張　娟，董　麗，凌秀鳳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院生殖中心，江蘇 南京 210004)

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拮抗劑方案在體外受精-胚胎移植周期中的應(yīng)用

張娟，董麗，凌秀鳳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院生殖中心，江蘇 南京 210004)

[摘要]隨著體外受精-胚胎移植技術(shù)日益發(fā)展，促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH antagonist，GnRH-ant)方案的應(yīng)用逐漸增加，拮抗劑方案較常規(guī)方案具有更多優(yōu)勢(shì)，且可輔以激動(dòng)劑扳機(jī)，可有效降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]體外受精-胚胎移植；周期；拮抗劑方案；臨床妊娠

控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)是體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)技術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過COH使用外源性腺激素增強(qiáng)女性卵巢功能，超越自然周期限制，獲取多枚優(yōu)質(zhì)卵子，形成多枚胚胎，盡可能保持COH過程中子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育的同步性，提高妊娠成功率。同時(shí)通過選擇合適的個(gè)體化治療方案和藥物以提高卵子治療、胚胎質(zhì)量，進(jìn)而提高胚胎種植率和臨床妊娠率已成為共同追求的目標(biāo)。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)是促排卵治療方案里程碑式的進(jìn)步。GnRH-a迅速抑制內(nèi)源性黃體生成素(luteal hormone，LH)，迅速抑制LH峰，調(diào)控卵泡同步發(fā)育，從而預(yù)防提前排卵和卵泡黃素化，同時(shí)改善卵泡募集和子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育同步化，更易獲得高質(zhì)量的卵子增加獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，提高妊娠率。但是，GnRH-a是GnRH類似物，在用藥早期可結(jié)合GnRH受體，使其分泌FSH和LH，引起用藥初期的激發(fā)作用(flare-up)。GnRH-a長(zhǎng)期應(yīng)用后有對(duì)垂體抑制較深，導(dǎo)致促排卵時(shí)間延長(zhǎng)、Gn用量增加、患者承擔(dān)費(fèi)用較高、卵巢過度刺激綜合征等不足，并會(huì)抑制顆粒細(xì)胞類固醇激素的合成，不利于胚胎著床和繼續(xù)妊娠[1]。

近年來，促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH antagonist，GnRH-ant)因用藥時(shí)間短，用藥劑量少且無“flare-up”效應(yīng)，而被臨床醫(yī)生采用。GnRH-ant是上世紀(jì)末期出現(xiàn)的分子合成的多肽，通過與促性腺激素釋放激素(GnRH)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體GnRH受體快速抑制內(nèi)源性GnRH對(duì)垂體的興奮作用，防止內(nèi)源性LH峰過早出現(xiàn)所致卵泡黃素化或排卵，達(dá)到垂體“降調(diào)節(jié)”的目的。使用GnRH-ant降調(diào)節(jié)的促排卵方案稱為拮抗劑方案。由于GnRH-ant抑制垂體分泌GnRH的作用迅速、高效，與GnRH-a的“flare up”后再降調(diào)節(jié)的長(zhǎng)方案相比，拮抗劑方案療程簡(jiǎn)化、用藥少、時(shí)間短、更加符合生理過程；由于其募集卵泡少，E2水平低，且可輔以激動(dòng)劑扳機(jī)，可有效降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在控制性促排卵過程中中重度OHSS發(fā)生率為3%～6%，而在卵巢高反應(yīng)人群中(如多囊卵巢綜合癥等)，OHSS發(fā)生率可高達(dá)14%～16%，如何控制和降低卵巢高反應(yīng)人群中重度OHSS發(fā)生率是臨床醫(yī)生最關(guān)注的問題之一，1998年，拮抗劑開始應(yīng)用到控制性促排卵中，與激動(dòng)劑長(zhǎng)方案相比，2011年來源于Cochrane數(shù)據(jù)庫顯示拮抗劑方案重度OHSS發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)度下降57%，因OHSS導(dǎo)致住院的風(fēng)險(xiǎn)下降54%。循證醫(yī)學(xué)Ia級(jí)證據(jù)顯示拮抗劑方案降低重度OHSS風(fēng)險(xiǎn)、減少因OHSS住院、減少停用促性腺激素(coasting)、取消周期等二級(jí)干預(yù)。因此拮抗劑方案在卵巢高反應(yīng)人群中的使用日益增加，目前國(guó)外70%中心采用拮抗劑方案，在國(guó)際范圍內(nèi)拮抗劑方案有取代傳統(tǒng)長(zhǎng)方案的趨勢(shì)，成為主導(dǎo)促排卵方案之一。隨著2014年拮抗劑在國(guó)內(nèi)的全面上市，國(guó)內(nèi)越來越多的中心嘗試使用拮抗劑方案。作為一種新興方案，如何提高拮抗劑方案的成功率，是生殖專家關(guān)注的熱點(diǎn)?，F(xiàn)將拮抗劑用藥方案的探索總結(jié)如下：

