鄧文慧

100730 北京醫(yī)院婦產(chǎn)科

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高尿酸血癥與產(chǎn)科疾病

鄧文慧

100730 北京醫(yī)院婦產(chǎn)科

【關(guān)鍵詞】尿酸；妊娠；高血壓，糖尿病

Hyperuricemia and obstetric disease

DengWenhui

DepartmentofObstetricsandGynecology，BeijingHospital，Beijing100730，China

【Key words】Uric acid；Pregnancy；Hypertension；Diabetes mellitus

尿酸是嘌呤的代謝終產(chǎn)物，參與氧化還原反應(yīng)，有抗氧化、抗DNA損傷作用，也可促進(jìn)血管平滑肌增生、導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂等，可能在多種疾病發(fā)病過程中起作用，如心血管疾病、腎臟疾病、骨質(zhì)疏松等，是心血管及腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[1]。健康女性孕前尿酸的平均水平為4.2 mg/dl(249.86 μmol/L)，于妊娠早期下降為(3.1±1.1)mg/dl[(184.42±65.45)μmol/L]，此后隨孕期進(jìn)展緩慢升高，孕35周至孕足月其平均水平可達(dá)(5.1±1.2)mg/dl[(303.40±71.39)μmol/L][2-3]。孕早期尿酸水平下降的原因主要是孕期腎臟清除率增加導(dǎo)致尿酸排出增加，進(jìn)而血清中尿酸水平降低。而孕期尿酸升高，與合并的多種疾病相關(guān)，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等。本文就尿酸在妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病中的臨床意義進(jìn)行闡述，并就已患高尿酸血癥女性妊娠相關(guān)問題作初步探討。

1尿酸與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系及其對母兒預(yù)后的影響

妊娠期高血壓是妊娠期特有的疾病，嚴(yán)重威脅母嬰健康。尿酸水平與妊娠期高血壓的嚴(yán)重程度及不良妊娠結(jié)局有相關(guān)關(guān)系。高尿酸血癥最初可能為機(jī)體對炎癥的防御反應(yīng)，最終發(fā)展為對血管的損傷占主要地位。持續(xù)的高尿酸血癥進(jìn)一步通過減少內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮導(dǎo)致胎盤血管床重構(gòu)障礙，胎盤灌注減少、氧化應(yīng)激而發(fā)生缺血性損傷。同理，孕婦各系統(tǒng)、器官亦可產(chǎn)生同樣的缺血性損傷及氧化應(yīng)激。孕期高尿酸血癥先于高血壓和蛋白尿出現(xiàn)，預(yù)示尿酸在子癇前期中起著重要的病理作用。Bainbridge等[4]研究發(fā)現(xiàn)，尿酸可改變胎盤血管重鑄，特別是降低內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移，并引起濃度依賴性的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入和整合至子宮微血管內(nèi)皮細(xì)胞的降低。研究認(rèn)為，75%的子癇前期患者血尿酸水平升高。2011年Laughon等研究結(jié)果表明，孕早期血尿酸水平>3.56 mg/dl(211.82 μmol/L)，增加了子癇前期的發(fā)生危險(xiǎn)。但早期尿酸并不是單一有效的預(yù)測因子，臨床還應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)來提高子癇前期的預(yù)測水平。

2012年Akahori等發(fā)現(xiàn)，在血壓正常的孕婦，血清尿酸升高同輕微腎功能受損及低體重出生兒相關(guān)，多因素回歸分析表明，孕婦血清尿酸水平是低體重出生兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與胎兒出生體重呈顯著負(fù)相關(guān)；在嚴(yán)重低體重兒的母親，其尿酸水平和肌酐呈正相關(guān)。不過以羊水中尿酸水平預(yù)測胎兒體重的研究結(jié)果卻與以母體血中尿酸水平預(yù)測的結(jié)果不同。2008年Gao等的研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)嬰兒的母親中期妊娠羊水中的尿酸水平與胎兒出生時(shí)孕齡呈正相關(guān)，即羊水中尿酸水平升高，其孕齡較長，因此，胎兒出生體重增加。Bainbridge等[5]對尿酸導(dǎo)致胎兒低體重的原因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血尿酸可影響胎盤的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)器的功能，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)器主要作用為攜帶短側(cè)鏈氨基酸以依賴鹽的方式從母體絨毛轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒循環(huán)，如轉(zhuǎn)運(yùn)器活性降低則引起胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)供應(yīng)不足，導(dǎo)致宮內(nèi)發(fā)育遲緩。用夾竹桃麻素抑制胎盤的NADPH氧化，可改善尿酸對轉(zhuǎn)運(yùn)器活性的抑制作用。但是臨床能否應(yīng)用夾竹桃麻素來降低子癇前期高尿酸血癥的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)功能，以此改善胎兒發(fā)育遲緩，需進(jìn)一步探討。

