童 彤，沈繼錄

（1，3）-β-D葡聚糖檢測和半乳甘露聚糖檢測的臨床應(yīng)用價(jià)值

童 彤，沈繼錄

（1，3）-β-D葡聚糖檢測； 半乳甘露聚糖檢測； 真菌感染； 念珠菌； 曲霉

（1，3）-β-D葡聚糖檢測（G試驗(yàn)）主要檢測真菌細(xì)胞壁的（1，3）-β-D-葡聚糖（BDG）成分，適用于除隱球菌和接合菌以外的所有深部真菌感染的早期診斷，尤其適用于侵襲性念珠菌和曲霉感染的診斷；半乳甘露聚糖檢測（GM試驗(yàn)）用于曲霉細(xì)胞壁半乳甘露聚糖成分的檢測，主要適用于曲霉的早期診斷；兩者聯(lián)合應(yīng)用不僅降低了每個(gè)試驗(yàn)的假陽性率和假陰性率，而且增加了檢測的靈敏度，有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)是檢測真菌抗原的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，已經(jīng)成為侵襲性真菌感染的診斷指標(biāo)之一，近年來，這兩種標(biāo)志物受到較大關(guān)注，并且得到廣泛的臨床應(yīng)用。本文就目前國內(nèi)外關(guān)于G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)以及兩者聯(lián)合檢測的臨床應(yīng)用價(jià)值作一綜述。

1　G試驗(yàn)

當(dāng)患者早期感染了念珠菌、曲霉或其他真菌（除接合菌，隱球菌，皮炎芽生菌外）時(shí)，該真菌就會釋放BDG進(jìn)入血液或其他組織液中，通過檢測BDG可以診斷除接合菌和隱球菌以外的所有深部真菌感染，尤其是念珠菌和曲霉，但是不能確定菌種。目前該試驗(yàn)已經(jīng)被納入歐洲癌癥研究治療組織及真菌研究組 （EORTC/MSG）重新修訂的侵襲性真菌?。↖FD）診斷標(biāo)準(zhǔn)中。2004年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Fungitell試驗(yàn)應(yīng)用于血漿BDG 對侵襲性真菌感染的診斷。Fungitell試劑廠商推薦的臨界值（cutoff）＜60 pg/ mL為陰性，＞80 pg/mL為陽性，60～80 pg/mL 為cutoff，然而有報(bào)道認(rèn)為提高cutoff值能提高對侵襲性真菌感染的診斷能力［1-2］。

1.1G試驗(yàn)應(yīng)用于成人血液病患者早期侵襲性真菌感染的診斷

血液疾病尤其是持續(xù)性白細(xì)胞減少癥、血液腫瘤、骨髓移植、膿毒癥等患者免疫力低下，極容易被真菌侵襲性感染。血漿BDG檢測可用于血液病患者侵襲性真菌感染的早期診斷。最近的相關(guān)報(bào)道［3］中提到檢測血漿BDG的診斷靈敏度為80 %～90 %，特異度為36 %～92 %。LAMOTH 等［4］發(fā)現(xiàn)血液病患者連續(xù)2次檢測血漿BDG陽性標(biāo)本的診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為：49.6 %、98.9 %、83.5 %、94.6 %，有較好的診斷價(jià)值，但是由于其靈敏度較低，所以應(yīng)該結(jié)合連續(xù)2次血漿BDG陽性的結(jié)果與患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和微生物檢查結(jié)果作出最后診斷。

POSTERARO等［5］用377例膿毒癥患者的血漿標(biāo)本作了一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)檢測血漿BDG結(jié)果不僅比傳統(tǒng)血培養(yǎng)結(jié)果快24～72 h，而且其靈敏度及特異度均優(yōu)于念珠菌評分和念珠菌定植指數(shù)（血漿BDG靈敏度和特異度分別為：72.2 %、98.7 %；念珠菌評分靈敏度和特異度分別為57.1 %、97.2 %；念珠菌定植指數(shù)靈敏度和特異度分別為27.3 %、91.7 %），血漿BDG結(jié)合念珠菌評分能夠指導(dǎo)臨床早期進(jìn)行抗真菌治療。

