孫哲　郭力　孔鵬

多發(fā)性硬化及EAE動(dòng)物模型相關(guān)信號通路研究進(jìn)展

孫哲郭力孔鵬

050000河北省石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)病學(xué)河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

摘要:多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)的慢性炎性自身免疫性疾病。CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對自身髓鞘抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答為其可能的發(fā)病機(jī)制。目前公認(rèn)小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)為研究MS的動(dòng)物模型。目前關(guān)于MS的治療尚缺乏有效方法，近年研究發(fā)現(xiàn)多種信號通路在MS/EAE中發(fā)揮調(diào)控作用，通過研究MS/EAE中的相關(guān)信號通路及相關(guān)通路靶點(diǎn)藥物的干預(yù)效果，將對MS的治療起到啟示性作用。本文就有關(guān)MS/EAE相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞:多發(fā)性硬化；腦脊髓炎，自身免疫性，實(shí)驗(yàn)性；MAP激酶信號系統(tǒng)；信號傳導(dǎo)

CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對自身髓鞘抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答為多發(fā)性硬化(MS)及小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的可能發(fā)病機(jī)制，其中輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)1和Th17尤為重要。Th1細(xì)胞分泌干擾素γ(gamma interferon，IFN-γ)，Th17細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-17(interleukin-17，IL-17)，這些細(xì)胞和炎性反應(yīng)因子滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS), 破壞血-腦脊液屏障，導(dǎo)致大量的免疫細(xì)胞被募集到CNS。這些激活的免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-12、 IL-6、IL-17、IL-21和IL-23等炎性反應(yīng)因子，破壞神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，造成局部脫髓鞘和軸索損傷[1]。MS/EAE的發(fā)病與一些信號通路密切相關(guān)，其中絲裂元活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路、蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAKs/STATs)通路與細(xì)胞分化密切相關(guān)；NF-E2相關(guān)因子/抗氧化反應(yīng)原件(NF-E2-related factor 2/anti-oxidant response element，Nrf2/ARE)通路與減少氧化應(yīng)激有關(guān)；Toll樣受體/核因子κB(toll like receptors/nucleus-κB，TLRs/NF-κB)和腺苷酸活化激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)通路調(diào)節(jié)一系列炎性反應(yīng)因子的表達(dá)；Rho/Rho激酶(Rho/Rho associated coiled-coil forming protein kinase，ROCK)通路可以抑制軸突再生，增加血-腦脊液屏障通透性；自噬相關(guān)通路通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬影響病情嚴(yán)重程度。以相關(guān)信號通路為靶點(diǎn)治療對緩解MS/EAE病情有重要意義。

1MAPK通路

MAPK級聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞內(nèi)的重要信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，可引起特異基因表達(dá)的開啟或關(guān)閉。該信號通路主要包括p38 MAPK、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，c-JNK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)。其中p38 MAPK通路在Th17細(xì)胞分泌IL-17過程中起到重要作用；JNK通路介導(dǎo)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)誘導(dǎo)成人少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，影響初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化；ERK通路在誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(induced regulatory T cells，iTregs)發(fā)育中發(fā)揮重要作用。

1.1p38 MAPK信號通路 p38 MAPK被上游MAPK激酶(MAPK kinases，MKKs)3和MKK6激活，在巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中通過反轉(zhuǎn)錄后機(jī)制和轉(zhuǎn)錄機(jī)制調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)因子(如TNF-α、IL-6等)[2]。另外，p38 MAPK 信號通路在調(diào)控Th17分化為IL-17的過程中起重要作用。p38存在四種同分異構(gòu)體：p38α、p38β、p38γ、p38 δ，一項(xiàng)微陣列研究表明，MAPK14(編碼p38α)的表達(dá)在MS的CNS損傷部位提高了5倍[3]。另外，有研究結(jié)果顯示在小鼠EAE模型炎性反應(yīng)細(xì)胞和CNS膠質(zhì)細(xì)胞中p38 MAPK磷酸化水平增加[1]；而應(yīng)用p38 MAPK抑制劑的小鼠和基因敲除p38α的小鼠Th17細(xì)胞功能受損，EAE嚴(yán)重程度降低[4-5]。相反，在增加p38 MAPK活性的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，T細(xì)胞連續(xù)特異性表達(dá)MKK6，促進(jìn)了IL-17的分泌和加重了EAE的嚴(yán)重程度[4]。綜上，p38 MAPK信號通路在MS/EAE 的致病中發(fā)揮了重要作用。

