紀(jì)巧榮綜述，張偉審校

(青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心；青海省高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810001)

交感-腎上腺素系統(tǒng)與低氧應(yīng)激※

紀(jì)巧榮綜述，張偉△審校

(青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心；青海省高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810001)

急進(jìn)高原時(shí)，短期低氧可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生低氧性應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)于應(yīng)激反應(yīng)來講，最重要的特點(diǎn)是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)(hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPA)和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的激活[1]。在這種急性低氧刺激機(jī)體發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng)中，交感-腎上腺素系統(tǒng)同樣起著非常重要的調(diào)節(jié)作用，目前關(guān)于低氧應(yīng)激反應(yīng)中交感-腎上腺素系統(tǒng)對(duì)肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的影響及其發(fā)揮的代償機(jī)制仍不十分清楚，本文就低氧應(yīng)激與交感-腎上腺素系統(tǒng)的關(guān)系及腎上腺素能受體在此過程中所發(fā)揮的作用做一概括和總結(jié)。

應(yīng)激(Stress)是機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激作用時(shí)表現(xiàn)出的一種非特異性適應(yīng)反應(yīng)。其中，HPA和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活[2]引起的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化是應(yīng)激反應(yīng)最為重要的特征，具有重要的生理學(xué)意義。交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活可刺激兒茶酚胺(catecholamine，CA)的合成和分泌，用以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)應(yīng)激刺激的適應(yīng)性調(diào)節(jié)[3]。HPA軸激活可引起糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)水平升高，誘發(fā)機(jī)體的非特異性防御反應(yīng)，這有利于機(jī)體的能量動(dòng)員及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。此外，升高的GC又對(duì)CA類激素產(chǎn)生一定的允許作用，提高心肌、血管平滑肌細(xì)胞等處的腎上腺素能受體與CA的親和能力，最終引起血管緊張度增加，這對(duì)維持機(jī)體正常血壓的維持具有非常重要的調(diào)節(jié)作用。

1 交感-腎上腺素系統(tǒng)

應(yīng)激反應(yīng)中交感-腎上腺素系統(tǒng)發(fā)生的主要改變是HPA和藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸的激活。因此，了解該系統(tǒng)的組成及其在應(yīng)激反應(yīng)中的變化機(jī)制，對(duì)于理解機(jī)體在應(yīng)激時(shí)維持各臟器代謝功能的穩(wěn)定及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的恒定具有重要的意義。

1.1 藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)由交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)及其合成、分泌的CA類激素(腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)組成[4，5]。交感神經(jīng)與腎上腺髓質(zhì)均起源于外胚層，其中交感節(jié)前纖維直接支配腎上腺髓質(zhì)，應(yīng)激作用可刺激髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞釋放腎上腺素(epinephrine，E)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)。交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的中樞位點(diǎn)位于腦干藍(lán)斑及與其相關(guān)的去甲腎上腺素神經(jīng)元，藍(lán)斑上行主要與大腦邊緣系統(tǒng)緊密聯(lián)系，支配機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)過程中的興奮、緊張、焦慮等情緒變化；藍(lán)斑下行主要調(diào)節(jié)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，促進(jìn)血漿NE、E水平的迅速升高[6]。NE及E需結(jié)合并激活腎上腺素能受體才可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，二者的生理功能互相配合及補(bǔ)充，共同組成了交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，用以增強(qiáng)機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的能力。

CA類激素的合成路徑包括酪氨酸經(jīng)酪氨酸羥化酶(TH)催化生成多巴(L-DOPA)，L-DOPA經(jīng)左旋芳香族氨基酸脫羧酶(AADDC)催化轉(zhuǎn)化生成多巴胺(dopamine，DA)，DA經(jīng)多巴胺β-羥化酶(DBH)作用轉(zhuǎn)化生成NE，NE可再經(jīng)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)催化生成E[7]。CA合成后儲(chǔ)存于囊泡中[3]，應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)，CA被動(dòng)員釋放，并與AR結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。

交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)主要參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的急性期反應(yīng)過程，維持機(jī)體的覺醒狀態(tài)(緊急動(dòng)員各項(xiàng)機(jī)能以應(yīng)對(duì)各種刺激)，最終通過代謝調(diào)節(jié)和心血管代償來克服應(yīng)激原對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變。但交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的持續(xù)激活和過度興奮也會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一些不利的影響，例如強(qiáng)烈興奮會(huì)導(dǎo)致機(jī)體耗能增加、誘發(fā)血管痙攣、組織缺血直至致死性心律失常等紊亂狀態(tài)或致死性傷害的出現(xiàn)。因此，一定程度的激活對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的保護(hù)價(jià)值。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)