在成人血液病患者中，即使血漿G試驗(yàn)用于診斷和篩選侵襲性真菌感染有很高的靈敏度，但仍然會有10 %左右的假陽性和極少數(shù)假陰性的情況出現(xiàn)。臨床上常見的造成血漿G試驗(yàn)假陽性的因素有：醫(yī)療物品中含有葡聚糖、念珠菌感染造成的黏膜炎、菌血癥、念珠菌定植、靜脈注射抗生素（第四代頭孢菌素、哌拉西林、美羅培南、阿莫西林）、白細(xì)胞過濾器、某些血液制品（白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子）［6］、溶血以及高膽紅素血癥［7］；近年研究表明：某些外科大手術(shù)如冠脈旁路移植術(shù)［8］、燒傷［9］、顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤［10］也可能造成BDG假陽性結(jié)果。造成假陰性的因素有：隱球菌屬及接合菌屬［11］。

1.2G試驗(yàn)應(yīng)用于非血液病伴侵襲性成人真菌感染患者的臨床意義

肺孢菌肺炎（PCP）是一種由肺孢菌引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎，為條件性肺部感染性疾病，常發(fā)生于AIDS患者中。SALERNO 等［12］分析了119 例AIDS患者的血漿和支氣管肺泡灌洗液（BALF）的BDG，數(shù)據(jù)顯示血漿BDG的cutoff = 300 pg/mL時(shí)診斷PCP的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值以及受試者工作特征曲線-曲線下面積（AUC-SROC）分別為91 %、92 %、89 % 、93 %、0.95，具有很高的診斷價(jià)值；而BALF中BDG的cutoff = 783 pg/mL時(shí)靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為72 %、79 %、72 %、79 %，診斷效力不如血漿BDG。在此之前ONISHI等［13］也有相關(guān)報(bào)道：血漿G試驗(yàn)用于診斷PCP的靈敏度、特異度、診斷優(yōu)勢比（DOR）及AUC-SROC分別為96 %、92 %、102.3、0.96；而血漿G試驗(yàn)在診斷侵襲性真菌感染時(shí)其靈敏度、特異度、DOR及AUC-SROC分別為80 %、82 %、25.7、0.88，所以他們認(rèn)為血漿G試驗(yàn)對于PCP具有更高的診斷效力。臨床上對于血漿G試驗(yàn)陽性疑似侵襲性真菌感染的患者，應(yīng)排除PCP造成的假陽性情況。

G試驗(yàn)可診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染。據(jù)相關(guān)報(bào)道［14］：腦脊液BDG在中樞系統(tǒng)侵襲性真菌感染的患者中平均濃度為352 pg/mL，中值濃度為331 pg/mL，而陰性對照組的平均濃度、中值濃度分別只有37.1 pg/mL和32.0 pg/mL，因此，腦脊液BDG能夠用來診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種侵襲性真菌感染。腦脊液BDG對于診斷真菌性腦膜炎有很高的價(jià)值，LITVINTSEVA等［15］選取45份標(biāo)本作了相關(guān)研究，結(jié)果顯示腦脊液BDG cutoff = 138 pg/mL時(shí)，對真菌性腦膜炎的診斷靈敏度為100 %，特異度為98 %，并且，研究者表示，抗真菌治療后患者的腦脊液BDG值明顯下降，這有利于臨床監(jiān)控腦膜炎患者的治療效果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的真菌感染不僅可以取腦脊液作為G試驗(yàn)的標(biāo)本，最新的一項(xiàng)研究認(rèn)為還可檢測活體組織勻漿離心后上清液中BDG含量，從而檢測念珠菌肉芽腫，即原位檢測診斷方法，這樣可以直接檢測到真菌感染的所在部位［16］。但是該試驗(yàn)只是個(gè)案研究，試驗(yàn)方法的臨床應(yīng)用還有待于更深入的評估。

LEVESQUE等［17］認(rèn)為鑒于血漿G試驗(yàn)高度的陰性預(yù)測值（97.6 %），肝移植術(shù)后7 d檢測血漿BDG可以排除高風(fēng)險(xiǎn)侵襲性念珠菌感染患者；若連續(xù)2次檢測血漿BDG陽性（＞146 pg/mL）且念珠菌定植指數(shù)≥0.5，就應(yīng)該考慮實(shí)施抗真菌治療。