目前已發(fā)現(xiàn)一類吡咯咪唑類復(fù)合物可以結(jié)合于p38 的Thr175 位點(diǎn), 可與ATP競爭性結(jié)合p38蛋白, 從而特異性抑制p38 MAPK途徑。

1.2JNK信號通路 經(jīng)炎性反應(yīng)因子刺激后，JNK激酶(JNK kinase，JNKK)1/MKK4或JNKK2/MKK7 介導(dǎo)JNK上Thr183和Tyr185磷酸化，使JNK完全活化為磷酸化的JNK(phosphor-JNK，p-JNK)并具有酶催化活性[6]。陳瑜等[7]研究發(fā)現(xiàn)，EAE小鼠與正常小鼠相比，腦組織中p-JNK表達(dá)量明顯增加，并且髓鞘脫失越嚴(yán)重，p-JNK表達(dá)量越大。這可能與JNK激活介導(dǎo)的TNF誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡有關(guān)[8]。另外，使用JNK抑制劑可以阻礙初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞的分化，表明c-JNK 調(diào)節(jié)前體細(xì)胞向Th1 和Th2 效應(yīng)細(xì)胞的分化過程。

Joh等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在雄性癌癥小鼠腹膜巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)中，常春藤苷可通過抑制JNK通路減少NO、TNF-α和COX-2的表達(dá)。

1.3RAS/ERK通路 iTregs和Th17均為CD4+的輔助性T細(xì)胞，iTreg對炎性反應(yīng)有抑制作用，而Th17則可以促進(jìn)炎性反應(yīng)。ERK在iTreg的發(fā)育過程中發(fā)揮主要作用。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)刺激下的CD4+T細(xì)胞可明顯增加ERK的活性，加入ERK抑制劑可明顯減弱EAE小鼠體內(nèi)TGF-β抗原標(biāo)記的CD4+T細(xì)胞Foxp3 的表達(dá)，但對Th17的分化影響不明顯。這也解釋了為何ERK敲除小鼠EAE易感性更高[10]。更多的研究發(fā)現(xiàn)RAS阻斷劑可以增加小鼠脾細(xì)胞來源的iTreg數(shù)量及增強(qiáng)其功能[11]。

2JAK/STAT通路

JAKs是 STATs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游激酶，當(dāng)其活化后誘導(dǎo)胞漿中單體STATs分子磷酸化，形成STATs二聚體，并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)調(diào)控基因表達(dá)。此通路在CD4+T細(xì)胞分化過程中起重要作用。IL-12引起的Th1細(xì)胞分化是由JAK2和STAT4介導(dǎo)；IL-4引起的Th2細(xì)胞分化由JAK1/3和STAT6介導(dǎo)；JAK2/STAT3通過調(diào)節(jié)維A酸相關(guān)孤兒素受體γt(retinoid acid related orphan receptor γt，RORγt)和IL-23R轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，影響Th17細(xì)胞的分化；JAK1/2和STAT1調(diào)控IFN-γ對巨噬細(xì)胞的作用；另外，JAK1/2和STAT3與IL-6家族信號相關(guān)[12]。全基因組相關(guān)研究表明，基因編碼的JAK/STAT通路中的成分在MS患者中顯著表達(dá)[13]。在EAE 發(fā)病過程中，STAT1、STAT3和STAT4被大量激活[12]。

抑制因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)蛋白家族是近來發(fā)現(xiàn)的一類可反饋性阻斷細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，對JAK/STAT 途徑具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。Frisullo等[14]研究發(fā)現(xiàn) MS的復(fù)發(fā)與SOCS3的降低和STAT3激活增加有關(guān)。與普通EAE小鼠相比，具有轉(zhuǎn)基因表達(dá)SOCS3樹突細(xì)胞的EAE小鼠疾病嚴(yán)重程度下降，并且Th1和Th17細(xì)胞的分化受限，Th2細(xì)胞分化增加[15]。有研究表明辛伐他汀可直接以MS患者的樹突狀細(xì)胞為靶點(diǎn)，誘導(dǎo)SOCS1和SOCS3的表達(dá), 減少STAT1和STAT3的活化，從而減少樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-1、IL-23、TGF-β、IL-21和IL-12水平，為Th1和Th17的分化提供了抑制性內(nèi)環(huán)境[16]。這一發(fā)現(xiàn)為治療MS提供了新思路。

