黃俊　鐘秋平　陳晉東　彭東桃　彭燕　陽波

[摘要] 目的 探討性激素和精神分裂癥患者性別差異及認知功能的相關性。 方法 隨機選取2013年5～12月在我院就診的60例女性和20例男性精神分裂癥患者，收集患者的一般資料，并進行數(shù)字廣度測驗（DST）和連線測驗（TMT）的認知功能檢測，將結果和性激素水平進行相關分析。 結果 首次發(fā)病年齡、病程、文化程度、抗精神病藥物治療效果存在性別差異（P<0.05）。女性患者的DST評分高于男性患者、TMTA和TMTB評分低于男性患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。男女精神分裂癥患者雌激素（E2）水平與首次發(fā)病年齡、文化程度正相關；而與病程、聯(lián)合使用抗精神病藥物負相關（均P<0.05）。男性患者睪酮（T）則與首次發(fā)病年齡、文化程度、病程、聯(lián)合使用抗精神病藥物無顯著相關（P>0.05）。男、女性患者的雌激素水平和數(shù)字廣度-順背（DSF）呈正相關，和連線測驗A、B（TMTA、TMTB）呈負相關。男性患者的睪酮水平和TMTA、TMTB呈負相關。 結論 雌激素可能和精神分裂癥的性別差異有關，雌激素與睪酮和認知功能也有一定的相關性。

[關鍵詞] 精神分裂癥；性激素；性別；認知功能

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）35-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the connection between sex hormones and gender differences and cognitive function in patients with schizophrenia. Methods A total of 80 eligible patients including 60 female and 20 male with schizophrenia conducted general information collection and Digit Span Task（DST） and Trial Making Test （TMT） measurement. The data o f the schizophrenic patients were collected and analyzed with sex hormones. Results There were significant differences between male and female schizophrenic patients in the age of first onset， course of disease，degree of education and antipsychotic treatment effects（P<0.05）. The digit span-forward Task（DSF） score of female patients was higher than that of male patients， TMTA and TMTB were lower than those of male patients（P<0.05）. In both male and female schizophrenic patients， E2 level was positively related to the age of first onset， and degree of education， otherwise，it was negatively related to the course of disease and antipsychotic treatment effects. In male patients，there was no connection between T level and the age of first onset， course of disease，degree of education and antipsychotic treatment effects. The estrogen level of male and female patients was positively correlated with the DSF and was negatively related to the TMTA and TMTB. The testosterone level of male patients was negatively correlated with the TMTand TMTB. Conclusion Estrogen may be related to gender differences in schizophrenia. Estrogen and testosterone have a certain correlation with cognitive function.

[Key words] Schizophrenia； Sex hormones； Gender； Cognitive function

目前，精神分裂癥仍是一組病因未明的精神病。一些精神病學的臨床資料顯示，男女精神分裂癥患者在起病年齡、疾病表現(xiàn)、治療和預后上均存在一定的差異，而這種性別上的差異可以用雌激素假說解釋：雌激素對精神分裂癥的發(fā)病起神經(jīng)保護作用。國內(nèi)外關于這方面的報道雖可見，但研究基本沒有提及如何排除月經(jīng)周期對性激素的影響，或者沒有排除抗精神病藥物對性激素的影響[1，2]，導致結果的可比性較差。本研究在嚴格控制女性精神分裂癥患者月經(jīng)周期的情況下，對性激素與精神分裂癥患者性別差異和認知功能的相關性進行了研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

實驗組：選擇2013年5～12月在我院就診的精神分裂癥患者。入組標準：①符合國際疾病分類第10版（ICD-10）精神分裂癥診斷標準；②年齡18～45歲；③若使用過抗精神病藥物需要進行2周的藥物清洗期。排除標準：①排除患有嚴重軀體疾病患者，如心、肝、腎疾病及內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等疾病。②排除各種生理、病理、藥物等影響性激素分泌的因素，如妊娠、哺乳、服用抗抑郁藥、避孕藥及激素制劑等，酒精及藥物依賴者。③排除月經(jīng)不規(guī)律者、哺乳期者以及計劃妊娠者。隨機選取在我院住院的患者80例（男20例，女60例）。對照組：選擇醫(yī)院健康體檢的職工，男女各10 名，年齡18～45歲。無精神病史及精神病家族史，排除標準如上。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，受試者監(jiān)護人簽署知情同意書。實驗組的平均年齡（32.3±6.8）歲，對照組的平均年齡（33.2±6.2）歲，兩組受試者的平均年齡相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 填寫自行設計的調(diào)查表，內(nèi)容包括一般信息、首次發(fā)病年齡、病程、陽性家族史、既往用藥情況以及治療效果、臨床癥狀等。

