佑航標(biāo) 張文平 陳洋 馬利軍

腎功能不全患者抗感染治療用藥思考

佑航標(biāo) 張文平 陳洋 馬利軍

腎臟是維持人體體液及電解質(zhì)的重要臟器,腎功能不全患者的抗生素體內(nèi)分布、藥物清除率和排泄等藥動學(xué)參數(shù)均可發(fā)生不同程度的改變,并可因此影響患者的腎功能。本文將重點討論：①腎功能不全時抗菌藥物的藥代動力學(xué)變化；②腎功能不全患者抗菌藥物選擇的主要影響因素；③腎臟替代治療時抗菌藥物的應(yīng)用。

腎功能不全；抗生素；藥代動力學(xué)；血液透析

年齡老化和許多疾病狀態(tài)都可能導(dǎo)致不同程度的腎功能不全,對抗感染藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)產(chǎn)生重大的影響。因此,當(dāng)臨床醫(yī)師面臨腎功能不全患者需要開具抗感染藥物時,充分了解腎功能不全時的病理生理狀態(tài)和抗感染藥物的藥代動力學(xué)特點十分重要。

1 腎功能不全時抗菌藥物的藥代動力學(xué)

1.1 對生物利用度的影響 腎功能不全經(jīng)血管外給藥時,藥物的生物利用度減低。常見的原因有：惡心、嘔吐、糖尿病致胃輕癱及腸道水腫。胃液pH值降低可能影響一些對胃液環(huán)境有要求的藥物的吸收。慢性腎功能不全時小腸的吸收能力降低,主要影響口服藥物的吸收,吸收速率及吸收程度均可降低。因此,腎功能不全伴嚴(yán)重感染者宜靜脈給藥。但是,也存在一些因素可導(dǎo)致藥物的血漿濃度升高,如尿毒癥時肝臟的首過代謝效應(yīng)減弱,導(dǎo)致口服藥物血清濃度升高。血漿蛋白結(jié)合力降低時,可以導(dǎo)致藥物游離部分增多,靶部位的活性藥物濃度升高,但此時血液透析將清除更多的藥物,藥物經(jīng)肝臟代謝也增多。但是,腎功能不全時藥物的葡糖醛酸化、硫化及氧化過程基本不受影響。

1.2 對體內(nèi)分布的影響 藥物的表觀分布容積(Vd)指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時,體內(nèi)藥量和血藥濃度的比值(給藥量×生物利用度/血漿藥物濃度)。對于具體的藥物,分布容積是一個確定的值。蛋白結(jié)合率高的藥物主要分布在血管內(nèi),表觀分布容積??；脂溶性高的藥物表觀分布容積大。在腎功能減退時受多種因素影響而發(fā)生變化,如水腫、脫水、血漿白蛋白的降低,決定表觀分布容積的三個參數(shù)任何一個的變化均可導(dǎo)致其數(shù)值的改變。但最終,血藥濃度值一般較腎功能正常者略低。

1.3 對消除過程的影響 藥物的消除主要有兩種途徑,經(jīng)腎臟和非腎臟,腎功能不全主要通過影響肝臟及胃腸道的轉(zhuǎn)運體的活性和代謝酶影響藥物非腎消除,從而引起引起藥動學(xué)及藥效學(xué)改變。腎功能不全時腎臟清除率的降低導(dǎo)致藥物消除半衰期的延長,使體內(nèi)藥物消除減慢、血藥濃度升高。藥物經(jīng)腎臟清除的部分以fren表示,非腎臟清除部分以Q0表示,fren=1-Q0,腎功能不全時Q0值不受影響,在健康人中,fren等于尿液中的藥物量與(Murine)與靜脈給藥量(D)之比,也可利用藥物的半衰期計算：fren= Murine/D=1-t1/2norm/ t1/2fail［1］,當(dāng)腎功能不全存在時,藥物實際的t1/2影響藥物的給藥頻次,因此了解藥物在腎功能不全時的實際t1/2十分重要。