1拮抗劑方案在不同反應(yīng)人群中的應(yīng)用

卵巢高反應(yīng)：尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[2]，同時(shí)滿足獲卵數(shù)≥15且血清E2>4 000pg/mL。第3天優(yōu)質(zhì)胚胎判定標(biāo)準(zhǔn)[3]：取卵后第3天觀察胚胎，細(xì)胞數(shù)≥7，同時(shí)碎片<10%確定為優(yōu)質(zhì)胚胎。根據(jù)2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ERHRE)共識(shí)[4]，定義卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response, POR)診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下3條滿足兩條：高齡(≥40 years)或具有卵巢低反應(yīng)的其他危險(xiǎn)因素；之前有卵巢低反應(yīng)病史(常規(guī)刺激方案獲卵數(shù)≤3個(gè))；卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)結(jié)果異常如：AFC5～7個(gè)，或者AMH 0.5～1.1ng/mL。如果患者不屬于高齡或者卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)結(jié)果正常，最大刺激后發(fā)生兩次卵巢低反應(yīng)的患者可定義為低反應(yīng)患者。多項(xiàng)研究結(jié)果的Meta分析結(jié)果提示：對(duì)于卵巢低反應(yīng)人群，與長(zhǎng)方案比較，雖然拮抗劑方案組其獲卵數(shù)、周期取消率及妊娠率均無改善，但可減少Gn刺激時(shí)間[5]；而部分meta分析則認(rèn)為，卵巢低反應(yīng)人群中應(yīng)用拮抗劑方案可以有助于提高臨床妊娠率[6]。對(duì)于卵巢高反應(yīng)人群，與長(zhǎng)方案比較，繼續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率類似，但拮抗劑方案顯著降低OHSS發(fā)生率。同時(shí)在卵巢功能正常而采用GnRH-a與GnRH-ant方案超促排卵結(jié)局分析得出，臨床妊娠率無明顯差別，二組可以獲得相似的臨床妊娠率，因此認(rèn)為在卵巢功能正?；颊咧胁捎肎nRH-ant并不導(dǎo)致妊娠率降低，對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎質(zhì)量并無影響；同時(shí)部分學(xué)者的研究分析認(rèn)為二組在臨床妊娠率上存在一定差異，主要原因?yàn)镚nRH-ant抑制存在于卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮肌層中GnRH受體，同時(shí)可能會(huì)造成與胚胎著床相關(guān)因素表達(dá)的缺失，進(jìn)而影響妊娠率。