1.2.2 數(shù)字廣度測驗（digit span task，DST）和連線測驗（trial making test，TMT）[3] （1）數(shù)字廣度-順背（digit span-forward task，DSF）：測驗時，以每秒鐘一個數(shù)字的速度，按數(shù)字表逐行念給受試者聽，要求被測驗者照樣背下來，以背對的最高位數(shù)為計分數(shù)。（2）數(shù)字廣度-倒背（digit span-backward task，DSB）：順著念數(shù)字表，要求被測驗者倒著背出來，背對的最高位數(shù)為計分數(shù)。（3）連線測驗A（TMTA）：一張紙上的25個圈中分別有1～25這些數(shù)字，沒有規(guī)律的分布，要求測驗者按照1、2、3一直到25的順序把他們連接起來，要求快速且準確。以完成時間為計分數(shù)。（4）連線測驗B（TMTB）：按順序連接25個數(shù)字和字母，如果患者不知道英文字母的順序或者不認識，出示字母表給予提示。以完成時間為計分數(shù)。（5）對于入院時處于急性興奮躁動而無法測驗的患者，待興奮有所控制能配合測驗時進行，一般控制在入院后5 d內(nèi)，超過此時間仍無法進行測驗的患者則放棄此測驗。

1.2.3 血標本采集時間 嚴格控制采血時間，實驗組男性患者于治療前抽血，女性患者于治療前月經(jīng)期第2～5天內(nèi)（卵泡期）抽血；女性對照者亦于月經(jīng)期第2～5天內(nèi)（卵泡期）抽血。激素測定：于安靜狀態(tài)下從肘靜脈抽取血樣5 mL，離心取血清置-20℃保存，用電化學發(fā)光法一批測定血清促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）、睪酮（T）、雌二醇（E2）。

1.2.4 抗精神病藥物治療 所有的患者均單一服用喹硫平片（湖南洞庭藥業(yè)，國藥準字H200110117，規(guī)格100 mg×30）治療，起始劑量為100 mg、2次/d，入院后一周內(nèi)加至治療劑量（400～700）mg/d，服用約4周。急性興奮躁動的患者短時間內(nèi)肌注苯二氮類藥物，睡眠差的患者短時間內(nèi)口服苯二氮類藥物。

1.3 觀察指標

收集患者的一般資料指標：首次發(fā)病年齡和病程、陽性家族史、文化程度、婚姻狀況、抗精神病藥物治療效果等。以血清促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）、睪酮（T）、雌二醇（E2）評定患者的性激素水平。以數(shù)字廣度測驗和連線測驗評定患者的認知功能，評定者為兩名經(jīng)過培訓、有科研經(jīng)驗的主治醫(yī)師級別以上的醫(yī)師，評定者一致性試驗Kappa值=0.85。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，評分相關性采用Pearson相關分析，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 首次發(fā)病年齡和病程、陽性家族史

80例精神分裂癥患者中，男20例、女60例。男女在首次發(fā)病年齡、年齡、病程上的結果見表2。由表2可見，男女精神分裂癥患者的年齡無差異，但是男、女精神分裂癥患者在首次發(fā)病年齡及病程上差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），男性精神分裂癥患者的首次發(fā)病年齡早于女性精神分裂癥患者，且男性的病程較女性長。在20例男性患者中，有陽性家族史者1例。60 例女性患者中有陽性家族史4例，男女間陽性家族史差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.07，P=0.79），基本排除陽性家族史對起病年齡和病程的影響。經(jīng)t檢驗，男、女患者的首次發(fā)病年齡和病程差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 文化程度和婚姻狀況

在文化程度方面，女性精神分裂癥患者的文化程度高于男性患者，兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.84，P=0.03）；而男女患者間的婚姻狀況差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.78，P=0.20）。

2.3 抗精神病藥物治療效果

在單一抗精神病藥物足量足療程使用后，治療效果不理想的聯(lián)合使用另一種抗精神病藥物。20例男性患者中復診的有15例，既往聯(lián)合使用抗精神病藥物的有8例；60例女性患者中復診的有45例，其中聯(lián)合使用抗精神病藥物的有11例，男性患者聯(lián)合使用抗精神病藥物比例大于女性患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.88，P=0.049）。從聯(lián)合使用抗精神病藥物方面看，男性患者的治療難度要大于女性患者。