HPA軸激活的關(guān)鍵刺激因子為下丘腦釋放的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，CRH可通過刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，反饋性誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)分泌GC增多[1]。HPA軸的中樞位點(diǎn)位于下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，外界刺激作用于機(jī)體時(shí)，PVN的小細(xì)胞神經(jīng)元分泌CRH和精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)增多，進(jìn)而刺激垂體分泌ACTH，后者經(jīng)血液循環(huán)至腎上腺，刺激腎上腺皮質(zhì)合成分泌GC。GC的誘發(fā)性分泌增多有利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的保持和機(jī)體對(duì)應(yīng)激原適應(yīng)能力的增強(qiáng)。但GC的持續(xù)性增多或過度增多在增強(qiáng)機(jī)體抵抗力的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生一些不利影響，例如會(huì)對(duì)甲狀腺軸、性腺軸等產(chǎn)生一定的抑制效應(yīng)。

2 腎上腺素能受體在肺臟中的分布情況

肺臟作為維持機(jī)體外呼吸的重要臟器，在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)為適應(yīng)代謝需要會(huì)根據(jù)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的變化而發(fā)生相應(yīng)改變。低氧應(yīng)激反應(yīng)過程中，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)合成、分泌大量的NE、E等激素，這些激素通過結(jié)合并激活位于肺臟的腎上腺素能受體而發(fā)揮作用，以適應(yīng)機(jī)體及組織的氧供及代謝需要。

肺臟有豐富的腎上腺素能受體(Adrenoceptor，AR)，主要介導(dǎo)CA類激素發(fā)揮作用；AR為G-蛋白耦聯(lián)型受體，對(duì)肺血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)起重要作用。AR的本質(zhì)是一種跨膜糖蛋白，根據(jù)其對(duì)NE的不同反應(yīng)情況可分為α-AR及β-AR二種亞型。其中，α-AR分為α1-AR和α2-AR二種亞型，β-AR分為β1-AR、β2-AR和β3-AR三種亞型[8]。研究表明[9]，大鼠肺臟實(shí)質(zhì)以β-AR及α1-AR的分布最為廣泛，其中β-AR在支氣管的分布多于肺血管，70%～90%的β2-AR分布于氣道上皮；而α1-AR在肺血管的分布多于支氣管。激活α-AR可引起血管收縮，激活β2-AR可引起血管舒張[10]。相對(duì)而言，低氧應(yīng)激反應(yīng)時(shí)腎上腺髓質(zhì)分泌的兒茶酚胺類激素中E對(duì)β-AR的作用更為敏感，而NE對(duì)α-AR的作用更為敏感一些[11]。低氧性肺水腫時(shí)內(nèi)源性E對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用已被研究證實(shí)[12]，其保護(hù)作用可能與肺循環(huán)中β-AR作用占主要優(yōu)勢(shì)有關(guān)[13]，β-AR激活有利于低氧應(yīng)激時(shí)肺血管的舒張，對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生具有一定的保護(hù)作用。楊承志等[14]研究表明，β1-AR、β2-AR主要分布于交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上。同時(shí)也有研究表明，位于肺泡上皮細(xì)胞的β1-AR和β2-AR參與了肺水腫的清除過程，其中β2-AR起主要作用[15，16]。

低氧刺激時(shí)，位于肺動(dòng)脈的α1-AR對(duì)NE的敏感性最高[17]，兩者結(jié)合引起的血管收縮反應(yīng)也較為強(qiáng)烈，可引起肺動(dòng)脈壓力的升高，這也是機(jī)體低氧應(yīng)激反應(yīng)中CA類激素增多引起肺動(dòng)脈高壓以致高原肺水腫(HAPE)的一個(gè)重要原因。因此，只有充分了解低氧應(yīng)激反應(yīng)過程中交感-腎上腺素系統(tǒng)及腎上腺素能受體對(duì)肺血流動(dòng)力學(xué)的影響機(jī)制，才能為HAPE的預(yù)防及用藥提供有力的理論依據(jù)。

