楊 磊，王林海，林意菊，趙啟鄒，聶彩霞，鄒治木，尹思敏（.云南省大理市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 大理67000；.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 44000）

·案例分析·

1例肺癌患者順鉑胸腔灌注化療引起急性腎功能損傷的病例分析

楊 磊1，王林海2，林意菊1，趙啟鄒1，聶彩霞1，鄒治木1，尹思敏1
（1.云南省大理市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 大理671000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442000）

1例60歲女性肺癌患者，因肺癌心包腔轉(zhuǎn)移入院治療，既往有高血壓、糖尿病史。入院時(shí)和進(jìn)行胸腔灌注化療前兩次腎功能檢查結(jié)果均提示正常，在進(jìn)行胸腔灌注化療3次（順鉑注射液90 mg + 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg）結(jié)束后的第2天和第5天復(fù)查腎功能結(jié)果均提示急性腎功能損傷。臨床藥師從患者的身體狀況、原患疾病、藥品不良反應(yīng)、藥物作用機(jī)制等方面分析引起急性腎功能損傷的原因，考慮順鉑引起的可能性較大，建議醫(yī)生立即停用順鉑，給予患者補(bǔ)液（約3000 mL·d-1）治療3 d，腎衰寧片（6片，tid）和金水寶膠囊（6粒，tid）輔助治療12 d，治療期間囑患者多飲水以促進(jìn)化療藥物的排出。經(jīng)對(duì)癥治療，患者出院1周后來(lái)院復(fù)查腎功能結(jié)果提示各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)到正常。

順鉑；胸腔灌注化療；急性腎功能損傷；臨床藥師；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

患者，女性，60歲，于2015年4月因“乏力、頸部僵硬1個(gè)月余”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，期間患者感胸悶、氣促，完善胸部增強(qiáng)CT檢查，CT檢查結(jié)果為：左肺上葉占位性病變，心包腔少量積液，左側(cè)胸腔少量積液。結(jié)合臨床癥狀考慮肺癌并心包轉(zhuǎn)移，遂入腫瘤科治療。2015年5月4日行心包腔穿刺并留置引流管，術(shù)中引流出血性心包積液，給予間斷心包腔積液引流，于2015年5月19日開(kāi)始口服吉非替尼分子靶向治療，并給予肺部腫瘤調(diào)強(qiáng)放療。目前患者偶有咳嗽，無(wú)咳痰，無(wú)明顯心悸、胸悶等不適，為進(jìn)一步治療收入院。該患者既往有“高血壓、糖尿病”病史，最高血壓170/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），自行口服硝苯地平緩釋片20 mg，qd，血壓控制尚可，平日血壓＜ 130/80 mm Hg。間斷服用鹽酸二甲雙胍片0.5 g，tid，血糖控制不佳，空腹血糖：7.9 ～ 11.7 mmol·L-1，餐后2小時(shí)血糖：12.4 ～ 14.8 mmol·L-1。否認(rèn)冠心病等病史，否認(rèn)肝炎結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)外傷史，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。

