李俊，陳媛媛，周甘平

（1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西南寧530021；2.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西南寧530021）

腎損害標(biāo)志物在萬古霉素治療老年患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌血流感染中的應(yīng)用價值

李俊1，陳媛媛2，周甘平1

（1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西南寧530021；2.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西南寧530021）

隨著抗菌藥物在臨床的廣泛使用，藥物導(dǎo)致的急性腎損傷（DIAKI）發(fā)生率也正逐年增加。萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）所致血流感染的主要藥物，其主要不良反應(yīng)為腎毒性。由于萬古霉素治療范圍的藥物濃度與中毒濃度甚為接近，不同患者個體差異性也較大，特別對于老年人，由于其腎臟儲備功能、調(diào)節(jié)機(jī)制和適應(yīng)能力均有衰減，更易發(fā)生腎毒性不良反應(yīng)，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)顯得尤為重要。該文通過綜述萬古霉素在治療MRSA血流感染中的地位及其腎損害發(fā)病機(jī)制，探討一系列新型腎損害生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測在萬古霉素致早期腎損害中的臨床應(yīng)用價值。

老年人；血流感染；萬古霉素；腎損害標(biāo)志物

萬古霉素為糖肽類抗生素，對革蘭陽性球菌有強(qiáng)大殺菌力，臨床主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌和腸球菌引起的嚴(yán)重感染?！睹绹腥静W(xué)會耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南要點(diǎn)》（簡稱《指南》）、第44版《熱?。好绹８５驴刮⑸镏委熤改稀罚ê喎Q《熱病》）均推薦萬古霉素作為治療MRSA血流感染的首選藥物，單純敗血癥療程至少2周，復(fù)雜性敗血癥4～6周［1-2］。隨著年齡的增長，老年人（≥65周歲）腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，腎臟對藥物和毒素的清除和代謝能力下降，長療程、足劑量使用萬古霉素，其安全性成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究表明［3］，隨著治療時間延長，接受高谷濃度（15～20 mg/L）萬古霉素治療的患者腎毒性風(fēng)險會增加，治療時間分別為≤7 d，8～14 d，＞14 d，其腎毒性發(fā)病率相應(yīng)為6%，21%，30%。年齡、系統(tǒng)急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHE-Ⅱ）評分、療程≥14 d以及合并使用其他腎毒性藥物可能是腎損害發(fā)生的危險因素，對高危群體更應(yīng)提高警惕。老年人對藥物導(dǎo)致的急性腎損傷（DIAKI）的易感性高，因此加強(qiáng)監(jiān)測腎功能、預(yù)防DIAKI的發(fā)生尤為重要。迄今臨床尚缺乏有效的DIAKI預(yù)測和早期診斷指標(biāo)，這不僅延遲了對患者的治療和給藥方法的確定，而且可能嚴(yán)重影響腎毒性的評價。因而，研究更加靈敏且特異性高的檢測指標(biāo)顯得尤為重要。在此主要對近年用于研究腎損傷的檢測指標(biāo)作一綜述。

1　萬古霉素在MRSA致血流感染中的地位

目前，臨床常用于治療MRSA引起血流感染的藥物主要有萬古霉素、達(dá)托霉素、替考拉寧、利奈唑胺等。替考拉寧分子中有脂肪酸側(cè)鏈，脂溶性高，主要分布在細(xì)胞內(nèi)，分布于組織器官，在血液中藥物濃度較低，故用于治療血流感染時效果不佳。利奈唑胺相對分子質(zhì)量較?。s337.35），易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在炎癥組織中藥物濃度大于血清，因此一般不推薦利奈唑胺用于治療MRSA引起的血流感染。2011年美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）發(fā)布的MRSA感染治療指南菌血癥相關(guān)說明［4］：當(dāng)致病菌對萬古霉素和達(dá)托霉素的敏感性降低時，才考慮利奈唑胺單藥或與其他藥物聯(lián)合，作為成人萬古霉素治療失敗及持續(xù)MRSA菌血癥的治療用藥?！吨改稀贰稛岵　肪扑]萬古霉素、達(dá)托霉素作為治療MRSA血流感染的首選藥物［1-2］。由于達(dá)托霉素價格昂貴，且在我國的臨床使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如萬古霉素廣泛，臨床療效尚待觀察，但萬古霉素仍是治療MRSA所致血流感染的中流砥柱。

