于　洋，葛華迅，羅國(guó)東，郭園園，劉龍民

TLR4/MyD88通路與高血壓及中藥干預(yù)此通路的研究進(jìn)展

于洋，葛華迅，羅國(guó)東，郭園園，劉龍民

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院(上海 200062)，E-mail：1208117409@qq．com

摘要：探討信號(hào)通路TLR4/MyD88在高血壓病中的作用，及以信號(hào)通路中相關(guān)蛋白及相應(yīng)RNA為靶點(diǎn)進(jìn)行高血壓病的中藥抗感染治療。介紹信號(hào)通路系統(tǒng)組成及激活途徑，信號(hào)通路與炎癥、炎癥與高血壓的關(guān)系，以信號(hào)通路相關(guān)蛋白及相應(yīng)RNA為靶點(diǎn)，中藥進(jìn)行高血壓的抗感染治療。信號(hào)通路在高血壓炎癥的發(fā)生機(jī)制中可能發(fā)揮著一定的作用，這為高血壓治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：高血壓；中藥；TLR4/MyD88通路；核轉(zhuǎn)錄因子κB；單核細(xì)胞趨化蛋白-1

高血壓是一種病程長(zhǎng)、發(fā)展較緩慢的疾病，在中醫(yī)學(xué)中屬“眩暈”“頭痛”等疾病范疇。高血壓病人血液中存在多種炎性因子，目前研究中發(fā)現(xiàn)各種炎性因子在多種因素的刺激下，使得細(xì)胞因子失衡，達(dá)到活化炎癥細(xì)胞的結(jié)果，多種炎癥細(xì)胞激活后產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)。其中有些炎性因子存在因果關(guān)系，共同組成一條或多條通路。如Toll樣受體(TLR4)介導(dǎo)的髓樣分化因子88(MyD88)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)激活，達(dá)到效應(yīng)細(xì)胞(如單核/巨噬細(xì)胞)分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，致使血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。本研究就此通路在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用及中藥干預(yù)此通路的研究做一綜述。

1Toll樣受體(TLR4)

目前研究認(rèn)為T(mén)LR4是革蘭氏陰性桿菌脂多糖(LPS)的跨膜受體，主要分布于肥大細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、CD類(lèi)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)感受入侵的病原體，通過(guò)LPS刺激可即明顯增加TLR4 mRNA表達(dá)[1]。

TLR4還在諸如心肌細(xì)胞及微血管內(nèi)皮細(xì)胞上有所表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)TLR4參與固有免疫時(shí)過(guò)早或過(guò)晚活化和激化的炎癥途徑參與了心血管疾病的發(fā)生。高血壓的發(fā)生發(fā)展與通過(guò)TLR4介導(dǎo)的炎性反應(yīng)存在一定相關(guān)性，而干預(yù)TLR4的表達(dá)能在改善血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起一定的作用。陳思等[2]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人外周血TLR4表達(dá)率為(8．63±1．16)%，顯著高于對(duì)照組(5．27±1．25)%，認(rèn)為T(mén)LR4介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與高血壓的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的聯(lián)系。相反，血壓的變化也影響TLR4的表達(dá)。嚴(yán)格治療原發(fā)性高血壓后的病人，血壓處于一定正常的范圍，即收縮壓<130 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)時(shí)，該組病人與常規(guī)治療組(收縮壓<140 mmHg)相比，前者外周血中的單核細(xì)胞表面TLR4得到了顯著下調(diào)[3]。研究發(fā)現(xiàn)在兩腎一夾大鼠高血壓模型左室重構(gòu)心肌中TLR4mRNA和蛋白表達(dá)均明顯增高[4]。同時(shí)，TLR4表達(dá)升高與血壓升高之間存在密切關(guān)系。而抑制TLR4的表達(dá)同時(shí)可以測(cè)得血壓下降結(jié)果，改善自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypeen sive rat，SHR)腸系膜阻力血管的收縮性[5]。TLR4本身并不能直接升高血壓，而是在輔助因子MD2、CD14的參與下與革蘭陰性細(xì)菌內(nèi)毒素的LPS結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，最終激活NF-κB[6]。所以目前可以肯定的是，TLR4與高血壓之間存在相關(guān)性，而主流認(rèn)為T(mén)RL4通過(guò)激活炎性因子達(dá)到血管內(nèi)慢性炎性反應(yīng)達(dá)到升高血壓的結(jié)果。