2拮抗劑方案的使用方法

在控制性卵巢刺激過程中使用的GnRH-ant不影響FSH水平，在連續(xù)用藥時(shí)可維持對(duì)LH的抑制作用且呈劑量相關(guān)，而停藥后抑制作用可在48小時(shí)內(nèi)解除;根據(jù)拮抗劑開始使用的時(shí)間將拮抗劑方案分為兩種：固定方案和靈活方案。固定方案可自卵巢刺激的第5或第6天(約在卵巢刺激開始后96～120小時(shí))開始給予思則凱(0.25mg/日)，持續(xù)整個(gè)促性腺激素治療過程至誘發(fā)排卵的當(dāng)日(包括誘發(fā)排卵當(dāng)日)，可導(dǎo)致某些患者內(nèi)源性LH的過早抑制；靈活方案自月經(jīng)周期的第2/3天，使用Gn進(jìn)行卵巢刺激。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14mm時(shí)，或者優(yōu)勢(shì)卵泡直徑>12mm且血清E2>300pg/ml時(shí)開始使用，另外亦可在LH>10IU/L、和/或優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑>12mm、和/或血清E2>150pg/mL時(shí)開始使用，開始給予思則凱(0.125～0.25mg/日)，持續(xù)整個(gè)促性腺激素治療過程至誘發(fā)排卵當(dāng)日，有利于改善卵巢反應(yīng)，減少GnRH-ant的用量。GnRH-ant方案的劑量學(xué)研究提示固定方案中應(yīng)用拮抗劑0.25mg在抑制早發(fā)LH發(fā)生及提高種植率方面達(dá)到最佳平衡。Meta分析結(jié)果提示靈活方案顯著減少GnRH拮抗劑支數(shù)及Gn用量，但其妊娠率略低于固定方案(P>0.05)。需注意：靈活方案開始拮抗劑的時(shí)間不宜太晚，如超過促排第8天時(shí)給予GnRH-ant，妊娠率顯著降低。GnRH-ant方案抑制效果呈劑量依賴性。因此，對(duì)于卵巢低反應(yīng)人群應(yīng)權(quán)衡拮抗劑添加時(shí)機(jī)，在避免LH提前升高以及增加獲卵數(shù)之間尋找最佳平衡[7]。

3拮抗劑方案中扳機(jī)藥物類型的選擇

hCG扳機(jī)是臨床上的常規(guī)用藥，誘發(fā)卵母細(xì)胞的最后成熟和促發(fā)排卵。其半衰期長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間約為7天，能夠刺激卵巢釋放血管活性物質(zhì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等多種血管活性因子，在OHSS的發(fā)生中起了關(guān)鍵性的作用。高反應(yīng)人群選擇拮抗劑方案時(shí)采用hCG扳機(jī)，并不能完全避免OHSS的發(fā)生。OHSS的發(fā)生與hCG扳機(jī)劑量密切相關(guān)。常規(guī)HCG扳機(jī)劑量為5 000～10 000IU。卵巢高反應(yīng)者，文獻(xiàn)報(bào)道2 500～5 000IU是安全有效的扳機(jī)劑量[8]。研究表明hCG 5 000IU與10 000IU相比，能夠促進(jìn)卵子的最后成熟，但并不影響獲卵率、受精率、妊娠率以及活產(chǎn)率。提示適當(dāng)降低hCG扳機(jī)劑量對(duì)卵子和胚胎質(zhì)量并無不良影響，但能顯著降低OHSS的發(fā)生率。2013年，耿旭景等回顧性臨床研究表明hCG最低有效劑量為2 000～3 300IU[1]。

拮抗劑方案也可以采用GnRH-a扳機(jī)。拮抗劑的特點(diǎn)是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體細(xì)胞表面GnRH受體，并不導(dǎo)致受體的耗竭，使用后即時(shí)產(chǎn)生抑制效應(yīng)，抑制Gn的分泌，對(duì)LH的抑制呈劑量依賴性，其抑制作用可以被大劑量的GnRH所逆轉(zhuǎn)。在拮抗劑周期中，GnRH-a從垂體的GnRH受體上，替換掉GnRH-ant，誘發(fā)了flare-up的FSH和LH峰，模仿了自然周期促性腺激素的上升；模擬排卵前LH峰促成的卵泡和卵母細(xì)胞最終成熟和排卵。但此種方法不適用于GnRH-a 降調(diào)節(jié)方案，且GnRH-a扳機(jī)比自然LH峰持續(xù)時(shí)間短。因此，拮抗劑方案可以選擇GnRH-a扳機(jī)，逆轉(zhuǎn)拮抗劑對(duì)垂體的抑制作用，促發(fā)垂體產(chǎn)生LH峰，誘發(fā)卵泡的最后成熟。早發(fā)OHSS的發(fā)生主要與外源性hCG應(yīng)用相關(guān)，既往研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a代替hCG扳機(jī)可以顯著降低甚至完全避免早發(fā)型中重度OHSS發(fā)生，但并不能避免妊娠產(chǎn)生的內(nèi)源性hCG導(dǎo)致晚發(fā)型OHSS的發(fā)生。為避免早發(fā)和晚發(fā)OHSS的發(fā)生，可以采用拮抗劑方案聯(lián)合GnRH-a扳機(jī)，同時(shí)進(jìn)行全胚冷凍或者卵子冷凍，尤其適用于既往有重度OHSS病史的患者、高危OHSS的卵巢高反應(yīng)周期以及贈(zèng)卵的IVF供者。