3 低氧應(yīng)激時(shí)交感-腎上腺素系統(tǒng)的變化及其生理意義

3.1 低氧應(yīng)激與交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

低氧作用下，交感節(jié)前纖維末梢釋放的乙酰膽堿(acetyl choline，Ach)作用于髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N型受體，可誘發(fā)E和NE的釋放[18]。若低氧刺激持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，還可促使合成CA所需的酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶等的活性增強(qiáng)，引起CA類激素合成增加。

誘發(fā)CA分泌增加的因素主要有兩方面，一方面與交感神經(jīng)的興奮性有關(guān)，另一方面又與腎上腺髓質(zhì)合成、分泌CA的能力及其對(duì)交感神經(jīng)的敏感性有關(guān)[19]。低氧應(yīng)激會(huì)使交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活引起交感系統(tǒng)興奮性增高，促使其神經(jīng)末梢及腎上腺髓質(zhì)分泌釋放更多的CA，致使血液中CA水平升高。

交感神經(jīng)末梢及腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌釋放CA的必要條件是細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加。低氧刺激時(shí)，交感神經(jīng)節(jié)前纖維釋放的Ach能與胞膜上的煙堿型Ach受體結(jié)合，引起Na+內(nèi)流增加致胞膜去極化，進(jìn)而激活電壓依賴性Ca2+通道，促使胞內(nèi)Ca2+濃度增加，最終引起CA分泌釋放增加[20]，增多的CA又通過激活A(yù)R產(chǎn)生一系列內(nèi)分泌代謝功能改變來增強(qiáng)機(jī)體的抵抗、適應(yīng)能力。此外，研究表明某些異常狀態(tài)下交感神經(jīng)末梢也可通過非依賴性Ca2+通道分泌釋放CA[21]。

3.2 低氧應(yīng)激與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)

HPA軸的中樞位點(diǎn)位于下丘腦室旁核(PVN)，執(zhí)行部位為杏仁復(fù)合體，海馬為整合部位[22]。低氧應(yīng)激反應(yīng)中，HPA軸的激活可促使GC分泌增多，增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)能力，其機(jī)制可能與促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和糖異生、穩(wěn)定溶酶體膜及對(duì)CA類激素的允許作用有關(guān)。此外，心血管系統(tǒng)對(duì)CA的反應(yīng)性也需GC的維持，若GC不足以維持此反應(yīng)性時(shí)，可致心血管循環(huán)系統(tǒng)功能發(fā)生嚴(yán)重衰減，顯著降低機(jī)體對(duì)外界有害因素的抵抗能力[23]。

研究表明[24]，低氧應(yīng)激反應(yīng)中動(dòng)物的邊緣前腦系統(tǒng)，包括橫向的終紋床核(bed nucleus of stria terminalis，BSTL)、中央杏仁核(central amygdala，CEA)、內(nèi)側(cè)杏仁核(medial amygdala，MEA)及下丘腦外側(cè)(lateral hypothalamus，LH)等區(qū)域，也可通過誘導(dǎo)NE的釋放促使HPA軸激活，繼而引起血液CA水平升高[25]。

3.3 不同低氧模式與交感-腎上腺素系統(tǒng)

低氧刺激下，機(jī)體通過化學(xué)感受器的反應(yīng)性增加來激活交感-腎上腺素系統(tǒng)，以此維持足夠的供氧。低氧刺激的方式和持續(xù)的時(shí)間不同會(huì)促使交感-腎上腺素系統(tǒng)發(fā)生不同的調(diào)節(jié)作用。研究表明[26]，間斷性低氧刺激(例如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征)主要影響體循環(huán)壓力變化，引起系統(tǒng)性高血壓；持續(xù)性低氧刺激(例如高原低氧環(huán)境、慢性阻塞性肺疾病等)主要影響肺循環(huán)壓力變化，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。Wu W等[27]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)間斷及持續(xù)低氧刺激均可影響肺循環(huán)壓力，但持續(xù)低氧刺激作用對(duì)肺循環(huán)壓力的影響更為明顯。同時(shí)，也有研究證實(shí)給予間斷低氧刺激可引起大鼠系統(tǒng)性血壓增高進(jìn)而影響其體循環(huán)壓力，而持續(xù)性低氧刺激對(duì)系統(tǒng)性血壓則無明顯影響[28]。Peng YJ等[29]的研究結(jié)果也證實(shí)了上述結(jié)論。