2中藥干預(yù)TLR4

中藥干預(yù)TLR4的機(jī)制存在多樣化，可通過(guò)減少細(xì)胞表面TLR4的表達(dá)、抑制TLR4的信號(hào)通路及抑制TLR4mRNA的表達(dá)達(dá)到作用。左可可等[7]將60例高血壓病中醫(yī)證屬肝火亢盛夾痰證病人，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各30例，均給予非洛地平或聯(lián)合貝那普利治療，治療組加用桑蒺合劑，觀察周期28 d，檢測(cè)治療前后血壓、中醫(yī)證候積分、外周血單核細(xì)胞表面TLR4表達(dá)證明：桑蒺合劑可改善肝火亢盛夾痰證病人的臨床癥狀，減少外周血單核細(xì)胞表面TLR4表達(dá)。武劍[8]用柴胡多糖治療LPS誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)柴胡多糖對(duì)LPS誘導(dǎo)的TLR4信號(hào)通路有調(diào)節(jié)和抑制作用，主要體現(xiàn)在可顯著降低LPS誘導(dǎo)的TLR4、CD14表達(dá)及NF-κB磷酸化水平增高，提示柴胡多糖很可能通過(guò)影響并抑制TLR4信號(hào)通路而發(fā)揮其抗炎免疫作用。周婷等[9]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷和大黃素能抑制γ-干擾素(IFN-γ)誘導(dǎo)的TLR4 mRNA 表達(dá)。

3髓樣分化因子88(MyD88)

MyD88是Toll4受體信號(hào)通路中發(fā)揮著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用的蛋白[10]，它在TLR4/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中必不可少。當(dāng)TLR4被激活后會(huì)進(jìn)行信號(hào)通路傳遞，共包括2條，即MyD88依賴(lài)性(MyD88-dependent)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和MyD88非依賴(lài)性(MyD88-independ-ent)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[11]。公知的MyD88結(jié)構(gòu)是由N端的死亡區(qū)約90個(gè)氨基酸、與Toll樣受體同源結(jié)構(gòu)域結(jié)合的羧基末端以及C端的類(lèi)似于白介素(IL-1)受體胞質(zhì)區(qū)的Toll區(qū)3部分組成。許多研究表明Myd88在高血壓炎癥反應(yīng)中存在重要的地位。蘇賽等[12]發(fā)現(xiàn)銜接蛋白MyD88的表達(dá)水平在妊娠期高血壓病人母血表達(dá)中明顯增加，并與下游炎性因子IL-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)僅呈正相關(guān)，提示血清中MyD88的異常表達(dá)與妊娠期高血壓的發(fā)生存在一定相關(guān)性。在SHR大鼠身上抑制MyD88后可檢測(cè)到血管外膜單核細(xì)胞炎癥因子P38MAPK，NF-κB和MCP-1的表達(dá)明顯降低，即使應(yīng)用血管緊張素Ⅱ作用后有輕微的升高但不明顯[13]。可以猜測(cè)在高血壓發(fā)病機(jī)制中Myd88影響NF-κB和MCP-1的表達(dá)具有相對(duì)獨(dú)立性。另一方面，于新輝等[14]發(fā)現(xiàn)降壓藥物坎地沙坦可以有效抑制LPS誘導(dǎo)VSMCs IL-1β和TNF-α的釋放，減少TLR4、MyD88mRNA和蛋白的表達(dá)。降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)于炎癥因子的抑制作用，有可能不單純通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

4中藥干預(yù)MyD88

目前關(guān)于中藥抑制MyD88的研究也通過(guò)抑制蛋白的表達(dá)，影響其依賴(lài)途徑及干預(yù)MyD88mRNA來(lái)實(shí)現(xiàn)。李卿姬等[15]通過(guò)補(bǔ)陽(yáng)還五湯含藥血清干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯顯著抑制MyD88的高表達(dá)，姜華等[16]通過(guò)益氣活血復(fù)方抑制MyD88，達(dá)到了相同的效果。解表的桂枝湯、參蘇飲均可影響MyD88依賴(lài)途徑，而黃連解毒湯和清開(kāi)靈含藥血清均可影響MyD88 mRNA和蛋白的高表達(dá)[17]。