3Nrf2/ARE 通路

氧化應(yīng)激在神經(jīng)脫髓鞘疾病中扮演至關(guān)重要的角色，Nrf2/ARE通路因其減輕氧化應(yīng)激的作用而備受關(guān)注。

Nrf2是細(xì)胞抗氧化應(yīng)激中調(diào)節(jié)各種抗氧化應(yīng)激酶表達(dá)的關(guān)鍵因子，由 Neh1～Neh6 結(jié)構(gòu)閾組成，其中 Neh1 上含有特有的堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)(basic leucine zipper，bZIP)，可與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)結(jié)合；Neh2 可與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap-1)高度緊密結(jié)合[17]。氧化應(yīng)激等可導(dǎo)致Nrf2與Keap-1解離和釋放，Nrf2與Keap-1解離后轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而和ARE結(jié)合，啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄。

Nrf2誘導(dǎo)的下游靶基因HO-1是重要的抗炎酶，其抗炎機(jī)制被認(rèn)為是增加一氧化碳水平和抑制巨噬細(xì)胞的活性[18]。Nrf2激活劑可使Nrf2/ARE通路激活，增加HO-1、NQO-1等抗氧化酶或抗氧化物的表達(dá)。應(yīng)用萊菔硫烷對EAE小鼠進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，其可增強(qiáng)Nrf2的活性，增加HO-1和NQO-1的表達(dá)，并且腦內(nèi)氧化應(yīng)激的衡量指標(biāo)丙二醛水平有所下降[19]。

以Nrf2為靶點(diǎn)的藥物有望用于MS等多種疾病的治療，其中富馬酸二甲酯已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。

4AMPK信號通路

在MS中，周圍免疫細(xì)胞穿過血-腦脊液屏障進(jìn)入CNS，形成炎性微環(huán)境。AMPK可調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)因子基因的表達(dá)。Meares等[20]研究發(fā)現(xiàn)AMPK的激活可減少INF-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。INF-γ通過STAT1的激活來調(diào)控基因表達(dá)，敲除AMPK可導(dǎo)致STAT1的基礎(chǔ)表達(dá)明顯增加，INF-γ誘導(dǎo)的炎性因子也會(huì)增加，包括TNF-α、CXC趨化因子配體10(CXC chemokine ligand 10，CXCL10)和CC趨化因子配體2(CC chemokine ligand 2，CCL2)。相反，AMPK的激活可阻礙INF-γ誘導(dǎo)的STAT1的表達(dá)。表明AMPK通過調(diào)控INF-γ/STAT1軸影響病情。EAE小鼠在發(fā)病初期及發(fā)病高峰時(shí)，AMPK信號通路活動(dòng)下調(diào)，CNS內(nèi)INF-γ及CCL2表達(dá)增加。AMPK興奮劑AICAR或二甲雙胍可減輕EAE病情，表明AMPK在EAE中為保護(hù)性因素。另有研究表明AMPK可以通過抑制STAT3的磷酸化調(diào)控IL-6的表達(dá)[21]。

5TLRs/NF-κB通路

TLRs是機(jī)體啟動(dòng)天然免疫的關(guān)鍵,并在天然免疫與獲得性免疫之間架起橋梁。研究TLRs在MS和EAE中的作用,對尋找MS治療的新靶點(diǎn)有著重要意義。

TLRs一旦被病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecule patterns，PAMPs)激活,即可觸發(fā)細(xì)胞信號級聯(lián)，最終激活NF-κB的信號途徑從而激活細(xì)胞，啟動(dòng)一系列免疫炎性反應(yīng)。NF-κB可介導(dǎo)IL-1、IL-6、TNF-α及IFN-γ等各種細(xì)胞因子的分泌，與自身免疫性脫髓鞘疾病和其他神經(jīng)變性疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系。TLR2和TLR4可誘導(dǎo)IL-1、IL-6和IL-12的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子促使初始T細(xì)胞向Th1和Th17分化，并分別分泌INF-γ和IL-17。IL-17/INF-γ誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞通過血-腦脊液屏障，造成CNS損傷。在MS患者的腦組織和腦脊液中可發(fā)現(xiàn)多種TLR2配體[22]。

在TLRs信號傳導(dǎo)途徑中,髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)的激活是其關(guān)鍵。van Loo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，完全抑制MyD88依賴途徑中NF-κB的上游激活物NF-κB必需調(diào)控因子(NF-κB essential modulator，NEMO)可改善EAE小鼠CNS炎性反應(yīng)和組織病理損傷。抑制NF-κB可阻止促炎性細(xì)胞因子、趨化因子以及血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表達(dá)。

6Rho/ROCK通路

Rho在介導(dǎo)抑制軸突再生、增加血-腦脊液屏障通透性過程中起重要作用。Rho是ROCK最直接的上游刺激信號，肌球蛋白及內(nèi)收蛋白等是ROCK主要的下游靶分子，ROCK激活可促進(jìn)肌絲收縮。