在拮抗劑方案中，GnRH-a聯(lián)合低劑量hCG雙扳機(jī)(1 000～2 500單位)，既能改善單獨(dú)GnRH-a扳機(jī)導(dǎo)致鮮胚移植周期臨床妊娠率低，同時(shí)與單獨(dú)hCG扳機(jī)相比，可以顯著降低中重度OHSS發(fā)生率[9]。但需要注意的是，雙扳機(jī)方案給予了小劑量hCG，不能完全避免中重度OHSS發(fā)生。對(duì)于OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的周期，單獨(dú)予GnRH-a扳機(jī)是最安全可靠的措施。

2014年，Cochrane數(shù)據(jù)庫納入14篇RCT研究比較分析GnRH-a扳機(jī)和hCG扳機(jī)在拮抗劑方案中的應(yīng)用，Meta分析提示GnRH-a扳機(jī)可以顯著降低OHSS發(fā)生率，但與hCG扳機(jī)相比，新鮮胚胎移植周期活產(chǎn)率低，流產(chǎn)率高。單獨(dú)GnRH-a扳機(jī)黃體功能不足，子宮內(nèi)膜容受性降低，影響IVF臨床結(jié)局。因此在單獨(dú)使用GnRH-a扳機(jī)鮮胚移植周期中，需要加強(qiáng)黃體支持：適當(dāng)添加低劑量hCG或者強(qiáng)化雌孕激素的使用，能夠提高鮮胚移植周期臨床妊娠率。但對(duì)于OHSS高危的卵巢高反應(yīng)患者，黃體支持應(yīng)避免使用hCG。在卵巢高反應(yīng)患者中，應(yīng)用拮抗劑方案可以顯著降低OHSS的發(fā)生率，但不能全避免OHSS的發(fā)生。正確識(shí)別和判斷卵巢高反應(yīng)患者，制定合適的Gn起始劑量，選擇GnRH-a扳機(jī)或降低hCG扳機(jī)劑量，可以有效的避免中重度OHSS的發(fā)生。因此提示GnRH-ant方案應(yīng)用GnRH-a扳機(jī)建議應(yīng)用在有卵巢過度刺激風(fēng)險(xiǎn)的患者中，沒有卵巢過度刺激風(fēng)險(xiǎn)的患者仍建議hCG誘發(fā)排卵，仍可獲得與GnRH-a方案相似的妊娠結(jié)局。

4拮抗劑方案中黃體支持的選擇

目前，拮抗劑方案的臨床妊娠結(jié)局仍無法比擬傳統(tǒng)激動(dòng)劑方案，如何提高拮抗劑方案的妊娠結(jié)局需要更多進(jìn)一步研究。拮抗劑方案單用GnRH-ant扳機(jī)有快速不可逆的溶黃體作用，移植日E2水平明顯下降，嚴(yán)重影響黃體功能，如果不采用強(qiáng)化的黃體支持(E2+P)，將導(dǎo)致妊娠率低、流產(chǎn)率高，影響新鮮周期移植成功率。也有研究認(rèn)為，拮抗劑方案中加強(qiáng)黃體支持，可明顯改善妊娠結(jié)局，獲得與激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)方案相似的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率[10]。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在使用GnRH-a扳機(jī)后給予改良黃體支持方案，改善移植周期結(jié)局。改良黃體支持方案1：使用GnRH-a扳機(jī)，但在取卵當(dāng)日(取卵后)追加1 500IU hCG刺激黃體,再給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的黃體酮進(jìn)行黃體支持。方案2：扳機(jī)+強(qiáng)化黃體支持，GnRH-a扳機(jī)加雌孕激素黃體支持，僅依賴外源性甾體激素的支持。方案3：雙重扳機(jī)，即GnRH-a加一個(gè)額外低劑量的hCG(1 500IU～2 000IU)扳機(jī)，聯(lián)合常規(guī)的黃體支持。