TISSOT等［18］選取了434例患者的921份血清樣本，對血漿G試驗(yàn)用于腹腔內(nèi)念珠菌感染（血培養(yǎng)為陰性）做了一項(xiàng)大型的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明連續(xù)2次的血漿BDG≥80 pg/mL可以區(qū)分念珠菌定植與非念珠菌定植，且BDG中位值等于223 pg/mL時(shí)可以區(qū)分念珠菌感染與念珠菌定植；同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿BDG試驗(yàn)比傳統(tǒng)的念珠菌評分、念珠菌定植指數(shù)、校正念珠菌定植指數(shù)等指標(biāo)早5 d出現(xiàn)陽性檢測結(jié)果，可指導(dǎo)臨床實(shí)施先行性抗真菌治療，降低患者病死率。

1.3G試驗(yàn)應(yīng)用于兒童侵襲性真菌感染的臨床意義

血漿BDG可以應(yīng)用到新生兒及兒童侵襲性真菌感染的早期診斷，ZHAO等［19］認(rèn)為當(dāng)血漿BDG 的cutoff＞10 pg/mL時(shí)診斷靈敏度為68.3 %、特異度為75.6 %，聯(lián)合血漿BDG與血小板計(jì)數(shù)和血小板壓積檢查時(shí)，當(dāng)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)和血小板壓積的值很低而血漿BDG值＞400 pg/mL時(shí)，預(yù)示患兒有很高的死亡危險(xiǎn)因素。LIU等［20］用血漿BDG對ICU的兒童侵襲性真菌感染做了一個(gè)相關(guān)研究，結(jié)果顯示G試驗(yàn)的靈敏度為68 %、特異度為91 %、陽性預(yù)測值為66 %，有中度的診斷價(jià)值；但是基于G試驗(yàn)高度的陰性預(yù)測值（91 %），當(dāng)BDG的cutoff ＜10 pg/ mL時(shí)能夠排除非念珠菌感染。

2　GM試驗(yàn)

當(dāng)曲霉入侵人體之后，在該菌對數(shù)生長期，半乳甘露聚糖就會從菌絲最薄弱的頂部釋放出來，進(jìn)入血液和組織液中成為最早的抗原，GM試驗(yàn)采用微孔板雙抗體夾心法檢測該抗原。2002年EORTC/MSG將半乳甘露聚糖認(rèn)定為診斷免疫功能不全患者的BALF曲霉感染的血清學(xué)指標(biāo)。

不管BALF半乳甘露聚糖還是血漿半乳甘露聚糖檢測，試劑廠商推薦的陽性cutoff值為光密度指數(shù)（ODI） = 0.5，而臨床數(shù)據(jù)表明BALF半乳甘露聚糖應(yīng)該選用更高的ODI值以提高診斷性能；對于血漿GM試驗(yàn)的cutoff值，研究認(rèn)為ODI在2個(gè)連續(xù)的血清樣本中其值均≥0.5或者在單個(gè)血清樣本中ODI≥0.7時(shí)方可判斷GM試驗(yàn)陽性［21］。

2.1GM試驗(yàn)診斷成人血液病患者曲霉感染

HENG等［22］分析了783例惡性血液病患者的BALF和血漿樣本，他們的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示：BALF半乳甘露聚糖的cuttoff = 1.5時(shí)，診斷的靈敏度、特異度、陽性/陰性似然比（真陽性率與假陽性率比值；假陰性率與真陰性率比值）分別是92 %、98 %、53.7、0.08，具有很高的診斷性能，同時(shí)鑒于BALF GM試驗(yàn)的高靈敏度和血漿GM試驗(yàn)的高特異度，可以將兩者結(jié)合共同用于惡性血液病的曲霉感染診斷。近年研究表明GM試驗(yàn)聯(lián)合免疫層析測流裝置（LFD）或曲霉PCR對于侵襲性真菌感染的診斷價(jià)值更大［23］：GM試驗(yàn)（ODI＞1.0）和LFD聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，診斷靈敏度為94 %；而GM試驗(yàn)（ODI＞1.0）和曲霉PCR聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，診斷的靈敏度高達(dá)100 %。