2 腎功能不全時抗菌藥物選擇的主要影響因素

2.1 感染的類型及病原體特點 腎功能不全時抗菌藥物的選擇首先要考慮感染的部位及病原體,根據(jù)藥物的抗菌譜、病原體的藥敏特點及組織濃度特點選擇恰當(dāng)?shù)闹委熕幬?。其次才是其他因素的考慮。

2.2 患者腎功能不全程度的評估、肝功能評估［2］腎小球率過濾(GFR)是衡量腎功能的指標(biāo),可采用以下方式估算：

Cockcroft-Gault公式：Ccr=(140-年齡)×體重/72×血肌肝 (mg/dl)或Ccr=［(140-年齡)×體重］/［0.818×Scr(μmol/L)］,女性按計算結(jié)果×0.85 ,Ccr為內(nèi)生肌酐清除率；體重(kg);年齡(歲)。或者改良簡化MDRD公式： GFR［ml/(min·1.73 m2)］=186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×(女性×0.742)×(中國人×1.233),照K/DOQI腎功能分級標(biāo)準(zhǔn)分為≥90［ml/(min·1.73 m2)］為腎功能正常,60≤GFR＜90［ml/(min·1.73 m2)］為輕度腎功能異常,＜60ml/［min·(1.73 m2)］為中度以上腎功能不全。腎功能不全時選擇藥物時應(yīng)同時評價患者的肝功能,因為腎臟和肝臟為藥物代謝和消除的兩種主要途徑,肝功能狀態(tài)同樣影響藥物的選擇。另外應(yīng)詳細(xì)評價患者的體重,以便于根據(jù)體重計算藥物劑量。

2.3 抗菌藥物的代謝途徑 腎功能不全時經(jīng)腎臟代謝的藥物將出現(xiàn)消除半衰期的延遲,血藥濃度升高,當(dāng)存在腎功能不全尤其未進(jìn)行腎臟替代治療時,首選對腎臟無明顯毒性作用或僅有輕度腎毒性抗菌藥物,同時根據(jù)腎小球率過濾參照藥物說明調(diào)整抗菌藥物的使用劑量及用藥間隔,如需要使用有腎毒性藥物時,相應(yīng)延長用藥間隔及給藥劑量,做到個體化用藥［3,4］,肝臟代謝的藥物使用則不需調(diào)整。

青霉素和頭孢菌素類的大多數(shù)品種、碳青霉烯類、氨基糖苷類、磺胺類藥物主要經(jīng)腎臟排泄,多肽類抗生素萬古霉素和去甲萬古霉素幾乎全部經(jīng)腎臟排泄,替考拉寧絕大部分經(jīng)腎排泄,甲硝唑和替硝唑可經(jīng)腎臟和糞便排泄。頭孢哌酮、大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要經(jīng)肝排謝。不同喹諾酮類藥物的排泄途徑不同,氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星主要經(jīng)腎臟排泄,培氟沙星、司氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星主要經(jīng)非腎臟途徑排泄,其他如莫西沙星、加替沙星可經(jīng)腎臟和非腎臟途徑排泄。根據(jù)抗菌藥物的腎毒性可分為以下兩類。

2.3.1 無明顯腎毒性或僅有輕度腎毒性 青霉素和頭孢菌素類的大多數(shù)品種,常用的藥物如青霉素、阿莫西林、羧芐西林、哌拉西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟等。頭霉素類藥物如頭孢西丁、頭孢美唑。碳青霉烯類藥物如亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南。單環(huán)β內(nèi)酰胺類藥物如氨曲南及氯霉素類抗生素?zé)o明顯腎毒性。大環(huán)內(nèi)酯類藥物如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等主要經(jīng)肝臟代謝,無明顯腎毒性。林可霉素及克林霉素經(jīng)肝腎代謝,無明顯腎毒性。喹諾酮類藥物的腎毒性少見。其他抗菌藥物如磷霉素、夫西地酸、奎奴普丁-達(dá)福普丁、利奈唑胺均無明顯腎毒性。