2　萬古霉素腎毒性的發(fā)生機(jī)制

自上市半個多世紀(jì)以來，美國禮來公司采用層析純化技術(shù)，使得曾被稱為“密西西比污泥”的萬古霉素純度不斷改良，目前其純度已超過95%［5］，大大減少了因雜質(zhì)所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。老年人因腎臟生理退行性改變，基礎(chǔ)腎功能較差，若長療程、足劑量使用萬古霉素治療易引起藥物在體內(nèi)的蓄積而出現(xiàn)腎毒性。許多藥物通過多種途徑和機(jī)制對腎臟產(chǎn)生直接和間接毒性，引起腎功能下降。萬古霉素為親水性抗菌藥物，極性大，大部分以原形從腎小球?yàn)V過，部分經(jīng)近端腎小管分泌。藥物在腎小球?yàn)V過、腎小管分泌過程中對細(xì)胞可直接產(chǎn)生毒性作用。盡管確切的萬古霉素誘發(fā)腎毒性的作用機(jī)制尚不十分清楚，但目前一些動物實(shí)驗(yàn)表明［6］，萬古霉素腎毒性與其損害腎小球并導(dǎo)致近端腎小管發(fā)生缺血壞死有關(guān)，作用機(jī)制主要是由于萬古霉素導(dǎo)致了氧化應(yīng)激反應(yīng)所致。Nishino等［7］對大鼠的研究顯示，萬古霉素引起的氧化應(yīng)激損傷可能是其腎毒性損害的基礎(chǔ)。Dieterich等［8］對小鼠的研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激和線粒體損傷參與了萬古霉素誘導(dǎo)的腎損傷，改變了能量依賴的腎小管上皮細(xì)胞的重吸收功能。Arimura等［3］通過對豬腎細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素通過促進(jìn)線粒體超氧化物形成，引起線粒體膜去極化，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡。

3　DIAKI的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性腎損傷（AKI）的概念是在早期診斷原則的指導(dǎo)下形成的。AKI的概念提出后，吸引了不同領(lǐng)域、不同學(xué)科研究者的興趣，為促進(jìn)國際性的跨學(xué)科、跨協(xié)會之間的合作，2004年國際腎臟病學(xué)會、美國腎臟病學(xué)會等建立了急性腎損傷網(wǎng)（AKIN），2005年9月在阿姆斯特丹召開的AKIN第1次會議上提出了AKI的定義［9］：≤3個月的腎臟功能或結(jié)構(gòu)異常，包括血、尿、組織檢查或影像學(xué)方面腎損傷標(biāo)志物的異常。診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎功能突然減退（48 h內(nèi)），目前定義為血清肌酐（SCr）絕對值升高＞26.5 mmol/L，或SCr較前升高＞50%，或尿量減少［尿量＜0.5 mL/（kg·h），時間超過6 h］。其中，DIAKI則特指藥物導(dǎo)致的AKI。

傳統(tǒng)腎臟毒性的評價指標(biāo)是血清尿素氮（BUN）和SCr，尿液指標(biāo)有上皮細(xì)胞、管型、分泌型Na+和尿液比重等。然而，萬古霉素在臨床治療中既可損傷腎小球，還可導(dǎo)致近端腎小管損傷。BUN和SCr與腎小管損傷并非直接相關(guān)，而是腎小球?yàn)V過功能喪失的結(jié)果。另一方面，由于腎小球強(qiáng)大的代償能力，在腎臟損傷早期，血清BUN和SCr仍可維持在正常水平，而當(dāng)BUN和SCr高于正常值時，腎小球?yàn)V過率（GFR）已降至正常人的1/3，說明BUN和SCr均不宜作為腎功能早期損害指標(biāo)，即在腎功能損害的早期，BUN和SCr并不一定異常［10］。此外，患者體內(nèi)肌肉總量、高分解代謝狀態(tài)、缺水、腎缺血、血容量不足等均可影響B(tài)UN和SCr值。由于老年人肌肉含量較少，BUN和SCr上升水平有時不能確切反映腎小球?yàn)V過功能受損程度；再者，老年人腎臟濃縮功能差，常呈非少尿型，且影響尿量的因素眾多，如尿路梗阻、血容量狀態(tài)、使用利尿藥等。故以BUN和SCr水平上升或尿量減少為依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)在老年人DIAKI的診斷中更加不敏感或反應(yīng)滯后，導(dǎo)致老年人DIAKI的診治被延誤。為此，靈敏度高、特異性好的早期腎損傷生物標(biāo)志物成為近年來研究的熱點(diǎn)。近幾十年來，被認(rèn)為DIAKI生物學(xué)標(biāo)記物的指標(biāo)已被紛紛報道，如小管酶、生長因子、黏附因子和一些細(xì)胞因子，但由于缺乏敏感性及特異性而無法應(yīng)用于臨床［11］。