高尿酸血癥、子癇前期的嚴(yán)重程度可能與新生兒宮內(nèi)缺氧發(fā)病率相關(guān)，2008年景麗等研究了妊娠期高血壓疾病患者血清尿酸水平與胎兒宮內(nèi)缺氧的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓伴尿酸水平高者胎兒宮內(nèi)缺氧發(fā)生率明顯高于尿酸水平正常者，印證了患者尿酸水平反映其血管痙攣狀態(tài)及受損嚴(yán)重程度。Hawkins等[6]運(yùn)用回顧性隊(duì)列研究方法表明，高血壓孕婦尿酸增高，伴隨著母親的不良預(yù)后(OR：2.0，95%CI：1.6～2.4)和胎兒的不良預(yù)后(OR：1.8，95%CI：1.5～2.1)，表明血清尿酸水平是預(yù)測妊娠期高血壓疾病不良預(yù)后的標(biāo)志。2011年Thangaratinam等的一項(xiàng)薈萃研究表明，子癇前期孕婦尿酸值>3.5 mg/dl(208.25 μmol/L)，其妊娠結(jié)局不良，其中發(fā)生子癇的似然比為2.1(95%CI：1.4～3.5)，而<3.5 mg/dl 則為0.38(95%CI：0.18～0.81)。2014年發(fā)表的一項(xiàng)單因素回歸分析顯示，孕周修正后的尿酸測定濃度Z值，是估計(jì)臨床住院的子癇前期患者圍生期結(jié)局的有效預(yù)測指標(biāo)(OR：1.5，95%CI：1.4～1.7)，Z值>0.7(曲線下的面積0.72，95%CI：0.69～0.74)提示結(jié)局不良[7]。這些數(shù)據(jù)來源于正在進(jìn)行的前瞻性國際研究，題目為“子癇前期的總體風(fēng)險(xiǎn)評估”。關(guān)于尿酸水平與妊娠高血壓疾病的關(guān)系及母兒結(jié)局的關(guān)系仍需大量的臨床研究證實(shí)，對其預(yù)測因子的作用也有待于進(jìn)一步評價(jià)。

1997年Gulmezoglu等評價(jià)別嘌醇治療妊娠期高血壓的效果，試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照方法，對孕24～32周診斷為重度子癇前期的女性給予每天口服別嘌醇(200 mg)、維生素E(800 IU)、維生素C(1 000 mg)，觀察2周，判斷用藥是否能延長孕周。結(jié)果表明，用藥組52%(14/27)的病例結(jié)束妊娠，安慰劑組則為76%(22/29)(RR：0.68，95%CI：0.45～1.04)，用藥組耐受性好，血清尿酸水平明顯降低。2004年Schackis等研究表明，應(yīng)用促尿酸排泄藥物丙磺舒雖顯著降低尿酸水平，但對高血壓沒有明顯作用，原因尚待探究。關(guān)于有針對性的干預(yù)高尿酸血癥及阻斷母兒不良結(jié)局的研究還需要很長遠(yuǎn)的工作。

