苗靖文 郭 濤

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南昆明 650031

探討非瓣膜性心房顫動(dòng)的抗凝治療

苗靖文 郭 濤

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南昆明 650031

房顫是常見而頑固的房性心律失常，隨著社會(huì)人口老齡化，房顫的發(fā)病率在逐年增加，房顫的病因也在變化，高血壓和冠心病已經(jīng)取代心臟瓣膜病成為房顫的主要病因。房顫患者因各種不適反復(fù)住院，引發(fā)心衰、卒中、猝死使房顫患者病死病殘率高，遠(yuǎn)期預(yù)后較非房顫患者差。房顫已成為全球最常見的慢性非傳染性疾病之一。腦卒中是房顫患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生率是非房顫患者的5.6倍，瓣膜性房顫患者的缺血性卒中發(fā)生率比竇律患者更是高出17倍。房顫患者一旦發(fā)生缺血性卒中，則致死致殘率劇升，抗凝治療可有效降低缺血性卒中的發(fā)生率，本文就非瓣膜性房顫的抗凝治療做一綜述。

房顫；卒中；抗凝治療

心房顫動(dòng)（AF）是最常見的房性心律失常，特點(diǎn)是極快而雜亂的電活動(dòng)使心房喪失舒縮功能。Framingham研究顯示，40歲以上人群中有25%的人一生中可能會(huì)發(fā)生房顫[1]；2004年胡大一牽頭的中國(guó)房顫流行病學(xué)調(diào)查顯示中國(guó)人群房顫的總患病率0.77%，全國(guó)有13億人口，據(jù)此估算，我國(guó)有約800萬(wàn)Af患者。隨著年齡的遞增Af的患病率也增加，80歲以上人群可高達(dá)7.5%。由于人口老齡化、心臟病患者總?cè)藬?shù)增加，我國(guó)房顫患者占心血管病住院患者的比例平均達(dá)7.9%且有逐年上升趨勢(shì)[2]。與Af診、防、治相關(guān)的醫(yī)療成本大幅攀升，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，Af已成為21世紀(jì)人類必須應(yīng)對(duì)的重大挑戰(zhàn)。

1 房顫是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

Framingham研究顯示，房顫是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]；心房顫動(dòng)時(shí)心房的頻率在350 ～ 600次/分，心房失去有效的機(jī)械收縮及舒張，造成心房及左心耳內(nèi)血液瘀滯血栓形成，血栓脫落造成相應(yīng)動(dòng)脈的栓塞，其中腦栓塞是房顫患者致死、致殘的最主要原因。Framingham研究顯示，非瓣膜性房顫患者發(fā)生缺血性卒中是竇性心律患者的 5.6倍，而風(fēng)濕性心臟瓣膜病合并房顫的患者發(fā)生缺血性卒中較竇性心律的患者盡高出17倍。胡大一教授牽頭的一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究顯示[4]，在住院的房顫患者中，腦卒中的發(fā)生率為24.8%并且隨著患者年齡的增長(zhǎng)，腦卒中的發(fā)生率有增長(zhǎng)趨勢(shì)，80歲以上的房顫患腦卒中的患病率為32.9%，房顫患者一旦中風(fēng)，比非房顫患者卒中的醫(yī)療費(fèi)用更高，病死率、致殘率和住院天數(shù)均顯著增加，預(yù)后更差。

2 房顫卒中的危險(xiǎn)因素與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

房顫患者的卒中危險(xiǎn)因素分為主要和非主要2類，前者包括：既往腦卒中或TIA、血栓栓塞、年齡≥75歲；后者包括：高血壓、糖尿病、心力衰竭、年齡65～74歲、女性、血管病變。如危險(xiǎn)因素相同，陣發(fā)性與持續(xù)性或永久性房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差別。