2.4 男女患者和對照組的認知功能比較

男、女患者的DST、DSB評分均低于正常對照組，TMTA、TMTB評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而女性患者的DSF評分高于男性患者、TMTA和TMTB評分低于男性患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.5 性激素和男女患者臨床特征差異的相關性分析

此前的文獻報道，男性患者的E2、T以及女性患者的E2低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；男、女性患者的FSH、LH、PRL以及女性患者的T與對照組之間的差異均無統(tǒng)計學意義[4]。相關分析發(fā)現(xiàn)，男女患者的雌激素水平與首次發(fā)病年齡、文化程度正相關；而與病程、聯(lián)合使用抗精神病藥物負相關。男性患者的睪酮則與首次發(fā)病年齡、文化程度、病程、聯(lián)合使用抗精神病藥物均無顯著相關（P>0.05）。

經(jīng)Pearson相關分析，雌激素和首次發(fā)病年齡、文化程度、病程、聯(lián)合使用抗精神病藥物具有相關性（P<0.05）。

2.6 性激素和男女患者認知功能的相關性分析

男、女性患者的雌激素水平和DSF呈正相關，和TMTA、TMTB呈負相關。男性患者的睪酮水平和TMTA、TMTB呈負相關。

3 討論

性激素水平在不同的月經(jīng)周期會有變異，且月經(jīng)不調(diào)亦會對性激素水平產(chǎn)生影響，然而既往的相關研究并未排除此相關因素的影響，導致研究結果的可比性較差。本研究在嚴格控制月經(jīng)周期等情況下，對男女精神分裂癥患者體內(nèi)性激素水平進行了檢測，并對性激素與性別差異進行了分析。結果發(fā)現(xiàn)，男性精神分裂癥患者的平均首次發(fā)病年齡約在22歲，要早于女性患者約26歲的平均首次發(fā)病年齡，這與國外多數(shù)研究結果相一致，多數(shù)學者認為，男性患者通常比女性患者發(fā)病早約3～4年[5，6]。兩組患者的陽性家族史無明顯差異，基本上排除了陽性家族史在本研究中對首次起病年齡的影響，這與江廣劍等[7]學者的女性患者家族史的陽性率高于男性患者研究結果不一致。本研究結果顯示，男性患者的抗精神病藥物治療效果較女性患者差，病程長于女性患者，文化程度低于女性患者。有學者研究顯示，女性患者的預后要優(yōu)于男性患者[8]，男性患者更容易出現(xiàn)社會功能的損傷[9]。通過本研究得知，這可能與男女患者在起病年齡、病程、抗精神病藥物治療效果及文化程度上存在差異有關。

通過性激素和男女患者性別差異的相關分析可知，男女患者的雌激素水平與首次發(fā)病年齡、文化程度正相關；而與病程、聯(lián)合使用抗精神病藥物負相關。由此可知，男女患者的性別差異與其體內(nèi)雌激素水平的差異相關。經(jīng)動物實驗和體外實驗證明，雌激素對谷氨酸的興奮毒性、缺氧、氧化損傷等起神經(jīng)保護作用[10]，尤其是它的抗氧化活性是不依賴于受體而起作用的[11]。雌激素還能促進神經(jīng)元的存活和分化。研究證實，雌激素受體不僅存在于大腦邊緣系統(tǒng)，在與神經(jīng)內(nèi)分泌、情緒和記憶及認知等功能有關的蒼白球、下丘腦、大腦皮質(zhì)、海馬等區(qū)域也有雌激素受體的信使RNA表達。由此可知，女性患者的起病年齡晚于男性患者，病程短于男性患者，且抗精神病藥物的治療效果優(yōu)于男性患者，這可能與其體內(nèi)的雌激素水平高于男性患者有關。雌激素是否與精神分裂癥的起病有關值得進一步探討。