4　診斷DIAKI的新型生物標(biāo)志物及其特點(diǎn)

4.1中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）

NGAL是最先在人中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的相對分子質(zhì)量為25 000的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，NGAL在許多組織均可被檢測到，包括氣管、肺、胃、結(jié)腸及腎臟，在病理?xiàng)l件下，NGAL由上皮細(xì)胞分泌［12］。在尋找新型AKI標(biāo)志物的研究中發(fā)現(xiàn)，從小鼠的缺血和腎毒性模型中可迅速檢測到NGAL濃度升高［13］。這一偶然發(fā)現(xiàn)將人們的目光從以往鑒別細(xì)菌感染轉(zhuǎn)向了對AKI的早期評估上，NGAL是迄今研究最多的AKI早期標(biāo)志物之一。

目前認(rèn)為，其不僅是診斷AKI敏感的標(biāo)志物，還有助于AKI與腎前性氮質(zhì)血癥、慢性腎疾病和正常腎功能的鑒別。Mishra等［14］發(fā)現(xiàn)，28%的患兒心臟手術(shù)后并發(fā)AKI，其SCr水平在術(shù)后1～3 d后才明顯改變，但血、尿NGAL在術(shù)后2 h即顯著升高，且與腎損傷程度相關(guān)。NGAL可作為AKI早期診斷的生物標(biāo)志物，敏感性高，但特異性不高。正常情況下，NGAL只在腎臟、肝臟、胃和結(jié)腸等組織中以極低水平表達(dá)。當(dāng)炎癥發(fā)生或上皮細(xì)胞受到損傷性刺激時，NGAL才被誘導(dǎo)而發(fā)生高表達(dá)。Martensson等［15］研究發(fā)現(xiàn)，血NGAL水平在伴或不伴有AKI的全身炎性反應(yīng)綜合征、嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者都有升高，多種其他疾病及其并發(fā)癥都可能使重癥患者的NGAL測值升高，故特異性不高。對于已患有AKI者，它可用于評價其嚴(yán)重程度。目前有關(guān)NGAL的研究還局限于單中心、小樣本、無復(fù)雜并發(fā)癥的AKI人群，許多因素如腎臟基礎(chǔ)疾病、檢驗(yàn)誤差、合并尿路感染等均可影響其測定的準(zhǔn)確性。

4.2血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys-C）

Cys-C是非糖基化堿性蛋白，由120個氨基酸組成，有核細(xì)胞均可合成并以一定速率將其釋放到血液，即使在濃度非常低的情況下也能通過腎小球?yàn)V過，不被腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血和分泌，其血清濃度主要由腎小球?yàn)V過率（GFR）決定。因此，Cys-C是理想的反映GFR的內(nèi)源性標(biāo)志物，用于診斷和評價病情進(jìn)展，其預(yù)測效能與菊粉CFR相當(dāng)。而且，由于其水平不受晝夜節(jié)律影響，且性質(zhì)穩(wěn)定，故可單次取尿樣進(jìn)行檢測，簡單易行。Cys-C可能會受到一些影響蛋白質(zhì)合成因素的影響，如甲狀腺功能情況等，但不易受到年齡、性別、種族及肌肉容積等因素的影響。

血清Cys-C作為反映GFR的指標(biāo)目前已得到確認(rèn)，已被美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）共同宣布作為新生物標(biāo)志物來評價藥物源性腎損傷［16］。國外學(xué)者總結(jié)了46篇有關(guān)Cys-C研究論文，薈萃分析表明，其與GFR的相關(guān)性、診斷GFR下降的靈敏度和特異性均明顯優(yōu)于肌酐（Cre）［17］。有文獻(xiàn)報道，血清Cys-C濃度升高對腎損傷的預(yù)測比Cre早1～2 d。相對于作為腎小球損傷指標(biāo)的尿Cys-C，血清Cys-C反映的是整體腎功能的情況，可用于藥物研究和多種臨床情況，如慢性腎病治療過程中的監(jiān)測、AKI的診斷、心血管事件風(fēng)險的預(yù)測，還可用于傳統(tǒng)指標(biāo)并不可靠的兒童及老年群體［18］。老年人在大劑量、長時間應(yīng)用萬古霉素時應(yīng)注意監(jiān)測早期腎功能變化，并根據(jù)腎功能損害情況及時調(diào)整用藥劑量和給藥間隔，避免腎臟進(jìn)一步損害。