2尿酸與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠后首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)病的糖尿病。高血糖和高尿酸血癥是其病理生理發(fā)生改變的一個(gè)方面，可能與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，腎糖閾、尿酸清除率下降，血尿酸增高有關(guān)。及早發(fā)現(xiàn)尿酸升高，及時(shí)正確處理，可以明顯改善妊娠期糖尿病的結(jié)果和預(yù)后。2010年，Parrish等在對3 397例患者臨床病例總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，95%以上的妊娠期高血壓患者的血尿酸值明顯高于正常水平，這些人群中大部分也都合并妊娠期糖尿病。2009年，Laughon等研究發(fā)現(xiàn)，孕早期尿酸值>3.6 mg/dl(214.2 μmol/L)，則妊娠期糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高3倍，但孕早期尿酸值仍不能預(yù)測妊娠期糖尿病的進(jìn)展，目前研究只能提示孕婦尿酸升高，可能提示其代謝狀態(tài)不良，可能進(jìn)一步影響了妊娠結(jié)局。2012年Wolak等觀察2001—2007年間分娩的5 507例孕婦，發(fā)現(xiàn)孕20周內(nèi)，尿酸水平與糖尿病及子癇前期的發(fā)生呈顯著相關(guān)，尿酸水平<2.4 mg/dl(142.78 μmol/L)，糖尿病發(fā)生率為6.3%，而>5.5 mg/dl(327.25 μmol/L)則發(fā)生率提高到10.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。當(dāng)尿酸水平<2.4 mg/dl(142.78 μmol/L)，輕度子癇前期發(fā)生率為2.1%，尿酸水平在2.5～4.0 mg/dl(148.75～237.96 μmol/L)之間，發(fā)生率為 3.3%，在4.1～5.5 mg/dl(243.95～327.25 μmol/L)之間，發(fā)生率為5.3%，>5.5 mg/dl(327.25 μmol/L)，發(fā)生率則為4.5%(P<0.001)。

尿酸與妊娠期糖尿病有一定的相關(guān)性，近年研究認(rèn)為主要與以下因素有關(guān)：代謝綜合征患者存在的高胰島素血癥會使腎臟排泄尿酸減少，血尿酸升高。胰島素在促進(jìn)腎小管重吸收尿酸的同時(shí)也促進(jìn)了鈉的重吸收，因此高胰島素血癥還能引起水鈉潴留和血壓升高，這種類型的高尿酸血癥往往與高血壓共存。

因此，妊娠期糖尿病患者的血尿酸水平一般高于正常妊娠者，高尿酸血癥與腎臟排泄功能以及胰島素密切相關(guān)，嚴(yán)重的高尿酸血癥往往會導(dǎo)致妊娠期高血壓，并且有發(fā)生先兆子癇的危險(xiǎn)。因而妊娠期尿酸的監(jiān)測具有重要意義，有助于我們判斷疾病的嚴(yán)重程度，并及時(shí)作出處理。