近年來(lái)，多項(xiàng)大規(guī)模，多中心的臨床試驗(yàn)表明口服抗凝藥能預(yù)防房顫患者血栓栓塞的發(fā)生，進(jìn)行有效的危險(xiǎn)分層并根據(jù)危險(xiǎn)分層制定抗凝方案是預(yù)防栓塞治療的根本。最常見的是CHADS2和CHA2DS2-VASC評(píng)分方法。這兩種評(píng)分綜合了房顫卒中危險(xiǎn)分層的標(biāo)準(zhǔn)，將各項(xiàng)危險(xiǎn)因素均予以分值，積分越高發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)性越大。2010ESC[5]和2012ESC[6]房顫治療指南采用CHA2DS2-VASC對(duì)非瓣膜性房顫患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，2010ESC房顫治療指南對(duì)于CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2分的患者需口服抗凝藥物（OAC包括華法林+NOAC）， CHA2DS2-VASC評(píng)分為1分者，可服用OAC或阿司匹林，但優(yōu)先推薦OAC；CHA2DS2-VASC評(píng)分0分的患者，可服用阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療，不抗栓治療優(yōu)先； 2012ESC房顫治療指南對(duì)于CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2分的患者應(yīng)給予抗凝治療，CHA2DS2-VASC評(píng)分1分者可考慮抗凝治療，但未明確推薦抗凝藥物，對(duì)于CHA2DS2-VASC評(píng)分0分和年齡＜65歲的女性孤立性房顫患者不需要抗凝治療。CHA2DS2-VASC評(píng)分來(lái)源于歐洲的研究結(jié)果，是否適用于我國(guó)房顫的治療目前還不明確，因此《2012年房顫抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》[7]采用CHADS2評(píng)分對(duì)房顫患者進(jìn)行抗栓治療。若無(wú)禁忌癥，所有CHADS2≥2分的房顫患者應(yīng)長(zhǎng)期抗凝治療，CHADS2評(píng)分1分，可服用阿司匹林（100 ～ 300mg， qd）治療，部分患者也可抗凝治療，CHADS2評(píng)分為0分時(shí)無(wú)需抗凝。

Af抗凝治療的同時(shí)應(yīng)警惕出血并發(fā)癥，評(píng)價(jià)抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)最常用的是HAS-BLED評(píng)分[8]，包括高血壓、卒中、出血史、老年（年齡＞65歲）、肝腎功能損傷、INR波動(dòng)、藥物（如兩聯(lián)抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥）或酗酒等因素；如果積分≥3出血風(fēng)險(xiǎn)增加，抗凝治療需謹(jǐn)慎。然而HAS-BLED評(píng)分高的患者抗凝治療可以獲得更多的臨床凈效益，因此不能將HAS-BLED評(píng)分高作為抗凝治療的禁忌癥。國(guó)外調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前房顫患者中有抗凝禁忌的占到了15%～20%[9]。

2.1 華法林抗凝的療效

維生素K拮抗劑華法林20世紀(jì)50年代開始用于抑制維生素K依賴的凝血因子活化，是最經(jīng)典的抗凝藥物。國(guó)外有多項(xiàng)評(píng)價(jià)華法林抗凝療效的大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，研究顯示口服華法林抗凝治療較安慰劑可使NVAF的患者腦卒中和全身性栓塞的發(fā)生率降低64%，全因死亡率降低26%[10]。ACTIVE-W研究[11]顯示NVAF的患者口服華法林預(yù)防血栓栓塞療效優(yōu)于氯吡格雷（75mg/d）聯(lián)合阿司匹林（100mg/d）治療。BAFTA研究[12]顯示年齡＞75歲的房顫患者使用華法林抗凝治療較阿司匹林能有效降低卒中發(fā)生率（P=0.03），且嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)相似（P=0.83），該試驗(yàn)建議對(duì)于年齡＞75歲的房顫患者排除抗凝禁忌證應(yīng)給予華法林抗凝治療并加強(qiáng)隨訪。

2.2 華法林抗凝的劑量調(diào)整

在應(yīng)用華法林抗凝治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)INR值，并根據(jù)INR值調(diào)整華法林的劑量。國(guó)外華法林的臨床試驗(yàn)研究，INR值多控制在2～3之間。Hylek等[13]分析了在抗凝治療中發(fā)生血栓栓塞的房顫患者的抗凝強(qiáng)度后得出結(jié)論，INR＜2.0，血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加；INR＜1.7，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加1倍；INR＜1.5，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，多數(shù)情況下INR應(yīng)維持在2.5（2.0～3.0），若INR＞3，出血風(fēng)險(xiǎn)增加；INR＞5，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。2012 ESC非瓣膜性房顫患者抗凝治療指南建議，＜75歲的非瓣膜性房顫患者INR維持在2.5（2.0～3.0），＞75歲的患者INR維持在2.0（1.6～2.5）。日本房顫指南建議≥70歲的患者INR（1.6～2.6）[14]。《2012年房顫抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》建議我國(guó)非瓣膜性房顫患者INR目標(biāo)值為（2.0～3.0），由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前我國(guó)推薦老年患者與一般成人相同INR（2.0～3.0）。

3 新型口服抗凝藥

華法林雖抗凝療效確切，但半衰期長(zhǎng)，受其他藥物與食物的干擾較大，起效慢，劑量的個(gè)體差異大，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)INR等，使該藥實(shí)際使用率極低，患者依從性差。近年來(lái)新型口服抗凝藥（NOAC）劑量相對(duì)固定、受其他藥物或食物的干擾較小、無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、有較好的安全性和耐受性，給房顫患者的抗凝治療提供了新的選擇。NOAC主要有IIa因子抑制劑（達(dá)比加群）和Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。2013年和2015年中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）先后批準(zhǔn)達(dá)比加群和利伐沙班用于我國(guó)成年非瓣膜性房顫患者卒中和系統(tǒng)性栓塞的預(yù)防治療，是目前我國(guó)獲批的用于房顫減少卒中風(fēng)險(xiǎn)的兩個(gè)NOAC。