本研究結果還顯示，男、女精神分裂癥患者的認知功能出現(xiàn)了減退，但男性患者較女性患者下降更明顯。進一步分析顯示，雌激素水平和數(shù)字廣度-順背呈正相關，而雌激素和男性睪酮水平與連線測驗A、連線測驗B均呈負相關。由此可知，男、女精神分裂癥患者的雌激素和男性患者的睪酮與其認知功能相關。雌激素對認知功能的影響一直是研究的熱點，通過對絕經(jīng)后女性給予雌激素或者雌、孕激素聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn)，與認知相關的海馬和額葉皮質(zhì)大腦代謝水平增高[12]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物腦組織不但能自身合成雌激素，且與循環(huán)血中的雌激素相比濃度和活性更高，對突觸的重塑具有重要作用[13]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，敲除了雌激素受體α基因的小鼠出現(xiàn)認知功能下降，表現(xiàn)出類似阿爾茨海默病的病理和行為特征[14]。本研究結果中，女性患者的數(shù)字廣度-順背評分要高于男性患者，而連線測驗評分要低于男性患者，這可能與女性體內(nèi)雌激素水平明顯高于男性有關。睪酮對認知功能也具有重要的作用，它可以通過直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雄激素受體以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺及 5-羥色胺的信號傳遞通路進行調(diào)控而產(chǎn)生效應。一項有關睪酮對男性抑郁癥患者認知功能影響的研究表明，與低睪酮濃度組的患者相比，睪酮濃度正常的患者威斯康星卡片分類測驗分類數(shù)明顯增高，錯誤應答數(shù)及持續(xù)錯誤數(shù)則明顯降低[15]。本研究結果與此類似，男性患者的睪酮水平與連線測驗呈負相關，即對男性分裂癥患者而言，睪酮對其認知功能具有促進作用。因此在臨床工作中，對于認知功能明顯損傷的男性精神分裂癥患者，是否可以選擇睪酮制劑進行治療值得進一步探討。

[參考文獻]

[1] 謝國軍，吳小霞，劉銳，等. 精神分裂癥性激素水平的影響因素分析[J]. 中國健康心理學雜志，2011，19（12）：1413-1416.

[2] 佘生林，鄭英君，任建娟. 精神分裂癥患者血清性激素水平及其與臨床特征的相關性[J]. 臨床精神醫(yī)學雜志， 2014，24（1）：47-48.

[3] 代嘉庚，馬文有，劉斯倩. 英語語言訓練對恢復期住院精神分裂癥患者認知功能的影響[J]. 中國健康心理學雜志，2013，21（6）：809-811.

[4] 鐘秋平，黃俊，陳晉東，等. 性激素和精神分裂癥精神病理的相關性研究[J]. 精神醫(yī)學雜志，2015，28（1）：37-39.

[5] Szymanski S，Lieberman J，Alvir J，et al. Gender differences in onset of illness，treatment response，course and biological indexes in first-episode schizophrenic patient[J].Am J Psychiatry，1995，152（5）：698-703.

[6] Markham JA. Sex steroids and schizophrenia[J]. Rev Endocr Metab Disord，2011，13（3）：187-207.

[7] 汪廣劍，陸偉玲，王煥林，等. 精神分裂癥遺傳的性別差異[J]. 臨床精神醫(yī)學雜志，2003，13（6）：352.

[8] Schultz SK，Miller DD，Oliver SE，Arndt S，F(xiàn)laum M，Andreasen NC：The life course of schizophrenia：Age and symptom dimensions[J]. Schizophr Res，1997，23（1）：15-23.

[9] Szymanski S，Lieberman JA，Alvir JM，et al. Gender differences in onset of illness，treatment response，course，and biologic indexes in first-episode schizophrenic patients[J]. Am J Psychiatry 1995，152（5）：698-703.

[10] Kukstas LA，Domec C，Bascles L，et al. Different expression of the two dopaminergic D2 receptors，D2415 and D2444，in two types of lactotroph each characterised by their response to dopamine and modification of expression by sex steroids[J]. Endocrinology，1991，129（2）：1101-1103.

[11] Manthey D，Behl C. From structural biochemistry to expression profiling：Neuroprotective activities of estrogen[J]. Neuroscience，2006，138（3）：845-850.

[12] Silverman DH，Geist CL，Kenna HA，et al. Differences in regional brain metabolism associated with specific formulations of hormone therapy in postmenopausal women at risk for AD[J]. Psychoneuro Endocrinology，2011，36（4）：502-513.

[13] Ooishi Y，Kawato S，Hojo Y，et al. Modulation of synaptic plasticity in the hippocampus by hippocampus-derived estrogen and androgen[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2012，131（1-2）：37-51.

[14] 王繼申，竺曉鳴，石純. 雌激素受體α基因敲除對小鼠認知功能的影響機制[J]. 解剖學研究，2014，36（5）：347-349.

[15] 關承斌. 睪酮對男性抑郁癥患者情緒及認知癥狀影響的對照研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2010，8（36）：19-21.

（收稿日期：2015-09-23）