ROCK信號通路激活后，可調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重組，為細(xì)胞遷移提供動(dòng)力，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白收縮, 使血-腦脊液屏障通透性增加。T淋巴細(xì)胞穿過血-腦脊液屏障，攻擊髓鞘造成脫髓鞘改變。炎性細(xì)胞通過血-腦脊液屏障遷移到中樞神經(jīng)組織的過程是CNS 炎性脫髓鞘病發(fā)生的關(guān)鍵始動(dòng)因素[24]。這表明Rho/ROCK信號通路推動(dòng)了EAE的疾病進(jìn)展。ZHANG等[25]研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)性巨噬細(xì)胞和 T細(xì)胞是RhoA的重要細(xì)胞來源，RhoA調(diào)控巨噬細(xì)胞和 T細(xì)胞在EAE中的功能。由此推測RhoA以及ROCK表達(dá)上調(diào)在EAE發(fā)病過程中起重要作用。

7自噬相關(guān)通路

研究證明，自噬與自身免疫性脫髓鞘有關(guān)，特別是自噬相關(guān)基因5(autophagy related gene 5，Atg5)可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的存活和分化。Atg5在MS患者腦組織中過度表達(dá)，并且外周血中Atg5水平與臨床病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。另外研究發(fā)現(xiàn)EAE小鼠T細(xì)胞中Atg5 mRNA水平增高[26]。

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白受體(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin receptor，PI3K/Akt/mTOR)是調(diào)節(jié)自噬的重要通路。PI3K是Akt/mTOR信號通路的上游分子，可以分為兩種類型，I型PI3K活化時(shí)通過激活A(yù)kt/mTOR信號通路負(fù)性調(diào)節(jié)自體吞噬，Ⅲ型PI3K活化時(shí)激活Beclin-1，啟動(dòng)自噬進(jìn)程。當(dāng)細(xì)胞受生長因子等刺激后，PI3K活化，進(jìn)而磷酸化其底物3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)使其轉(zhuǎn)化為3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)與同源性底物蛋白質(zhì)結(jié)合后使Akt磷酸化，Akt磷酸化激活后，使結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2(tuberous sclerosis complex 2，TSC2)磷酸化，繼而阻止TSC1/2 復(fù)合物形成，激活mTOR復(fù)合物1(mTORC1)，mTORC1激活后通過磷酸化Atg13，導(dǎo)致其不能與Atg1 結(jié)合，從而阻斷自噬[27]。

雷帕霉素通過抑制mTORC1而激活自噬，并且雷帕霉素可以緩解EAE/MS病情。而在MS患者中自噬相關(guān)基因Atg5高表達(dá)，表明自噬活躍。有關(guān)自噬在MS中的具體機(jī)制及雷帕霉素影響MS的詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

綜上所述，MS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種信號通路參與其中，并形成了相互交叉的復(fù)雜信號通路網(wǎng)絡(luò)。這些信號通路可為MS的治療提供新的靶點(diǎn)，具有重要的研究意義。是否還有未發(fā)現(xiàn)的信號通路，多種通路之間的相互關(guān)系是什么及多靶點(diǎn)的治療效果如何，這些問題尚未明確，仍需進(jìn)行大量基礎(chǔ)和臨床研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Krementsov DN,Thornton TM,Teuscher C,et al.The emerging role of p38 mitogen-activated protein kinase in multiple sclerosis and its models[J].Mol Cell Biol,2013,33(19):3728-3734.

[2]Dumitru CD,Ceci JD,Tsatsanis C,et al.TNF-α induction by LPS is regulated posttranscriptionally via a Tpl2/ERK-dependent pathway[J].Cell,2000,103(7):1071-1083.

[3]Lock C,Hermans G,Pedotti R,et al.Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis[J].Nat Med,2002,8(5):500-508.

[4]Noubade R,Krementsov DN,Del Rio R,et al.Activation of p38 MAPK in CD4+T cells controls IL-17 production and autoimmune encephalomyelitis[J]. Blood,2011,118(12):3290-3300.

[5]Namiki K,Matsunaga H,Yoshioka K,et al.Mechanism for p38α-mediated experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Biol Chem,2012,287(29):24228-24238.

[6]Plotinkov A,Zehorai E,Procaccia S,et al.The MAPK cascades:signaling components,nuclear roles and mechanisms of nuclear translocation[J]. Biochim Biophys Acta,2011,1813(9):1619-1633.

[7]陳瑜,鄭榮遠(yuǎn),方恢林,等.實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠神經(jīng)損害與腦組織中絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)的關(guān)系[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué),2014,22(2):126-134.