該患者于2015年6月1日入院接受治療時(shí)檢查血常規(guī)、肝腎功能均未見(jiàn)明顯異常，其中尿素氮3.52 mmol·L-1，血清肌酐46.1 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率103 mL·min-1，血β2-微球蛋白1.75 mg·L-1。心臟彩超檢查結(jié)果示：左房擴(kuò)大，升主動(dòng)脈竇部增寬，心包腔少量積液。2015年6月1日開(kāi)始行病變區(qū)放療，并自備吉非替尼片（250 mg·d-1）行分子靶向治療。入院后予以提高免疫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗腫瘤、降糖、降壓對(duì)癥治療。2015年6月16日復(fù)查胸部CT示：左肺上葉腫塊較前縮小，心包少量積液，雙側(cè)胸腔積液，肝左葉囊腫首先考慮。2015年7月3日復(fù)查血常規(guī)、肝腎功均未見(jiàn)明顯異常，其中腎功能示：尿素氮3.02 mmol·L-1，血清肌酐53.2 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率112 mL·min-1，血β2-微球蛋白1.78 mg·L-1。分別于2015年7月8日、2015年7月16日、2015年7月24日行胸腔灌注化療3次，具體化療方案為：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg + 順鉑注射液90 mg（DDP，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為30 mg : 6 mL，批號(hào)150301），灌注化療過(guò)程順利，予以止吐、補(bǔ)液等對(duì)癥治療。病程中多次復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)提示不同程度的白細(xì)胞減低及低鉀血癥，予以升白細(xì)胞及口服補(bǔ)鉀等治療后恢復(fù)正常水平。2015年7月25日復(fù)查腎功能：尿素氮12.47 mmol·L-1，肌酐126.6 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率48 mL·min-1，血β2-微球蛋白3.67 mg·L-1。予以補(bǔ)液和金水寶膠囊護(hù)腎治療后，2015年7月28日復(fù)查腎功能：尿素氮8.61 mmol·L-1，肌酐127.2 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率44 mL·min-1，血β2-微球蛋白4.56 mg·L-1。經(jīng)腎病內(nèi)科會(huì)診后考慮急性腎功能損傷，予以護(hù)腎藥物腎衰寧片（6片，tid）和金水寶膠囊（6粒，tid）對(duì)癥治療。復(fù)查胸腔彩超提示左側(cè)胸水基本吸收，于2015年7月30日拔除胸腔引流管，予以辦理出院，出院時(shí)患者未訴特殊不適，囑其1周后回院復(fù)查。2015年8月9日患者復(fù)查腎功能結(jié)果示：尿素氮4.92 mmol·L-1，血清肌酐78.21 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率104.3 mL·min-1，血β2-微球蛋白1.80 mg·L-1。其它各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯異常。

2 討論

2.1ADR發(fā)生特點(diǎn)與關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例ADR的發(fā)生與藥物使用具有密切的時(shí)間相關(guān)性，急性腎功能損傷發(fā)生在順鉑胸腔灌注化療后，用藥及ADR的發(fā)生時(shí)間順序合理。此外，不良反應(yīng)造成的損傷為急性損傷，持續(xù)時(shí)間短，且出現(xiàn)不良反應(yīng)不是原發(fā)疾病腫瘤加重、演變的結(jié)果，同時(shí)已排除原患疾病高血壓、糖尿病等其他混雜因素的影響。查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)研究，目前關(guān)于鉑類(lèi)藥物應(yīng)用于胸腔、腹腔等腔內(nèi)局域化療時(shí)是否會(huì)放大其腎毒性，引起急性腎功能損害尚缺乏相關(guān)臨床報(bào)道。根據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1］進(jìn)行判定，該ADR評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。

2.2ADR影響因素分析

2.2.1疾病因素 患者為老年女性，既往有高血壓、糖尿病病史，平日血壓控制尚可，血壓＜ 130/80 mm Hg。血糖控制不佳，空腹血糖7.9 ～ 11.7 mmol·L-1，餐后2小時(shí)血糖12.4 ～ 14.8 mmol·L-1。老年患者伴隨著年齡增長(zhǎng)腎功能逐漸減退，該例患者有高血壓和糖尿病病史，但生理性退變及疾病原因?qū)е碌陌衅鞴贀p傷是一個(gè)慢性過(guò)程，其腎臟病變呈慢性進(jìn)行性損害。該患者入院時(shí)查腎功能正常，且前幾次住院也并未出現(xiàn)腎功能異常，本次住院進(jìn)行3次胸腔灌注化療后復(fù)查腎功能出現(xiàn)異常，結(jié)合腎病科會(huì)診意見(jiàn)考慮為急性腎損傷，以上因素均予以排除。

2.2.2藥物因素 胸膜腔內(nèi)灌注化療藥物是治療惡性胸腔積液（MPE）較為常用的方法?；颊咝厍还嘧⒒熕幬餅椋喉樸K注射液90 mg + 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg。其中DDP的腎毒性為其主要毒副作用之一，表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞急性壞死、變性，間質(zhì)水腫，腎小管擴(kuò)張，嚴(yán)重時(shí)引起腎功能衰竭。腎損害的發(fā)生率和程度與DDP的劑量呈正相關(guān)，即腎毒性為DDP的劑量限制性毒性［2］。盡管采取水化療法等防護(hù)措施，臨床發(fā)生率仍高達(dá)1/3左右［3］。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床上將血清肌酐、肌酐清除率和尿素氮作為腎毒性的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但DDP腎毒性尤其是早期腎損傷，尿微量白蛋白（m-Alb）和微球蛋白（β2-MG）為更敏感、更特異的檢測(cè)指標(biāo)［4］。本例患者兩次復(fù)查腎功能結(jié)果均提示患者血清肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率和血β2-微球蛋白指標(biāo)異常，主要考慮藥物因素導(dǎo)致的急性腎功能損傷。