既往有前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，將305例行GnRH-ant方案的患者隨機(jī)分為：10 000 IU hCG扳機(jī)組及0.5 mg GnRH-a扳機(jī)+1 500IU hCG取卵日黃體補(bǔ)救組，結(jié)果在獲卵數(shù)、卵成熟、2PN數(shù)、優(yōu)胚率兩組相同?？梢奊nRH-a扳機(jī)取卵日添加1500IU hCG，能獲得與hCG扳機(jī)相似的扳機(jī)效果，甚至MII卵子數(shù)和2PN數(shù)有升高趨勢(shì)。hCG扳機(jī)組OHSS發(fā)生率為2%，GnRH-a扳機(jī)組無一人發(fā)生OHSS。有研究發(fā)現(xiàn)GnRH-ant扳機(jī)使用GnRH-a，未補(bǔ)充hCG，僅添加雌+孕激素，臨床妊娠率顯著降低，可能與GnRH-a扳機(jī)導(dǎo)致黃體功能不足，影響子宮內(nèi)膜容受性，單純補(bǔ)充雌、孕激素?zé)o法彌補(bǔ)黃體功能不足的危害；而在使用GnRH-a扳機(jī)后12小時(shí)和35小時(shí)分別添加1000 IU和500 IU hCG也仍然無法達(dá)到hCG扳機(jī)誘發(fā)卵子成熟同樣的妊娠率，提示單獨(dú)補(bǔ)充雌孕激素或僅添加小劑量hCG均無法取代hCG黃體支持的優(yōu)勢(shì)。

5拮抗劑方案的妊娠結(jié)局

GnRH-ant方案與常規(guī)方案在促排卵結(jié)局、妊娠率上具有爭(zhēng)議。最新循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫Meta分析結(jié)果提示：與長(zhǎng)方案相比，GnRH-ant方案顯著降低OHSS發(fā)生率，但其臨床妊娠率顯著下降，活產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率有降低的趨勢(shì)，流產(chǎn)率無差異。對(duì)于贈(zèng)卵周期的研究提示，拮抗劑方案其胚胎發(fā)育，胚胎著床率及繼續(xù)妊娠率與長(zhǎng)方案無明顯差異，同時(shí)GnRH-ant方案組子宮內(nèi)膜基因表達(dá)譜更接近于自然狀態(tài)[11]。部分中心數(shù)據(jù)顯示與長(zhǎng)方案相比，雖然拮抗劑方案降低新鮮周期妊娠率，但不影響復(fù)蘇周期妊娠率影響，因而認(rèn)為拮抗劑并不影響胚胎質(zhì)量，其對(duì)妊娠率的影響可能與子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)[12]。在對(duì)卵巢低反應(yīng)人群中研究分析發(fā)現(xiàn)與常規(guī)短方案相比，拮抗劑方案更有助于提高臨床妊娠率，可能與GnRH-ant并無過度降調(diào)節(jié)的垂體抑制相關(guān)。

綜上所述，拮抗劑方案較常規(guī)方案具有不同的優(yōu)勢(shì)，作為公認(rèn)較為安全、方便的卵巢刺激方案，GnRH-ant已成為臨床常備方案，但目前國(guó)內(nèi)拮抗劑方案妊娠結(jié)論結(jié)局不容樂觀，尚處于摸索、總結(jié)、完善、優(yōu)化階段，能否全面取代長(zhǎng)方案需經(jīng)過時(shí)間的考驗(yàn)。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：王興嶺]

[收稿日期]2015-12-03

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金(812707010,81471457)

[作者簡(jiǎn)介]張娟(1981-)，女，主治醫(yī)師，碩士在讀，主要從事生殖醫(yī)學(xué)方面的工作。

[通訊作者]凌秀鳳，主任醫(yī)師/碩士生導(dǎo)師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.042

[中圖分類號(hào)]R321-33

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5293(2016)04-0543-03

Clinical application of GnRH antagonist protocol in patients undergoning in vitro fertilization-embryo transfer

ZHANG Juan, DONG Li, LING Xiu-feng

(Reproductive Medical Center, Nanjing Maternal and Child Health Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Jiangsu Nanjing 210004, China)

[Abstract]With the development of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) technique, the application of GnRH antagonist(GnRh-ant) protocol increases adually. GnRH-ant protocol has more advantages than conventional protocol, and it can assist the trigger of GnRH agonist. GnRH antagonist protocolcan effectively reduce the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrom (OHSS).

[Key words]in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET); cycle; GnRH antagonist protocol;clinical pregnancy

【生殖健康研究】