郝偉遠(yuǎn)　俞炎平　王小紅　邵國(guó)良

[摘要] 目的 探討125I粒子植入聯(lián)合替吉奧治療中晚期胰腺癌的臨床療效。 方法 回顧性分析2010年10月～2012年10月15例中晚期胰腺癌患者，所有患者行CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子治療，術(shù)后行替吉奧方案化療。觀察患者腫瘤治療效果、生存質(zhì)量、疼痛緩解情況及生存率的改善情況。 結(jié)果 15例患者總植入放射性粒子374粒，平均24.93粒（16～43粒），平均劑量為（88.71±27.39）Gy，表面活度0.6 mCi。2個(gè)月后CT復(fù)查，達(dá)到完全緩解1例，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定4例，進(jìn)展惡化4例。腫瘤治療總有效率為46.67%。平均術(shù)后3-4天疼痛開(kāi)始緩解，有效率為80%，治療后疼痛較治療前明顯緩解。所有病例中位生存時(shí)間為11個(gè)月（95%CI：5.74-16.26）。6個(gè)月累計(jì)生存率為80.0%，1年累計(jì)生存率為40.0%，2年生存率為13.3%。隨訪中1例出現(xiàn)嚴(yán)重消化道出血，余患者無(wú)胰腺炎、胃腸道出血、放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。 結(jié)論 125I粒子植入聯(lián)合替吉奧對(duì)于中晚期胰腺癌近期治療效果較好，其止痛效果明確，是一種安全微創(chuàng)治療中晚期胰腺癌的方法。

[關(guān)鍵詞] 胰腺癌；125I粒子；近距離放射治療；替吉奧

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）35-0066-04

[Abstract] Objective To study the clinical curative effect of CT-guided radioactive 125I implanted combined with TS-1 for the treatment of middle-late pancreatic cancer. Methods A retrospective analysis was conducted on the results of 15 patients with advanced pancreatic carcinoma from October 2010 to October 2012，CT-guided 125I seed interstitial implantation was carried out，then all patients were received TS-1 treatment. The cancer treatment effect，quality of life，pain relief and survival rate improvement were evaluated. Results 15 patients were implanted 374 particles， an average of 24.93（16-43）. The average dose was （88.71±27.39）Gy， surface activity 0.6 mCi. Follow-up CT as a result two months after implantation，complete reminssion（CR） was obtained in 1 case，partial remission（PR） was obtained in 6 cases，no change（NC） was obtained in 4 cases， progressive deterioration（PD） was obtained in 4 cases. The overall effective rate（CR+PR） was 46.67%. A median survival time of patients was 11 months. 6 months cumulative survival rate is 80.0%， 12 months cumulative survival rate is 40.0%，24 months cumulative survival rate is 13.3%. 1 case experienced serious gastrointestinal bleeding，the other of patierts have no serious complications（such as pancreatitis，intestinal hemorrhage，radiation colitis，etc） occur during the operation of all the patients. Conclusion CT-guided radioactive 125I implanted combined with TS-1 has quite satisfactory short-term efficacy，and recent analgesic effect is also obviously，which is a safe and effective method of middle-late minimally invasive treatment of pancreatic cancer.

[Key words] Pancreatic cancer； Iodine-125； Brachytherapy； TS-1

胰腺癌在中國(guó)是十大惡性腫瘤之一，發(fā)病率排在惡性腫瘤第7位，死亡率排在惡性腫瘤的第6位[1]，胰腺癌發(fā)生率有上升趨勢(shì)。由于胰腺癌病征隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)是腫瘤中晚期，失去腫瘤切除機(jī)會(huì)，且發(fā)病迅速，是目前最難治惡性腫瘤之一。中晚期胰腺癌治療以加強(qiáng)病灶局部控制和改善患者生存質(zhì)量為主，目前主要的治療手段是綜合治療，即放療與化療相結(jié)合，其療效優(yōu)于單純放療[2]或化療[3]。本文回顧性分析我院采用CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合替吉奧治療中晚期胰腺癌，對(duì)其臨床療效進(jìn)行分析和總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

1.1.1 一般資料 收集我院2010年10月～2012年10月間CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌共15例，男9例，女6例，年齡46～82歲，中位年齡61.20歲。14例患者為病理學(xué)確診，1例CT引導(dǎo)下穿刺，報(bào)告為未見(jiàn)明顯腫瘤細(xì)胞，但影像明確診斷為胰腺癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，糖類(lèi)CA19-9為>12000 U/mL[參考值為（0～37）U/mL]，臨床診斷為Ⅳ期腫瘤患，沒(méi)有進(jìn)一步做穿刺活檢。胰腺腫瘤部位：頭部2例，體部9例，尾部4例。臨床表現(xiàn)有腰背部疼痛、腹痛、體重下降等癥狀。所有患者均伴有不同程度上腹部和（或）腰背部疼痛。1例患者治療前伴有梗阻性黃疸，行經(jīng)皮膽道外引流管置入后膽紅素降至正常水平。腫瘤分期：Ⅱ期胰腺癌2例，Ⅲ期7例，Ⅳ期6例。