4.3尿N-乙?；? -D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）

NAG是存在于泌尿系統(tǒng)的溶酶體酶，在腎皮質(zhì)近曲小管細(xì)胞內(nèi)含量豐富，不能通過正常的腎小球?yàn)V膜，在尿中穩(wěn)定。溶酶體是各種攻擊因子（如生物毒素、化學(xué)毒素、自由基、免疫活化因子）易侵犯的靶位，受到攻擊時會迅速誘導(dǎo)溶酶體酶釋放，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受到損傷后，NAG可隨細(xì)胞破壞、脫落進(jìn)入腎小管腔使尿中NAG增加，且早于其他尿酶，因此對腎小管損害的早期診斷有較大價值，故被認(rèn)為是腎小管結(jié)構(gòu)損害的敏感指標(biāo)［19］。尿NAG較其他尿酶穩(wěn)定，對溫度和酸堿度不敏感［20］。用于尿NAG測定的尿液樣本若不能立即分析，可進(jìn)行冷藏或冷凍保存，4℃可存1周，-20℃可保存1個月［21］。檢測方法為比色法。比色法在國內(nèi)最常用，已作為常規(guī)方法被編入第3版《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》。

4.4腎損傷分子-1（KIM-1）

KIM-1為I型跨膜糖蛋白，在正常腎組織中表達(dá)量甚微，但在損傷后的近端腎小管上皮細(xì)胞中高度表達(dá)，且與損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，尿中可檢測其可溶性片段。Vaidya等［22］用大鼠腎缺血-再灌注損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，在雙側(cè)腎缺血10 min組，第1天即測得尿中KIM-1高出基線水平5倍，而其他腎功能檢測指標(biāo)（血清BUN，SCr，β2-微球蛋白、NAG等）均無明顯改變。在順鉑誘導(dǎo)的大鼠中毒性腎損傷模型中也得到相似結(jié)果。此外，環(huán)孢霉素、慶大霉素、汞和鉻等腎毒性物質(zhì)引起的腎損傷均可以上調(diào)KIM-1的表達(dá)，尿KIM-1異常也早于管型、微量蛋白尿等指標(biāo)［23］。這表明尿KIM-1是敏感性和特異性都較高的、非侵襲性的早期診斷腎小管損傷的標(biāo)志物。

KIM-1作為新的AKI早期診斷標(biāo)志物，其優(yōu)勢在于：敏感性高，在正常組織不表達(dá)，AKI發(fā)生時，其在近端小管上皮細(xì)胞的表達(dá)才顯著上調(diào)，并持續(xù)到細(xì)胞完全康復(fù)；特異性很高，特別是對缺血性或腎毒性AKI特異性更高，在其他器官（在近年文獻(xiàn)中僅發(fā)現(xiàn)有卵巢透明細(xì)胞癌時KIM-1升高的報道［24］）很少表達(dá)；其胞外部分脫落進(jìn)入尿液后性質(zhì)比較穩(wěn)定，容易檢測；極少受到慢性腎臟疾病和尿路感染的影響。

大量臨床和臨床前研究表明［25-26］，KIM-1是敏感、特異的早期腎損傷生物標(biāo)志物，其量的變化遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于SCr，BUN和尿NAG的變化。目前，KIM-1對腎損傷的敏感性已經(jīng)被FDA和EMEA認(rèn)可，并作為新藥臨床前安全性評價的重要指標(biāo)。

4.52-微球蛋白（2-M）

β2-M由淋巴細(xì)胞、血小板、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生的小分子球蛋白，相對分子質(zhì)量為11 800，由99個氨基酸組成的單鏈多肽，廣泛存在于血漿、尿液、腦脊液、唾液以及初乳中。正常人β2-M的合成率及從細(xì)胞膜上的釋放量相當(dāng)恒定，β2-M可以從腎小球自由濾過，99.9%在近端腎小管吸收，并在腎小管上皮細(xì)胞中分解破壞，故正常情況下β2-M的排出是很微量的。