由于造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者的免疫功能低下，真菌很容易入侵機(jī)體，而HSCT受者侵襲性真菌感染早期無特異性臨床癥狀和體征，很難培養(yǎng)出真菌，這是侵襲性真菌感染引起異基因造血干細(xì)胞移植受者死亡的重要原因之一。劉小云等［24］回顧性分析了113例HSCT受者的臨床資料，結(jié)果顯示血漿GM試驗(yàn)的靈敏度為79.5 %、特異度為86.2 %、陽性預(yù)測值79.5 %、陰性預(yù)測值86.5 %、約登（Youden）指數(shù)0.66，表明血漿GM試驗(yàn)屬于特異度較高的篩選試驗(yàn)；對于抗真菌治療的患者，治療后比治療前的血漿半乳甘露聚糖值明顯降低（0.37對1.60），且認(rèn)為GM試驗(yàn)檢測陽性者越早治療效果越好。

造成GM試驗(yàn)常見的假陽性因素有真菌交叉感染、使用合成青霉素（尤其哌拉西林）［25］（但是也有學(xué)者認(rèn)為哌拉西林不會造成假陽性［26］）、食用含有半乳甘露聚糖的食物［27］、某些葡萄糖酸鹽制劑［28］；造成假陰性的原因主要是抗真菌藥物的使用［29］。

2.2GM試驗(yàn)用于非血液病患者曲霉感染的臨床意義

有研究者對血漿GM試驗(yàn)（每周2次采血）用于慢性阻塞性肺部疾?。–OPD）的治療預(yù)后價(jià)值做了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，HE等［30］認(rèn)為COPD患者入院1周的血漿半乳甘露聚糖指數(shù)＞0.5、進(jìn)入ICU之前累積使用糖皮質(zhì)激素≥216 mg、內(nèi)生肌酐清除率≤64.31 mL/min三者同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，預(yù)示著患者的治療預(yù)后很差，患者28 d內(nèi)的生存率將會降低。

腎移植后患者的白細(xì)胞降低將會增加曲霉感染感染的風(fēng)險(xiǎn)，HEYLEN等［31］選取了41例符合條件的患者進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照分析，認(rèn)為cutoff = 2.0時(shí)，高陽性值的血漿GM試驗(yàn)?zāi)軌蝾A(yù)測患者12周的病死率。

2.3GM試驗(yàn)診斷兒童侵襲性肺曲霉感染（IPA）

MOHAMMADI等［32］學(xué)者選取70例免疫力低下的兒童BALF GM試驗(yàn)做了一個(gè)前瞻性病例對照分析，結(jié)果顯示當(dāng)ODI≥0.5時(shí)，診斷靈敏度為87.5 %，陽性預(yù)測值為93.33 %，并且發(fā)現(xiàn)7例血漿GM試驗(yàn)為陰性而BALF GM試驗(yàn)為陽性的患者，說明BALF GM試驗(yàn)對于IPA有很高的診斷價(jià)值。血漿GM試驗(yàn)可以預(yù)測抗真菌治療后患者的病死率，HAN等［33］回顧性分析了45例患兒，數(shù)據(jù)顯示進(jìn)行1周抗真菌治療后，若血漿半乳甘露聚糖指數(shù)＞1.5則反映未來12周內(nèi)患兒的病死率較高（其靈敏度為61.5 %、特異度為89 %）。

3　G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值

在侵襲性真菌感染診斷中，單獨(dú)使用G試驗(yàn)或者GM試驗(yàn)存在一定假陰性和假陽性現(xiàn)象，大量研究表明二者聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值更高。