1.1.2 設(shè)備及器械 CT掃描裝置為GE（美國(guó)通用電氣公司） HispeedCT/i，GE Brightspeed。放射性粒子植入針為脊柱針，日本日醫(yī)公司，18G，長(zhǎng)100～150 mm。放射性粒子植入計(jì)劃治療系統(tǒng)（TPS）由上海復(fù)旦大學(xué)放射衛(wèi)生研究所研制。放射性粒子及植入槍由寧波君安制藥有限公司提供。單個(gè)粒子的放射性活度為0.55～0.65 mCi，放射劑量率為（0.05～0.10）Gy/h，半衰期為59.6 d，有效半徑為1.72 cm。

1.2 方法

1.2.1 放射性粒子植入方案 粒子植入前準(zhǔn)備：粒子植入前1～2周內(nèi)行CT掃描，把CT圖像輸入TPS（治療計(jì)劃系統(tǒng)），由放射腫瘤醫(yī)師和介入科醫(yī)師或外科醫(yī)師確定腫瘤靶區(qū)（GTV）然后在腫瘤靶區(qū)邊區(qū)外加0.5～1.0 cm做計(jì)劃靶區(qū)（PTV），常規(guī)使用放射源為125I，設(shè)定腫瘤周邊劑量為120～140 Gy。在植入后1周內(nèi)進(jìn)行植入后劑量評(píng)估，D90為60～140 Gy，即90%體積內(nèi)的劑量應(yīng)達(dá)到60～140 Gy。如果小于參考劑量則要仔細(xì)分析植入后評(píng)估圖像，再考慮下一步是否要進(jìn)行補(bǔ)植粒子（圖1a～d）。

粒子植入術(shù)前1～3 d做好血常規(guī)、凝血功能及上腹部增強(qiáng)CT檢查。手術(shù)前一天下午服用瀉藥，做好腸道清潔，晚餐進(jìn)食流質(zhì)，患者做屏氣訓(xùn)練，根據(jù)CT掃描數(shù)據(jù)及TPS計(jì)劃計(jì)算所需粒子數(shù)目及穿刺路徑。

1.2.2 CT引導(dǎo)下粒子植入方法 患者一般選用仰臥位（前徑路及側(cè)徑路進(jìn)針者）或俯臥（后徑路進(jìn)針者），側(cè)徑路進(jìn)針者也可選用側(cè)臥位、左前、右前斜位，經(jīng)CT掃描后確定進(jìn)針點(diǎn)、進(jìn)針角度及深度，并做好標(biāo)記，常規(guī)消毒、鋪巾、局麻（2%利多卡因10 mL充分局部麻醉），令患者屏氣，然后在CT導(dǎo)引下依次將植入針插入病變部位，回抽無(wú)血液及再次CT掃描證明針尖在腫瘤合適位置，拔出針芯，按 TPS 計(jì)劃及實(shí)時(shí) CT 圖像將放射性125I粒子植入至病灶內(nèi)。每個(gè)粒子之間均間隔10～15 mm。植入完畢后，做CT掃描，包括CT定位相及層厚5 mm橫斷層掃描，根據(jù)CT圖像數(shù)據(jù)再做劑量驗(yàn)證。如果驗(yàn)證后出現(xiàn)明顯靶區(qū)“冷點(diǎn)”，1個(gè)月內(nèi)再進(jìn)行補(bǔ)植。術(shù)后常規(guī)臥床、禁食8 h，密切關(guān)注感染、出血、疼痛等情況發(fā)生，必要時(shí)給予抗生素及止血等藥物治療。

1.2.3 化療方案 粒子植入后3 d開(kāi)始口服替吉奧（大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社，商品名：愛(ài)斯萬(wàn)；80 mg/（m2·d），每天2次，D1～14，每3周重復(fù)），至少用藥2個(gè)周期。如患者出現(xiàn)病情惡化、不能耐受的毒副反應(yīng)，即刻停止化療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 客觀腫瘤療效 主要觀察胰腺病灶局部控制率，按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判定，目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)完全緩解（CR）；部分緩解（PR）；病變進(jìn)展（PD）；病變穩(wěn)定（SD）。所有患者治療后兩個(gè)月后CT復(fù)查按此標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判。臨床獲益療效：VAS 評(píng)分：0～10 級(jí)線(xiàn)性視覺(jué)模擬評(píng)分法。