3.1 新型口服抗凝葒的療效

三期臨床研究NOAC均與調(diào)整劑量的華法林（INR2-3）進(jìn)行了非劣效性比較，入選的患者為至少具有一個(gè)卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，其中依度沙班和達(dá)比加群的研究有兩個(gè)劑量組；三期臨床研究均證實(shí)NOAC預(yù)防血栓栓塞事件的作用至少不劣于華法林。Christia TR等[15]對(duì)NOAC的三期臨床研究做了薈萃分析，比較了NOAC與華法林的療效與安全性，納入71 683例患者，有29 272例患者接受華法林治療，42 411例患者接受某一種NOAC治療，觀察的主要終點(diǎn)事件有卒中（缺血性卒中和出血性卒中）、系統(tǒng)性栓塞、心肌梗死、大出血包括顱內(nèi)出血及胃腸道出血等、全因死亡，結(jié)果顯示，NOAC較華法林卒中和血栓栓塞發(fā)生率減少了19%，其中出血性卒中的發(fā)生率減少了51%，同時(shí)減少了顱內(nèi)出血發(fā)生率及死亡率，兩者大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似，但NOAC使胃腸道出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所增加，低劑量NOAC與華法林相比，卒中發(fā)生率增加，而出血事件相對(duì)減少。

3.2 新型口服抗凝葒的指南推薦

新的房顫指南中，NOAC的重要性不斷上升。2012年ESC房顫診療建議，在評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)后，具有抗凝適應(yīng)癥的所有非瓣膜性房顫患者，優(yōu)先選擇NOAC，當(dāng)房顫患者不能使用華法林時(shí)（難以將INR值控制在治療范圍、不能進(jìn)行INR值監(jiān)測(cè)、出現(xiàn)華法林的副作用）推薦使用NOAC?；贜OAC都是不同程度的依賴腎臟排泄，使用NOAC前后評(píng)估腎功能主要是腎小球率過濾，中度腎功能不全的患者每年評(píng)估2～3次，嚴(yán)重腎功能不全的患者（Ccr＜30mL/min）的患者，達(dá)比加群不推薦使用，對(duì)于（Ccr30～49mL/min）的患者建議達(dá)比加群減量；對(duì)于（Ccr＜15mL/min）的患者利伐沙班及阿哌沙班不推薦使用，對(duì)于（Ccr15～29 mL/min）的患者利伐沙班及阿哌沙班應(yīng)減量。 2014我國(guó)非瓣膜病心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物專家建議[16]以下情況優(yōu)先使用NOAC：（1）不能或不愿意接受華法林治療的患者，包括不能或不愿意監(jiān)測(cè)INR。（2）未經(jīng)過抗凝治療的患者。（3）以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者 。在使用NOAC期間應(yīng)定期隨訪至少每3個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測(cè)腎功能及出血情況等。盡管NOAC有諸多優(yōu)點(diǎn)，但仍存在問題如價(jià)格昂貴、購(gòu)買不方便，基于種族差異，我國(guó)目前缺乏NOAC臨床大樣本的現(xiàn)況調(diào)查，目前缺乏NOAC拮抗劑等，因此作為臨床工作者應(yīng)該積累NOAC的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，關(guān)注NOAC最新的研究進(jìn)展及指南更新，使NOAC給房顫患者帶來(lái)真正的獲益。

預(yù)防血栓栓塞是非瓣膜性房顫治療的核心環(huán)節(jié)，抗栓治療已從單一藥物模式轉(zhuǎn)變?yōu)槎啻氩⑴e聯(lián)合，比如心內(nèi)導(dǎo)管消融根治房顫、經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵等，但藥物抗凝仍是最基礎(chǔ)和最重要的治療。目前我國(guó)藥物抗凝存在的問題有：華法林使用率，在NOAC還未推薦用于NVAF患者抗凝治療時(shí)，我國(guó)華法林的使用率是16.2%～20.3%[17]，美國(guó)華法林的使用率是66.8%[18]，達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)低于國(guó)際水平；用于房顫抗凝治療的新型抗凝藥在我國(guó)準(zhǔn)入獲批的僅為達(dá)比加群、利伐沙班，且缺乏大樣本的現(xiàn)況調(diào)查，在個(gè)體用藥上缺乏經(jīng)驗(yàn)可循；因此在臨床工作中，應(yīng)該嚴(yán)格遵循指南，積極對(duì)房顫患者及家屬開展房顫健康教育，在充分尊重患者個(gè)人意愿的前提下為患者制定適合的個(gè)體化抗凝方案，并積極做好隨訪工作，在治療中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，使房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低，使患者的獲益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化。

[1] Lloyd-Jones DM， Wang TJ， Leip EP，et al.Lifetime risk for development of atrial fibrillation： the Framingham Heart Study[J]. Circulation，2004 ，110（9）：1042-1046.