血清β2-M的升高可反映腎小球?yàn)V過功能受損或?yàn)V過負(fù)荷是否增加的情況；而尿液中β2-M增高，則提示腎小管損害或?yàn)V過負(fù)荷增加。有文獻(xiàn)報道，β2-M也是在評價和反映腎臟功能方面是很有價值的指標(biāo)之一，優(yōu)于生化腎功能指標(biāo)BUN和SCr的檢測，對隱匿性腎功能受損的早期發(fā)現(xiàn)有極其重要的臨床價值［27］。但是，在嘌呤霉素導(dǎo)致的輕度腎小球損傷大鼠模型中未檢測出尿β2-M；在順鉑誘導(dǎo)大鼠腎小管損傷試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，尿β2-M對DIAKI的預(yù)測能力不及KIM-1等腎損傷生物標(biāo)記物［28］。因此，尿β2-M對DIAKI的診斷效能仍需進(jìn)一步研究。此外，β2-M在酸性尿液中不穩(wěn)定，限制了其臨床應(yīng)用。普通的膳食條件下，正常人尿液的pH在5.5～6.5之間，由于β2-M在pH＜6.0的酸性尿液中易水解，所以標(biāo)本保存的時間越長，β2-M被分解得就越多，檢測到的β2-M就越少［29］。尿液應(yīng)在室溫下10 h內(nèi)，2～8℃保存24 h內(nèi)檢測，其結(jié)果較穩(wěn)定，如長時間放置（室溫＞10 h，2～8℃冰箱＞24 h），結(jié)果會受到影響。

5　結(jié)語

判斷某一藥物所致毒性反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)數(shù)據(jù)［30］，但這種有創(chuàng)性的檢查臨床使用較為困難。DIAKI的生物學(xué)標(biāo)志物是可從血液或者尿液中檢測的到的物質(zhì)，而尿液中的生物標(biāo)志物則更有臨床應(yīng)用前景。理想的AKI生物標(biāo)志物是快速、簡便、廉價、精確，能確定腎功能及腎臟結(jié)構(gòu)損傷嚴(yán)重程度，在預(yù)測AKI早期階段具有很高的靈敏度和特異性的檢測指標(biāo)。針對腎小球損傷的不可逆性和腎小管最頻繁的直接或間接藥源性損傷的復(fù)雜特點(diǎn)，目前看來任何一種單獨(dú)應(yīng)用都不是最理想的。因此，藥物安全性預(yù)測聯(lián)盟（PSTC）建議聯(lián)合使用生物標(biāo)志物，以更靈敏更大范圍地檢測腎臟各部位的安全性。

血清、尿液中腎損傷的檢測指標(biāo)很多，由于不同的藥物造成的腎損傷不同，檢測的指標(biāo)也不會完全相同，在實(shí)際應(yīng)用過程中，應(yīng)該根據(jù)藥物作用的特點(diǎn)、靶點(diǎn)選用合適的檢測指標(biāo)。萬古霉素引起腎損傷發(fā)生的作用靶點(diǎn)包括腎小球、近端腎小管，因此聯(lián)合檢測多種生物標(biāo)志物對于早期腎功能損害的判斷、對于病變部位和損害程度的判斷都具有重要意義。

每種標(biāo)志物各有其優(yōu)缺點(diǎn)，如何聯(lián)合才是最佳組合，可能會成為將來的研究熱點(diǎn)。目前，已發(fā)現(xiàn)的DIAKI生物學(xué)標(biāo)志物在臨床應(yīng)用方面仍存在不少障礙，如敏感程度、特異程度、經(jīng)濟(jì)條件、可操作性以及自身的局限性等，尚需對現(xiàn)有的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)一步研究，或積極尋找更加理想的生物學(xué)標(biāo)志物。

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Renal Damage Markers in Vancomycin Treating Elderly Patients with MRSA Bloodstream Infection

Li Jun1，Chen Yuanyuan2，Zhou Ganping1
（1.Department of Clinical Pharmacy，Guangxi Jiangbin Hospital，Nanning，Guangxi，China530021；2.Department of Nephrology，Guangxi Jiangbin Hospital，Nanning，Guangxi，China530021）

With the use of drugs，especially antibacterial drugs in clinical，the incidence rate of acute kidney injury induced by drugs（DIAKI）is increasing year by year.Vancomycin is the main drug for the treatment of bloodstream infections caused by Methicillinresistant Staphylococcus aureus（MRSA），and the main adverse drug reactions are renal toxicity.Because the concentration of vancomycin in the treatment range are close to the toxic concentration，and the individual difference is also varied，especially for the elderly whose renal reserve function，regulation mechanism and adaptive ability all attenuated，and is more prone to renal toxicity.Thus，early detection and early intervention are very important.This article reviews the status of vancomycin in the treatment of MRSA bloodstream infections and the pathogenesis of renal damage，and then discusses the clinical application value of a series of novel renal damage biomarkers in early renal damage.

elderly；bloodstream infection；vancomycin；renal damage markers

R969.3；R978.1

A

1006-4931（2016）17-0001-05

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)計委科研課題，項(xiàng)目編號：Z2016240。

李俊，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）0771-2080013（電子信箱）409690395@qq.com；周甘平，男，大學(xué)本科，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）573073996@qq.com。

（2016-05-26）