[8]Jurewicz A,Matysiak M,Andrzejak S,et al.TRAIL-induced death of human adult oligodendrocytes is mediated by JNK pathway[J].Glia,2006,53(2):158-166.

[9]Joh EH,Kim DH.Kalopanaxsaponin A ameliorates experimental colitis in mice by inhibiting IRAK-1 activation in the NF-kB and MAPK pathways[J].Br J Pharmacol,2011,162(8):1731-1742.

[10]Lu L,Wang J,Zhang F,et al.Role of SMAD and non-SMAD signals in the development of Th17 and regulatory T cells[J].J Immunol,2010, 184(8):4295-4306.

[11]Mor A,Kloog Y,Keren G,et al.Ras inhibition increases the frequency and function of regulatory T cells and attenuates type-1 diabetes in non-obese diabetic mice[J].Eur J Pharmacol,2009,616(1-3):301-305.

[12]Benveniste EN,Liu Y,McFarland BC,et al.Involvement of the janus kinase/signal transducer and activator of transcription signaling pathway in multiple sclerosis and the animal model of experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Interferon Cytokine Res,2014, 34(8):577-588.

[13]International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Network-based multiple sclerosis pathway analysis with GWAS data from 15,000 cases and 30,000 controls[J].Am J Hum Genet,2013, 92(6):854-865.

[14]Frisullo G,Angelucci F,Caggiula M,et al.P-STAT1,P-STAT3,and T-bet expression in peripheral blood mononuclear cells from relapsing-remitting multiple sclerosis patients correlates with disease activity[J].J Neurosci Res,2006,84(5):1027-1036.

[15]Basu R,Hatton RD,Weaver CT.The Th17 family:flexibility follows function[J]. Immunol Rev,2013,252(1):89-103.

[16]Zhang X,TaoY,WangJ,et al.Simvastatin inhibits secretion of Th17-polarizing-cytokines and antigen presentation by DCs in patients with relapsing remitting multiple sclerosis[J].Eur J Immunol,2013,43(1):281-289.

[17]Smirnova NA,Haskew-Layton RE,Basso M,et al.Development of Neh2-luciferase reporter and its application for high throughput screening and real-time monitoring of Nrf2 activators[J].Chem Biol, 2011,18(6):752-765.

[18]Paine A,Eiz-Vesper B,Blasczyk R,et al.Signaling to heme oxygenase-1 and its anti-inflammatory therapeutic potential [J]. Biochem Pharmacol,2010,80(12):1895-1903.

[19]Schachtele SJ,Hu S,Lokensgard JR.Modulation of experimental herpes encephalitis-associated neurotoxicity through sulforaphane treatment[J].PLoS One,2012,7(4):e36216.

[20]Meares GP,Qin H,Liu Y,et al.AMP-activated protein kinase (AMPK) restricts IFN-γ signaling[J].J Immunol,2013,190(1):372-380.

[21]Nerstedt A,Johansson A,Andersson CX,et al.AMP-activated protein kinase inhibits IL 6-stimulated inflammatory response in human liver cells by suppressing phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)[J].Diabetologia, 2010,53(11):2406-2416.

[22]Miranda-Hernandez S,Baxter AG.Role of toll-like receptors in multiple sclerosis[J]. Am J Clin Exp Immunol,2013,2(1):75-93.

[23]van Loo G,De Lorenzi R,Schmidt H,et al.Inhibition of transcription factor NF-kappaB in the central nervous system ameliorates autoimmune encephalomyelitis in mice[J].Nat Immunol,2006,7(9):954-961.

[24]Cernuda-Moroll?n E,Ridley AJ.Rho GTPases and leukocyte adhesion receptor expression and function in endothelial cells[J].Circ Res, 2006,98(6):757-767．

[25]Zhang Z,Fauser U,Schluesener HJ.Expression of RhoA by inflammatory macrophages and T cells in rat experimental neuritis[J].J Cell Mol Med,2007,11(1):111-119.

[26]Kesidou E,Lagoudaki R,Touloumi O,et al.Autophagy and neurodegenerative disorders[J].Neural Regen Res,2013,8(24):2275-2283.

[27]Don AS,Tsang CK,Kazdoba TM,et al.Targeting mTOR as a novel therapeutic strategy for traumatic CNS injuries[J].Drug Discov Today,2012,17(15-16):861-868．

(本文編輯：時(shí)秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.015

通訊作者：郭力，Email：guoli6@163.com

中圖分類號：R744.5+1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)01-0058-05

(收稿日期：2015-07-02)