2.3ADR發(fā)生機(jī)制

鉑類(lèi)引發(fā)腎臟毒副作用的具體機(jī)制仍不清楚，目前有兩種主要觀點(diǎn)：一是認(rèn)為鉑類(lèi)可引起腎血管收縮，使其血液量及腎小球?yàn)V過(guò)率下降；二是認(rèn)為其在腎組織內(nèi)聚集引起近端腎小管上皮細(xì)胞缺血性壞死［5］。另有遺傳學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為鉑類(lèi)引發(fā)腎臟毒副作用可能還與基因多態(tài)性有關(guān)［6-7］。其中關(guān)于順鉑胸腔灌注化療引起毒副作用的研究較少，有研究表明順鉑（80 mg·m-2）經(jīng)胸腔灌注進(jìn)入體內(nèi)后，血漿中總鉑的代謝呈開(kāi)放二室模型，胸腔灌注后血漿中的峰濃度僅有經(jīng)靜脈輸注相同劑量時(shí)的六分之一。不良反應(yīng)方面比較，順鉑胸腔灌注化療消化道反應(yīng)和骨髓抑制的不良反應(yīng)較靜脈給藥顯著降低，但肝、腎毒性相似［8］。結(jié)合該患者具體情況分析，患者為老年人，每周1次，連續(xù)進(jìn)行3次胸腔灌注化療，易出現(xiàn)順鉑在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎功能損傷。綜合上述各因素分析，本次住院期間患者出現(xiàn)的腎功能損傷考慮為順鉑所致腎毒性反應(yīng)，急性腎臟損傷早期及時(shí)予以患者對(duì)癥治療可逆轉(zhuǎn)。

2.4ADR防治措施

2.4.1補(bǔ)液治療 目前臨床上關(guān)于順鉑腎毒性的主要防護(hù)措施是水化利尿，建議在DDP給藥結(jié)束前后2 h，尿量 ＞ 300 mL·h-1，給藥后3 d內(nèi)尿量＞ 100 mL·h-1，有可能將DDP的腎毒性控制在較輕微和易于恢復(fù)的程度［4］。

2.4.2 護(hù)腎藥物的研究與應(yīng)用 由于腎臟有儲(chǔ)備力和代償力，故腎功能輕度或早期受損時(shí)，血肌酐、尿素氮通常無(wú)變化，而當(dāng)其高于正常時(shí)，說(shuō)明有效腎單位的60% ～ 70%已受損害［3］。然而，由于順鉑的化療效果與其劑量呈正相關(guān)，而且順鉑的早期輕度腎損害存在一定的可逆性，所以在運(yùn)用這些指標(biāo)指導(dǎo)化療時(shí)需要做綜合考慮。氨磷汀是一種廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑，由美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為晚期卵巢癌患者順鉑化療的腎臟保護(hù)劑，然而氨磷汀在卵巢癌以外的其他腫瘤的使用是有限的［9］。針對(duì)順鉑引起腎毒性的不同作用機(jī)制，可以采取不同的措施，例如針對(duì)順鉑在腎臟中轉(zhuǎn)運(yùn)的OCT2抑制劑西咪替丁［10］、針對(duì)氧化應(yīng)激過(guò)程的抗氧化劑卡維地洛［11］、針對(duì)凋亡途徑的西司他?。?2］、針對(duì)炎癥反應(yīng)過(guò)程的羅格列酮［13］，此外維生素 C、E的補(bǔ)充可改善順鉑誘導(dǎo)的急性腎衰竭［14］，α-硫辛酸通過(guò)抗氧化和抗細(xì)胞凋亡機(jī)制對(duì)順鉑誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)揮保護(hù)作用［15］等。除上述研究報(bào)道外，大量研究［16］表明，燈盞細(xì)辛、保元排毒丸、靈芝多糖、黃芪等聯(lián)合治療也可減輕順鉑的腎毒性。