2.3.2 有明顯腎毒性的藥物 氨基糖苷類抗生素具有不同程度的腎毒性,如鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素,其中慶大霉素和阿米卡星的腎毒性相似,腎毒性反應(yīng)發(fā)生率較低。四環(huán)素類抗生素如多西環(huán)素、米諾環(huán)素存在一定腎毒性,腎功能正常者使用較安全,但腎功能不全者使用后可加重尿毒癥。多肽類抗生素萬古霉素和去甲萬古霉素具有一定的腎毒性。替考拉寧腎毒性低于萬古霉素。多粘菌素腎毒性常見且明顯。

2.4 藥物間的相互作用 腎功能不全時除了注意避免腎毒性藥物的應(yīng)用,更應(yīng)避免多種具有腎損害作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用。同時應(yīng)注意藥物間的相互作用對藥物的代謝及毒副作用的影響。

3 腎臟替代治療時抗感染藥物的應(yīng)用

腎功能不全進(jìn)行腎臟替代治療時抗感染治療藥物的應(yīng)用存在諸多問題。如相關(guān)學(xué)者研究表明在膿毒癥合并腎功能衰竭進(jìn)行血液透析的患者中,在所有應(yīng)用抗菌藥物包括美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶的患者中,實測藥物濃度大于推薦濃度(＞4MIC值)的比例分別為81%、71%、53%、0,差異較大、總體合格率較低［5-8］。由此可見臨床醫(yī)師需重視腎臟替代治療時抗感染藥物的使用。

腎功能不全行腎臟替代治療時抗菌藥物的使用受以下因素影響：藥物的藥代動力學(xué)特點、患者的體重、殘存的腎功能、肝功能、腎臟替代治療的方式：腹膜透析或血液透析,如果為持續(xù)血液透析,持續(xù)血液透析的類型對藥物的清除率影響：連續(xù)性血液透析濾過(CHDF)＞連續(xù)性血液透析(CHD)＞連續(xù)性血液濾過(CHF)、篩分系數(shù)、透析率、血流速度等。因此制定針對某例患者的用藥方案是一個復(fù)雜的過程。常用的抗菌藥物如β內(nèi)酰胺類藥物、氨基糖苷類藥物、喹諾酮類藥物均可被透析清除,用藥時需調(diào)整劑量及用法。

3.1 血液透析

3.1.1 間歇血液透析 在透析日于血液透析后給藥,給藥劑量及間隔依據(jù)患者的GFR調(diào)整,具體藥物可參照藥物說明。

3.1.2 持續(xù)血液透析 理論上來講,每種血液透析模式對藥物的清除量是可以計算的。如CHF時藥物的清除CCHF=SC×QF(其中SC篩分系數(shù)、QF超濾率),SC篩分系數(shù)為超濾液或透析液中的藥物濃度與血漿藥物濃度之比。CHD時藥物的清除CCHD=Sd×QD(其中Sd飽和系數(shù)、QF透析率),Sd飽和系數(shù)為透析液中的藥物濃度與血漿藥物濃度之比。CHDF時藥物的清除CCHDF=Sd×Qoutflow(Qoutflow為QD與QF之和,此方程適用于Sd與fp基本相等時,fp代表藥物的血漿蛋白結(jié)合率。藥物的血漿蛋白結(jié)合率為一常數(shù),但受血清白蛋白的影響,fp=1/(1+n.Kd×ALB),其中n.Kd在此方程中作為一個系數(shù)可以通過實驗計算出來。目前已有針對萬古霉素、替考拉寧、阿米卡星、環(huán)丙沙星、哌拉西林他唑巴坦等藥物在腎臟替代治療時血藥濃度預(yù)測的研究［6-8］。