3高尿酸血癥與妊娠其他相關(guān)問題

腎炎合并高尿酸血癥的患者如果妊娠需要注意哪些方面呢？原發(fā)性腎炎經(jīng)過治療已痊愈，妊娠一般沒有什么危險(xiǎn)，腎炎患者如果無高血壓、腎功能正常時(shí)可以妊娠。當(dāng)然妊娠時(shí)會有蛋白尿增多，但腎臟疾病本身一般不會惡化。如果血中的白蛋白明顯降低，有可能引起胎兒體重不足或早產(chǎn)。此外，妊娠容易發(fā)生血栓形成，從而引起其他部位的病變。腎炎合并高尿酸血癥的患者發(fā)生高血壓或輕度氮質(zhì)血癥時(shí)如果妊娠容易發(fā)生妊娠期高血壓綜合征，也容易引起胎兒死亡。還有一些藥物，如利尿藥、抗結(jié)核藥、阿司匹林、兒茶酚胺等均能影響尿酸的排泄。利尿藥物可減少腎小管分泌尿酸并增加其重吸收；抗結(jié)核藥物如乙胺丁醇和吡嗪酰胺均能抑制腎小管分泌尿酸；阿司匹林小劑量抑制腎小管分泌尿酸，當(dāng)劑量增加到2～3 g時(shí)可以抑制腎小管對尿酸的重吸收，起清除尿酸的作用；兒茶酚胺影響腎血流量，妊娠負(fù)荷超過腎臟的清除能力，尿酸結(jié)晶沉積于集合管、腎盂和尿道，產(chǎn)生腎內(nèi)、甚至腎外梗阻，導(dǎo)致少尿性急性腎衰竭。如有細(xì)胞外容量減少、尿流率降低、酸性尿等因素參與可誘發(fā)或加重這一病變。這些不僅增加了孕婦的負(fù)擔(dān)影響胎兒的發(fā)育同時(shí)導(dǎo)致腎臟功能惡化，在生活中一定注意避免任何外界影響誘發(fā)病情加重的因素。2010年沈平雁等探討妊娠合并腎病綜合征患者的妊娠結(jié)局及腎功能的變化，研究回顧性調(diào)查59例妊娠合并腎病綜合征患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)孕婦出現(xiàn)蛋白尿孕周平均為(20.35±9.40)周，24 h尿蛋白量3.5～15.0 g，中位數(shù)5.1 g；血漿白蛋白10～28 g/L，中位數(shù)22.5 g/L；血尿酸196～793 μmol/L，中位數(shù)385.5 μmol/L。妊娠高血壓綜合征發(fā)生率為75%，其中先兆子癇占55.5%，胎兒存活率72.9%(43/59)，其中早產(chǎn)占76.7%(33/43)；低體重兒占62.8%(27/43)。產(chǎn)后50%患者持續(xù)腎病綜合征。Logistic回歸結(jié)果提示，孕期高尿酸血癥(OR：1.012，P=0.018)和肌酐升高(OR：1.005，P=0.039)，是孕婦產(chǎn)后腎功能受損加重的危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥(OR：1.006，P=0.012)，也是胎兒死亡的危險(xiǎn)因素，提示妊娠合并腎病綜合征患者的胎兒存活率低，其中高尿酸血癥是威脅孕婦和胎兒的首要危險(xiǎn)因素。

關(guān)于高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)系，已知痛風(fēng)是一組嘌呤代謝紊亂所致的疾病，一般來說，痛風(fēng)是后天形成的疾病，不會遺傳給下一代。但是，也有一些原發(fā)性痛風(fēng)具備遺傳性。所幸的是，真正屬先天性遺傳引發(fā)的內(nèi)源性痛風(fēng)很少，到目前為止，僅確定兩種痛風(fēng)是先天性連鎖性遺傳。一種是因?yàn)辄S嘌呤-鳥嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，造成次黃嘌呤生成次黃嘌呤核苷酸減少，合成黃嘌呤、尿酸量增多引起的痛風(fēng)，稱雷-奈綜合征。另一種是5-磷酸核糖-焦磷酸合成酶活性增強(qiáng)，5-磷酸核糖-焦磷酸和谷氨酰胺合成次黃嘌呤核苷酸增多，進(jìn)一步增加尿酸合成而引發(fā)的痛風(fēng)。明確屬于遺傳性疾病者罕見，僅占1%～2%[8]。但一級親屬關(guān)系中，若有兩例痛風(fēng)的家系，那么這個(gè)家系中痛風(fēng)患者的兒子到一定年齡時(shí)患病的概率可達(dá)50%，所以準(zhǔn)備懷孕的夫妻應(yīng)注意預(yù)防痛風(fēng)。關(guān)于痛風(fēng)患者能否懷孕，目前認(rèn)為病情控制穩(wěn)定可以妊娠。但最常規(guī)的降低尿酸藥物別嘌醇和苯溴馬龍都為孕婦慎用，所以病情控制良好，一般停藥后3～6個(gè)月后復(fù)查正?？梢钥紤]懷孕，并且孕期建議定期檢查。

總之，高尿酸血癥在妊娠中具有重要意義，與子癇前期、糖尿病等疾病密切相關(guān)，且與母兒結(jié)局相關(guān)。因此，動態(tài)監(jiān)測尿酸對觀察疾病進(jìn)展有積極意義。如何降低尿酸水平，預(yù)防這些疾病的發(fā)生，改善其轉(zhuǎn)歸，仍值得探索。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

(收稿日期:2016- 02-26)

Corresponding author：Deng Wenhui，Email：dengwenhui1988@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.004

通訊作者：鄧文慧，電子信箱：dengwenhui1988@163.com

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