[2] 李玲，劉小慧，杜昕，等.心房顫動(dòng)的抗凝治療現(xiàn)狀[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（12）：1068-1070.

[3] Benjamin EJ，Wolf PA，D'Agostino RB，et a1．Impact of atrial fibrillation on the risk of death.The Framingham Heart Study[J].Circulation，1998，98（10）：946-952.

[4] 胡大一，周自強(qiáng)，孫藝紅，等，中國(guó)房顫住院病例多中心對(duì)照研究[J].中華內(nèi)科雜志，2003，51（42）：157-161.

[5] 蘇春芳，靳維華.心房顫動(dòng)最新抗凝治療進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（3）：424-427.

[6] Natalia Mochalina， Anna J， Maj Carlsson，et al. Antithrombotic therapy in patientswith non-valvular atrial fibrillation inSouthern Sweden： A population-based cohort study[J].Thromb Res，2016，140：94-99.

[7] 胡大一，郭藝芳. 心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)[J].心腦血管病防治，2012，12（3）：173-177.

[8] 王慕秋，施麗麗，高敏. 心房顫動(dòng)抗凝治療的現(xiàn)狀與新進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2015，9（6）：980-984.

[9] L. Friberg， N. Hammar， M. Ringh， et al.Stroke prophylaxis in atrial fibrillation：who gets it and who does not? Report from the Stockholm Cohor tstudy on Atrial Fibrillation （SCAF-study）[J].Eur Heart J. 2006，27（16）：1954-1964.

[10] Laurent Fauchier， Coralie Lecoq， Nicolas Clementy，et al.Oral Anticoagulation and the Risk of Stroke or Death in Patients With Atrial Fibrillation and One Additional Stroke Risk Factor： The Loire Valley Atrial Fibrillation Project[J].Chest，2016，149（4）：960-968.

[11] 曾玉杰， 魏馮寧.心房顫動(dòng)抗凝治療現(xiàn)狀及新進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2009，11（12）：922-924.

[12] 李玲，馬長(zhǎng)生.心房顫動(dòng)的抗凝治療現(xiàn)狀[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（12）：1068-1070.

[13] Hylek EM，Skates SJ，Sheehan MA，et a1．An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation[J].N Engl J Med，1996，335（8）：540-546．

[14] JCS Joint Working Group. Guidelines for pharmacotherapy of atrial fibrillation（JCS2008）： digest version[J].Circ J，2010，74（11）：2479-2500.

[15] Christian TR，Robert PG. Comparisonof the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation：a meta-analysisof randomised trials[J]. Lancet，2014，383（9921）：955.

[16] 中華心血管病雜志血栓循證工作組.非瓣膜病心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物專家建議[J].中華心血管病雜志，2014，42（5）：362-369.

[17] Wang C， Yang Z， Wang C， et al. Significant underuse of warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation：results from the china national stroke registry[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014 ，23（5）：1157-1163.

[18] Raji MA， Lowery M， Lin YL， et al. National utilization patterns of warfarin use in older patients with atrial fibrillation： a population-based study of medicare part Dbeneficiaries[J].Ann Pharmacother，2013，47（1）：35-42.

Anticoagulation therapy for patients with non-valvular atrial fibrillation

MIAO Jingwen GUO Tao
The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650031, China

Atrial fibrillation (AF) is a common and persistent atrial arrhythmia. With the aging of the social population, the incidence of AF is increasing year by year. The cause of AF is also changing, and hypertension and coronary heart disease have been the main cause of AF instead of valvular heart disease. Owing to the patients with AF due to a variety of discomfort repeated hospitalization, heart failure, stroke, sudden death, the rate of mortality and disability is higher in patients with AF and the long-term prognosis is worse than that of non-atrial fibrillation. AF has become one of the most common chronic non communicable diseases in the world. Stroke is the most serious complication in patients with AF, the incidence of ischemic stroke in patients with non valvular atrial fibrillation is 5.6 times that of non-AF, and that the incidence of ischemic stroke in patients with valvular AF is 17 times higher than that in patients with sinus rhythm. Once ischemic stroke occurs in patients with AF, the rate and disability is rising rapidly. Anticoagulation therapy can effectively reduce the incidence of ischemic stroke. In this paper, we review the anticoagulation therapy of non valvular atrial fibrillation.

Atrial fibrillation; Stork; Anticoagulation therapy

R541.75

A

2095-0616（2016）19-55-04

2016-07-15）