3.1聯(lián)合應(yīng)用于惡性血液病伴侵襲性真菌感染的臨床價(jià)值

劉永林［34］等選取了261例惡性血液病伴侵襲性真菌感染患者的血漿標(biāo)本做了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，他們得出血漿G試驗(yàn)用于侵襲性真菌感染診斷的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值分別為96.0 %，89.8 %，99.4 %和55.8 %；GM試 驗(yàn)為92.0 %，97.3 %，98.9 %和82.1 %；G試 驗(yàn) 和GM試驗(yàn)兩者聯(lián)合檢測分別是：92.0 %，97.8 %，99.4 %和82.5 %，GM試驗(yàn)特異度和陽性預(yù)測值明顯高于G試驗(yàn)，彌補(bǔ)了G試驗(yàn)特異度較差的缺點(diǎn)，提高了侵襲性真菌感染的診斷準(zhǔn)確性。

3.2聯(lián)合應(yīng)用于非血液病患者侵襲性真菌感染的臨床價(jià)值

真菌性腹膜炎是腹膜透析患者少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，傳統(tǒng)的檢出方法耗時(shí)而且靈敏度很低。WORASILCHAI等［35］選取了157例腹膜透析的患者，發(fā)現(xiàn)檢測腹膜透析液（PDF）BDG的cutoff = 240 pg/mL時(shí)診斷靈敏度為100 %、特異度為83 %；PDF半乳甘露聚糖的cutoff = 0.5時(shí)，靈敏度和特異度分別是77 %和58 %，由于半乳甘露聚糖用于白念珠菌檢測有一定的局限性，所以應(yīng)該將PDF半乳甘露聚糖和PDF BDG聯(lián)合檢測，當(dāng)兩者都出現(xiàn)高陽性結(jié)果時(shí)，GM試驗(yàn)陽性結(jié)果可以降低G試驗(yàn)假陽性率，從而支持真菌性腹膜炎的診斷。

CAI等［36］選取了97例患者，研究認(rèn)為聯(lián)合血漿G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)?zāi)軌蛱岣吆粑兰膊“镮PA的診斷效能。數(shù)據(jù)顯示單獨(dú)血漿GM試驗(yàn)的診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別是40.7 %、89.4 %、61.1 %、78.7 %；單獨(dú)血漿G試驗(yàn)的診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別是48.1 %、78.8 %、48.1 %、78.8 %；而聯(lián)合應(yīng)用時(shí)診斷靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別是70.4 %、75.8 %、54.3 %、86.2 %，因此，對于診斷非血液病患者中的IPA，聯(lián)合血漿G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的臨床價(jià)值更高。

3.3聯(lián)合應(yīng)用于ICU患者侵襲性真菌感染診斷的臨床意義

由于病情危重、免疫力低下、長期使用糖皮質(zhì)激素等原因，入住ICU內(nèi)患者容易被真菌感染。ACOSTA等［37］比較了單獨(dú)使用GM試驗(yàn)、G試驗(yàn)以及聯(lián)合使用兩個(gè)試驗(yàn)用于ICU內(nèi)曲霉感染的診斷價(jià)值，結(jié)果表明聯(lián)合檢測能夠提高診斷靈敏度、陰性預(yù)測值、AUC（83.3 %、97.5 %、0.942），但是與單獨(dú)使用G試驗(yàn)或GM試驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此認(rèn)為，對于ICU內(nèi)的曲霉感染的診斷，聯(lián)合應(yīng)用的診斷價(jià)值并不明顯。

綜上所述，G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)可以用于IFD的早期診斷和指導(dǎo)臨床抗真菌治療，這種以生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)的檢測方式越來越受到廣泛的重視，但是其在臨床應(yīng)用中還存在不足之處，必須結(jié)合患者的臨床癥狀和其他檢查方法才能予以臨床診斷。相信未來隨著其在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用，在臨床感染性疾病中的應(yīng)用價(jià)值必將得到進(jìn)一步體現(xiàn)。

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Clinical utility of （1，3）-β-D-glucan assay and galactomannan assay

TONG Tong，SHEN Jilu. （Department of Laboratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，China）

R379

A

1009-7708（2016）04-0510-05

10.16718/j.1009-7708.2016.04.025

國家自然科學(xué)基金（81171618）。

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，合肥 230022。

童彤（1990—），女，碩士研究生，主要從事臨床細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)、細(xì)菌耐藥性監(jiān)測和耐藥機(jī)制研究。

沈繼錄，E-mail：shenjilu@126.com。

2015-09-22

2015-11-06