目前，關(guān)于順鉑腎毒性的防治措施不勝枚舉，但這些防護(hù)措施的研究成果有很多僅限于體外細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，且多?shù)具有一定局限性，其對(duì)臨床患者能否產(chǎn)生滿意的療效仍是未知的。順鉑導(dǎo)致的腎損傷機(jī)制涉及炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激、壞死及凋亡、自噬等多種途徑，目前仍不清楚各種途徑如何整合最終導(dǎo)致腎損傷［17］。另外由于一些相同的途徑也參與順鉑的抗腫瘤細(xì)胞作用，而大多數(shù)研究注重腎毒性的防治，其研究中使用的藥物是否影響順鉑的抗腫瘤活性還有待進(jìn)一步研究。

2.4.3本例ADR具體防治措施 本次胸腔灌注化療期間予以患者及時(shí)補(bǔ)液，本例患者胸腔灌注化療期間予以3日充分的水化利尿，補(bǔ)液量約為每日3000 mL，24 h尿量為1500 ～ 2000 mL?；颊呷猿霈F(xiàn)腎損傷，但腎損害為輕度，存在一定的可逆性。加用中成藥護(hù)腎治療，選用藥物為腎衰寧片（6片，tid）和金水寶膠囊（6粒，tid），腎衰寧片具有益氣健脾，活血化瘀，通腑泄?jié)岬墓π?，常用于多種原因引起的慢性腎功能不全。金水寶膠囊具有補(bǔ)益肺腎、秘精益氣功效，可用于慢性腎功能不全者輔助治療。鑒于中成藥起效較慢，該患者需要按療程服用。治療中用來(lái)治療順鉑引起的急性腎損傷中成藥的療效尚待大樣本的臨床研究予以驗(yàn)證。此外，做好患者用藥教育，鼓勵(lì)患者多飲水，促進(jìn)化療藥物排泄，規(guī)律服藥，定期來(lái)院復(fù)查腎功能。

本病例提示臨床，順鉑進(jìn)行腔內(nèi)灌注化療時(shí)，仍有導(dǎo)致急性腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起重視。建議臨床使用順鉑進(jìn)行腔內(nèi)局域化療時(shí)采取腎毒性的預(yù)防措施。作為臨床藥師，我們應(yīng)積極配合臨床醫(yī)師密切注意患者使用順鉑進(jìn)行腔內(nèi)灌注化療時(shí)的肝腎功能指標(biāo)變化情況，當(dāng)上述指標(biāo)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)判斷不良反應(yīng)的發(fā)生是否與其相關(guān)，并為臨床醫(yī)生提供可靠的意見(jiàn)，以降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)［18］。

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One case of acute renal injury caused by pleural infusion of cisplatin chemotherapy in lung cancer patient

YANG Lei1， WANG Lin-hai2， LIN Yi-ju1， ZHAO Qi-zou1， NIE Cai-xia1， ZOU Zhi-mu1， YIN Si-min1
（1. Department of Pharmacy， the First People's Hospital of Dali， Dali 671000， China； 2. Department of Pharmacy， Renmin Hospital， Hubei University of Medicine，Shiyan 442000， China）

A 60-year-old female lung cancer patient with pericardial cavity metastasis was admitted to hospital. The patient had a history of high blood pressure and diabetes. The indicators of renal function were normal at the first day of admission and before cisplatin pleural infusion chemotherapy. The patient was treated with pleural infusion chemotherapy for 3 times （cisplatin 90 mg + recombinant human endostatin injection 30 mg）， the results of renal function showed acute renal injury on the second day and the fifth day after cisplatin pleural infusion chemotherapy. Clinical pharmacists analyzed the possible reasons of acute renal injury from the patient's physical condition， original disease， adverse drug reaction， and mechanism of drug action. Clinical pharmacists considered that the reason was more likely due to the cisplatin， and suggested stopping cisplatin immediately. Rehydration therapy （about 3000 mL·d-1） was given to the patient for 3 days， Shenshuaining tablets （6 tablets， tid） and Jinshuibao capsules （6 capsules， tid）for adjuvant treatment were given to the patient for 12 days. Clinical pharmacists told the patient to drink more water for promoting drug elimination. After symptomatic treatment， the results showed that the renal function restored to normal a week after discharged from hospital.

Cisplatin； Pleural infusion chemotherapy； Acute renal injury； Clinical pharmacist； Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157（2016）04 - 0255 - 04

尹思敏，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：DLysmysm@126.com

楊磊，女，主管藥師，主要從事腫瘤科臨床藥學(xué)工作。E-mail：yanglei851005@163.com

2016-01-08

2016-03-28）