3.1.2.1 β內(nèi)酰胺類藥物分子量小、表觀分布容積小(0.3～0.4 L/kg)、蛋白結(jié)合率低(10%～68%)、絕大部分以原型形式由腎小球濾過。血液透析可以清除此類藥物,血透時需要調(diào)整藥物劑量及用法。同時,由于β內(nèi)酰胺類藥物抗菌作用為時間依賴性,療效主要與T＞4～5MIC的時間相關(guān),在用藥間歇血清藥物濃度大于這一數(shù)值的時間應(yīng)占40%～100%,因此持續(xù)輸注或延長輸注時間可以達(dá)到最佳療效［9］。各藥物具體的給藥劑量及投藥間隔參考藥物說明書。

3.1.2.2 氨基糖苷類藥物多數(shù)以原型形式自尿中排除,腎功能不全時藥物的半衰期自正常時的1.5～3.0 h延長至36～70 h。此類藥物為濃度依賴型抗菌藥物,療效主要與Cmax/MIC呈正相關(guān),一次給藥后的AUC也和療效相關(guān),但是,藥物的腎毒性也與此相關(guān)。有文獻(xiàn)指出為達(dá)到氨基糖苷類的有效濃度避免藥量不足同時也避免腎毒性的發(fā)生,AUC 24 h值應(yīng)＞70 (mg·h)/L,＜120 (mg·h)/L,在腎功能正常的患者推薦應(yīng)用1次/d,在進(jìn)行血液透析時同樣如此。另外,透析前給藥可以達(dá)到有效的Cmax,同時避免AUC 24 h過大引起的毒性反應(yīng)［10］。劑量應(yīng)根據(jù)患者的內(nèi)生肌酐清除率大小及體重依據(jù)藥物說明書進(jìn)行選擇,建議減半。

3.1.2.3 喹諾酮類藥物為濃度依賴型抗菌藥物,以環(huán)丙沙星為例：AUC24/MIC＞100可達(dá)到有效治療。臨床常用的藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星在腎功能不全持續(xù)腎臟替代治療時的用法存在較大差異。莫西沙星不需要調(diào)整劑量及頻次。關(guān)于左氧氟沙星,國外學(xué)者推薦：750mg負(fù)荷劑量,250mg/d維持劑量,由于國內(nèi)左氧氟沙星并未用到750mg,因此負(fù)荷劑量的選擇可考慮目前的常用劑量。環(huán)丙沙星推薦400mg,q.24 h.的用法［11］。

3.1.2.4 值得注意的是萬古霉素,間歇性血液透析無法清除,持續(xù)性血液透析時低通量膜無法清除,但高通量膜可清除該藥物。在進(jìn)行CHD治療時,給藥方法有兩種：單次給藥法和持續(xù)輸注法。有學(xué)者推薦單次給藥時：1.25～1.5 g,q.24 h.或15mg/kg,q.24 h.；持續(xù)輸注時：1～1.5 g/24 h,42～62mg/h［12］。

3.2 腹膜透析 腹膜透析對藥物的清除影響因素也是多面的,常用的抗感染藥物如氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、替考拉寧等在持續(xù)不臥床腹膜透析患者中的藥代動力學(xué)特點已有廣泛的研究。使用時應(yīng)參照藥物說明書調(diào)整劑量及用藥間隔。新應(yīng)用于臨床的藥物如厄他培南、達(dá)托霉素也有相關(guān)的研究［13,14］。

4 小結(jié)

當(dāng)腎功能不全時,無論是否進(jìn)行腎臟替代治療,藥物藥代動力學(xué)的改變及患者基礎(chǔ)狀況的改變對血藥濃度均存在影響。任何研究都不能為各種抗菌藥物的使用制定統(tǒng)一的指導(dǎo)劑量,必須根據(jù)患者的特點、疾病狀態(tài)、藥物特性以及腎臟替代治療方式進(jìn)行綜合評價,對于治療窗窄、不良反應(yīng)作用大的藥物則盡可能監(jiān)測血藥濃度,為每例患者制定個體化的治療方案,使藥物達(dá)到有效的治療濃度,規(guī)避不良反應(yīng),達(dá)到良好的療效。

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2015-11-18］

450003 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院(河南省人民醫(yī)院)

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