5轉(zhuǎn)錄因子-κB

中藥對(duì)于炎癥因子MyD88的抑制可從多途徑實(shí)現(xiàn)，但目前關(guān)于抑制MyD88特效的方法還有待研究。中藥在此方面還有待進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)。NF-κB屬于廣泛存在于各種組織中的一種轉(zhuǎn)錄因子，因其可以與多種因子發(fā)生特異性結(jié)合而在免疫反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞的增長(zhǎng)以及感染中起到重要的作用。NF-κB在靜息狀態(tài)下以無(wú)活性的方式存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)外界信號(hào)(如LPS等)刺激時(shí)TRL4后，MyD88引起IL-1R相關(guān)激酶(IRAK)自身磷酸化[18]，導(dǎo)致I-κB的活化并降解，降解的I-κB激活NF-κB，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的程序，至此，細(xì)胞因子得到釋放。然而，釋放的細(xì)胞因子進(jìn)一步活化NF- κB，達(dá)到正反饋的效果，放大了炎癥反應(yīng)。由于此轉(zhuǎn)錄因子存在于細(xì)胞內(nèi)，研究者大多通過(guò)特定組織來(lái)進(jìn)行研究，王萌影等[19]通過(guò)對(duì)各用藥組腎臟高血壓大鼠血壓降低情況及心肌細(xì)胞NF-κB表達(dá)結(jié)果的分析，用免疫組化法檢測(cè)大鼠心肌細(xì)胞NF-κB的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠心肌細(xì)胞NF-κB的表達(dá)明顯高于空白組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)在高血壓左室肥厚的病程中，細(xì)胞內(nèi)有NF-κB的高表達(dá)。劉曉玲[20]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高脂高熱量飲食能夠誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)腹型肥胖及胰島素抵抗，脂肪細(xì)胞明顯肥大，脂肪組織中促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和PPARγ表達(dá)增加，而降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(AngiotensinⅡreceptor blocker，ARB)纈沙坦可降低脂肪組織促炎癥因子NF-κB的表達(dá)。

6中藥干預(yù)NF-κB

中藥對(duì)于NF-κB的控制也通過(guò)抑制NF-κB的激活和表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。劉曉亞等[21]通過(guò)熄風(fēng)解毒化痰飲抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路及相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，改善高血壓血管重塑過(guò)程。王萌影等[19]證實(shí)中藥復(fù)方心舒康能夠抑制心肌細(xì)胞NF-κB的激活和過(guò)度表達(dá)，提示心舒康通過(guò)對(duì)NF-κB激活機(jī)制中各途徑的影響而達(dá)到抑制其過(guò)度表達(dá)的目的，在抗高血壓靶器官損傷及心肌保護(hù)方面起到一定作用。陳偶英等[22]給予口服以平肝養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為治法的復(fù)方鉤藤降壓片NF-κB半定量檢測(cè)。結(jié)果比較，復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均低于SHR空白組，由此猜測(cè)中成藥復(fù)方鉤藤降壓片與替米沙坦可能通過(guò)調(diào)控p38MAPK、TLR4信號(hào)通路，進(jìn)而降低IL-1β、TNF-α促炎細(xì)胞因子水平，升高IL-10抗炎細(xì)胞因子水平，抑制NF-κB表達(dá)。

NF-κB相對(duì)于本研究其他因子的研究相對(duì)困難一些，但目前研究可得出降壓藥物可以對(duì)NF-κB產(chǎn)生一定的影響結(jié)論，且中藥在抗炎癥逆轉(zhuǎn)錄因子方面尚有許多價(jià)值。