4 低氧應(yīng)激與肺動(dòng)脈高壓

肺循環(huán)具有容量大、阻力小、流量大的特點(diǎn)。肺泡氧分壓(PAO2)降低可導(dǎo)致部分肺小動(dòng)脈收縮，產(chǎn)生低氧性肺血管收縮反應(yīng)(hypoxic pulmonary vasoconstriction response，HPVR)[30]，一種誘發(fā)機(jī)體發(fā)生的低氧代償適應(yīng)性反應(yīng)。此外，肺血管收縮可促使低氧肺泡周圍的血液流向通氣相對(duì)充足的肺泡，利于維持正常的通氣血流比平衡[31]。但持續(xù)、過強(qiáng)的HPVR又會(huì)發(fā)生低氧性肺動(dòng)脈高壓，引起HAPE，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。

低氧應(yīng)激反應(yīng)中肺動(dòng)脈壓力升高的發(fā)生機(jī)制包括：(1)低氧應(yīng)激興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激肺血管α-AR激活、抑制β-AR，交感神經(jīng)興奮促進(jìn)NE與α-AR結(jié)合加強(qiáng)肺血管的收縮[32]。(2)低氧應(yīng)激時(shí)，機(jī)體縮血管物質(zhì)合成釋放增加，舒血管物質(zhì)釋放減少[33]。內(nèi)皮素-1(Endothlin-1，ET-1)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等縮血管物質(zhì)增多，在引起血管收縮的同時(shí)還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步增加肺循環(huán)壓力。(3)低氧抑制肺血管平滑肌電壓依賴性鉀通道(KV)開放，K+外流減少、細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而激活電壓依賴性鈣通道，Ca2+內(nèi)流增加引起血管收縮的同時(shí)還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖[20]。(4)低氧刺激平滑肌細(xì)胞線粒體使活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生增多[34]，產(chǎn)生一系列影響：①抑制KV通道的開放；②激活肌漿網(wǎng)上雷諾丁受體(ryanodine receptor，RyR)，引起肌漿網(wǎng)釋放鈣；③激活RhoA(Ras homologgene familymember A，RhoA)/Rho激酶(Ras homolog kinase)信號(hào)通路，進(jìn)而提高肌球蛋白輕鏈的磷酸化水平[35]，致使平滑肌發(fā)生持續(xù)收縮；同時(shí)，ROS激活的RhoA還可與缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)共同上調(diào)某些與增殖相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。從上述機(jī)制看出，低氧性肺動(dòng)脈壓力的升高與肺血管收縮增強(qiáng)和血管平滑肌細(xì)胞增殖所致的血管重構(gòu)具有重要的聯(lián)系。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，交感-腎上腺素系統(tǒng)作為機(jī)體低氧應(yīng)激反應(yīng)過程中重要組成元件，對(duì)低氧應(yīng)激所致的各類損傷及紊亂具有重要的研究?jī)r(jià)值。交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)激活、分泌釋放的CA和GC等都會(huì)對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。此外，應(yīng)激狀態(tài)下，分泌、釋放過多的CA類激素又通過激活位于肺臟不同亞型的AR對(duì)肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。目前在低氧應(yīng)激反應(yīng)過程中，交感-腎上腺素系統(tǒng)的反應(yīng)性和AR發(fā)揮作用的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此可推測(cè)，機(jī)體腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活分泌、釋放的內(nèi)源性CA類激素可通過激動(dòng)腎上腺素能受體對(duì)急性低氧性肺動(dòng)脈壓力的升高有一定程度的抑制作用，但具體哪種亞型AR發(fā)揮主要的調(diào)節(jié)作用及其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。有報(bào)道證實(shí)，生理及病理情況下，β2-AR激動(dòng)可增加肺泡液體的清除率[36，37]。因此了解肺臟不同類型腎上腺素能受體對(duì)其的調(diào)節(jié)作用有助于開發(fā)選擇性作用于肺血管腎上腺素能受體的藥物。此外，進(jìn)一步研究交感-腎上腺素系統(tǒng)以及不同腎上腺素能受體亞型的活化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，還有助于闡明急性高原病的發(fā)病機(jī)制。

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※國(guó)家自然基金項(xiàng)目(81560301；81160012)；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才項(xiàng)目(NCET-12-1022) 紀(jì)巧榮(1989～)，女，漢族，河北籍，碩士研究生；△：通信作者，博導(dǎo)，教授，2100228@sina.com

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10.13452/j.cnki.jqmc.2016.04.012

2016-05-07