1.3.2 疼痛程度分級(jí) 采用 VAS 數(shù)字分級(jí)法（0～10 級(jí)線(xiàn)性視覺(jué)模擬評(píng)分法）：0 級(jí)無(wú)疼痛，Ⅰ級(jí)（1～3）輕度疼痛，Ⅱ級(jí)（4～6）中級(jí)疼痛，Ⅲ級(jí)（7～10）重度疼痛。

1.3.3 毒副性反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后疼痛評(píng)分比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 15例患者行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮胰腺穿刺植入125I粒子術(shù)

穿刺徑路采用前徑路11例、側(cè)徑路3例，前后二徑路1例。粒子植入治療均使用直徑18G針穿刺?？傊踩肓Ｗ訑?shù)為374粒，平均24.93粒（16～43粒）。從植入后劑量驗(yàn)證結(jié)果分析，15例D90為80～130Gy，中位D90為100Gy，平均劑量為（88.71±27.39）Gy。

2.2 腫瘤緩解情況

術(shù)后2個(gè)月的隨訪率達(dá)到100%，術(shù)后2個(gè)月達(dá)到完全緩解1例，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定4例，進(jìn)展惡化4例。腫瘤治療總有效率為46.67%。

2.3 疼痛緩解情況

術(shù)后隨訪2個(gè)月，平均術(shù)后3～4 d疼痛開(kāi)始緩解，有效率為80%（12/15）（見(jiàn)表1）。治療前VAS 評(píng)分（5.6±1.9）分，治療后VAS評(píng)分（3.1±1.1）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.88，P=0.00<0.05）。

2.4 生存率分析

所有病例中位生存時(shí)間為11個(gè)月（95%CI：5.74～16.26）。6個(gè)月累計(jì)生存率為80.0%（12/15），1年累計(jì)生存率為40.0%（6/15），2年生存率為13.3%（2/15）。

2.5 125I粒子植入并發(fā)癥

15例患者行CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮胰腺穿刺植入125I粒子，使用18G植入針，共穿刺65針次，腹腔出血共4例，其中3例為腸間隙少量出血（量約<5 mL），患者無(wú)任何不適癥狀，也無(wú)特殊處理。另1例在行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮胰腺穿刺植入125I粒子20粒（粒子表面活度為0.6 mci，處方劑量為140Gy）后第3天出現(xiàn)上消化道大出血，后經(jīng)手術(shù)止血，術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤侵犯胃后壁，形成腫瘤性潰瘍，分析認(rèn)為，腫瘤性潰瘍出血是出血的主要原因，放射性毒副作用及穿刺植入是出血次要原因?；颊呓?jīng)搶救后脫離危險(xiǎn)，但因治療中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、重度貧血及惡液質(zhì)，治療5個(gè)月后死亡。

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期手術(shù)治療是胰腺癌最理想的診治原則。胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)十分困難，其原因是胰腺部位隱匿，病癥出現(xiàn)較為遲后，確診時(shí)約有50%患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，中位生存期不足6個(gè)月，30%患者為局部進(jìn)展期，其中位生存期僅6～9個(gè)月[4]。目前對(duì)于大多數(shù)不能切除的局部晚期胰腺癌，治療方法主要有外放療、化療或兩者相結(jié)合[5]，但治療效果欠佳，.因此探索一種新的治療方法具有非常重要的臨床意義。

20世紀(jì)初期，人們就開(kāi)始利用226Ra針、198Au、192Ir和222Rn等放射性粒子植入內(nèi)放射治療腫瘤，但是這些放射性核素能量高，半衰期過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短，輻射防護(hù)困難，因此應(yīng)用受到限制。近年來(lái)，放射性125I粒子已成為治療惡性腫瘤重要放射性粒子之一，其半衰期為59.6 d，平均能量為30KeV，穿透距離1.7 cm，常用活動(dòng)度平均為0.65mCi，提供約200 d持續(xù)照射，有效覆蓋腫瘤及亞腫瘤靶區(qū)，腫瘤靶區(qū)累積劑量可達(dá)160Gy[6]，使腫瘤組織遭受最大程度的殺傷，而周?chē)＝M織不損傷或僅有微小損傷。借助125I粒子植入方便、簡(jiǎn)單、操作時(shí)間短、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，其已廣泛應(yīng)用于胰腺癌的治療中。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中對(duì)125I粒子治療胰腺癌的報(bào)道較多，治療效果比較令人滿(mǎn)意，朱永強(qiáng)等[7]對(duì)14例無(wú)法手術(shù)切除的胰腺癌患者行125I粒子植入治療，術(shù)后2個(gè)月復(fù)查總有效率64.3%，中位生存期10個(gè)月。張福君等[8]報(bào)道26例經(jīng)CT導(dǎo)向下125I粒子植入治療的胰腺癌患者，2個(gè)月后CT復(fù)查，總有效率57.7%，全組中位生存時(shí)間11個(gè)月，可以說(shuō)明125I粒子植入治療胰腺癌效果是明確的。