7細(xì)胞炎癥趨化因子-1

已知高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并且能夠破壞微小血管的結(jié)構(gòu)和功能。許多研究已經(jīng)證實(shí)MCP-1是CC類(lèi)細(xì)胞炎癥趨化因子中的一員，其釋放取決于血管內(nèi)皮細(xì)胞受到的損傷。結(jié)合相關(guān)的試驗(yàn)與臨床研究表明高血壓與MCP-1存在相關(guān)性。高血壓早期NF-κB激活后，可刺激MCP-1的激活。Li等[23]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明MCP-1受體在巨噬細(xì)胞積聚中具有獨(dú)立的影響作用，徐夢(mèng)丹等[24]證實(shí)了自發(fā)性高血壓大鼠中各靶器官組織MCP-1/CCR2的表達(dá)顯著升高。臨床實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，MCP-1、IL-8在H 型高血壓中表達(dá)明顯升高[25]，劉佳等[26]實(shí)驗(yàn)證明，高血壓組病人血清MMP-9、MCP-1、HOMA-IR及CCA-IMT兩兩雙變量直線相關(guān)分析顯示均兩兩正相關(guān)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)。相應(yīng)的，多數(shù)降壓藥物抑制MCP-1/CCR2在靶器官及外周血的表達(dá)，研究人員對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠中用氯沙坦和替米沙坦能夠發(fā)揮對(duì)靶器官的保護(hù)作用，同時(shí)抑制MCP-1/CCR2在靶器官及外周血的表達(dá)，并且說(shuō)明氯沙坦和替米沙坦對(duì)MCP-1，CCR2的抑制作用是獨(dú)立于其降壓作用的[24]。歐雅莉等[27]通過(guò)觀察降壓藥物貝尼地平對(duì)原發(fā)性高血壓病人血清超敏C-反應(yīng)蛋白和單核細(xì)胞趨化因子-1的影響。也得到了相同的效果。劉福林等[28]通過(guò)CCB類(lèi)降壓藥物也得到了類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)結(jié)論。已知降壓藥物達(dá)到降壓標(biāo)準(zhǔn)一般時(shí)間為一周甚至更長(zhǎng)，但上述幾類(lèi)降壓藥物在血壓未下降完全的試驗(yàn)主體身上均得出了MCP-1下降的結(jié)果。上述降壓藥物可能通過(guò)影響炎癥因子MCP-1減少了炎癥反應(yīng)，從而側(cè)面幫助了血壓的下降，或者說(shuō)降壓藥物通過(guò)多作用的方式達(dá)到了降壓的作用。

8中藥干預(yù)MCP-1

劉峻等[29]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥復(fù)方能夠上調(diào)CVB3病毒性心肌炎模型大鼠心肌細(xì)胞small inducible cytokine A2(MCP-1/CCL2)基因的表達(dá)。朱博鈺等[30]實(shí)驗(yàn)證明芪葵顆?？梢越档吞悄虿∧I病大鼠尿蛋白、血尿素氮、血糖、血脂水平，降低腎臟MCP-1表達(dá)，改善糖尿病腎病大鼠腎臟病變；可以減少高糖培養(yǎng)下人腎系膜細(xì)胞MCP-1的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。可見(jiàn)，對(duì)于MCP-1，中藥也是通過(guò)影響其基因的表達(dá)和蛋白的表達(dá)來(lái)達(dá)到抑制其作用來(lái)降壓的。

9結(jié)語(yǔ)

高血壓通過(guò)上調(diào)TLR4表達(dá)，活化的TLR4繼而啟動(dòng)應(yīng)答，通過(guò)MyD88依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活NF-κB進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，可刺激MCP-1的激活。而這一系列的過(guò)程伴隨了局部炎癥的發(fā)展。在高血壓的炎癥反應(yīng)過(guò)程中也存在。由于中藥的配伍具有靈活性，因此具有降壓作用的中藥對(duì)于此炎性因子的影響存在多靶點(diǎn)、多角度、多方面、多兼顧的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于此傳導(dǎo)通路，單藥也可發(fā)揮其顯著效果，趙劍鋒[31]用大黃素阻斷小鼠血液中TLR/MyD88/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路中相關(guān)信號(hào)分子的過(guò)度激活等。高血壓中的炎癥因子傳導(dǎo)通路也是影響高血壓的一項(xiàng)因素，而中藥在這方面因其獨(dú)有的靈活性與兼顧性的特點(diǎn)，也一定能夠在此炎癥通路方面起到特殊的療效。

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(本文編輯王雅潔)

中圖分類(lèi)號(hào)：R544R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．009

文章編號(hào)：1672-1349(2016)01-0032-04

(收稿日期：2015-04-29)