化療是治療中晚期胰腺癌的重要手段，替吉奧是一種抗胰腺癌新藥，給藥方式為口服，且具有胃腸道反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，不會(huì)發(fā)生靜脈化療藥物引起的并發(fā)癥，如血管刺激、需深靜脈置管引發(fā)血栓等，因此其很適宜于年老體弱或不適合靜脈化療的患者。邰云燕[9]等研究結(jié)果顯示三維適形放療同步替吉奧對(duì)比單純放療治療局部晚期胰腺癌，聯(lián)合組和單純放療組1年、2年生存率分別為50%、21.88%和25.81%、12.9%，中位生存期為13個(gè)月和8個(gè)月，結(jié)果顯示放化療聯(lián)合治療可提高治療效果。丁昂等[10]報(bào)道對(duì)比放射性125I粒子與 GEM 聯(lián)合放射性125I 粒子治療局部中晚期胰腺癌患者，兩組總有效率分別為37.6%、44.5%，研究結(jié)果表明聯(lián)合治療對(duì)局部中晚期胰腺癌患者的治療效果更好，腫瘤局部控制率更高。Wang 等[11]報(bào)道10例無(wú)法切除胰腺癌患者行放射性125I粒子植入術(shù)，術(shù)后聯(lián)合吉西他濱和 5-Fu 化療，中位生存時(shí)間10.3 個(gè)月，總有效率 61.3%。而目前125I粒子植入聯(lián)合替吉奧治療中晚期胰腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，本研究中，總有效率達(dá)46.67%，中位生存時(shí)間11個(gè)月，與文獻(xiàn)基本一致。因此，可以認(rèn)為125I粒子植入聯(lián)合替吉奧治療中晚期胰腺癌具有較高的腫瘤局部控制率，生存期獲得改善。另外，聯(lián)合治療后80%患者疼痛有效緩解，癌痛的控制有利于患者生活質(zhì)量恢復(fù)。作者對(duì)比王俊杰等[12]報(bào)道125I粒子植入術(shù)后治療胰腺癌疼痛的緩解率為85%，許爾夫[13]報(bào)道粒子植入后疼痛緩解率達(dá)91%，其整體結(jié)果相似，數(shù)據(jù)間差異的原因主要考慮為患者選擇類(lèi)型不同所致。

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮胰腺粒子植入常見(jiàn)的并發(fā)癥有出血、疼痛、胃腸道穿孔、急性胰腺炎和胰瘺等。出血是最常見(jiàn)、也是操作者最擔(dān)心的并發(fā)癥。本組中病例無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，無(wú)死亡，根據(jù)我們經(jīng)驗(yàn)，原則上采用細(xì)針穿刺，避開(kāi)大血管及主胰管，認(rèn)為是簡(jiǎn)單、微創(chuàng)的安全可行的首先方法，如遇難以避開(kāi)大血管等有安全隱患因素，則采用外科手術(shù)行術(shù)中植入。另外如穿刺通道中無(wú)法避免空腔臟器，除考慮選擇經(jīng)肝臟途徑，依次可選擇經(jīng)胃、經(jīng)小腸途徑，原則上不選擇經(jīng)結(jié)腸途徑，因?yàn)榇┐探Y(jié)腸引起腹膜炎風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。

然而，目前放射性125I 粒子植入治療中晚期胰腺癌尚需進(jìn)一步探索：①由于胰腺周邊存在不同的臟器，在腫瘤內(nèi)植入活度不同的放射性粒子，是否可達(dá)到不僅放射劑量最佳分布，又能減少正常組織受到過(guò)度損傷的雙重效果；②因操作過(guò)程中尚需避開(kāi)血管、膽管及胰管，無(wú)法按照 TPS系統(tǒng)要求準(zhǔn)確的進(jìn)行粒子植入，出現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的放射“冷區(qū)”。

綜上，CT 引導(dǎo)下放射性125I 粒子植入聯(lián)合替吉奧治療中晚期胰腺癌在腫瘤治療方面近期療效確切，臨床癥狀改善明顯，并且還具有并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，是一種安全有效微創(chuàng)治療中晚期胰腺癌的方法。

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（收稿日期：2015-08-24）