趙煥華，尹德錄

? 綜述 ?

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白早期預(yù)測心力衰竭患者并發(fā)急性腎損傷的研究進(jìn)展

趙煥華1，尹德錄1

心力衰竭（心衰）的發(fā)病率逐年升高，已成為全球的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅人類健康。有文獻(xiàn)報(bào)道［1］，根據(jù)美國和歐洲的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，心衰發(fā)病率約在1%～12%。病程中易出現(xiàn)急性腎損傷（AKI），其發(fā)病率高，早期癥狀不典型，缺乏早期診斷指標(biāo)，使診治延遲，影響預(yù)后。近期相關(guān)研究［2］顯示，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）可作為早期預(yù)測AKI新型的特異性指標(biāo)。NGAL能否早期預(yù)測心衰患者并發(fā)AKI的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，本文對此做一綜述。

1　NGAL概述

1.1NGAL特點(diǎn) NGAL屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族，又稱為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（Lcn-2），含有178個(gè)氨基酸，相對分子質(zhì)量為25 000，由一條多肽鏈構(gòu)成，具有8個(gè)β-折疊，構(gòu)成了一個(gè)桶狀結(jié)構(gòu)，這是典型的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。該結(jié)構(gòu)可結(jié)合和運(yùn)輸多種低分子量物質(zhì)，NGAL通過其發(fā)揮重要生物功能［2］。人類的NGAL存儲(chǔ)在嗜中性粒細(xì)胞顆粒中的25-kDa的糖蛋白，可在骨髓、子宮、前列腺、唾液腺、淚腺、胃、盲腸、闌尾、乳腺等器官中被檢測［3］。NGAL作為一種新發(fā)現(xiàn)的分泌型蛋白，在正常情況下低表達(dá)或不表達(dá)，當(dāng)組織器官受損時(shí)表達(dá)水平增高，且功能強(qiáng)大，具有免疫、防御和調(diào)節(jié)等功能，在脂代謝紊亂、炎癥、免疫反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生發(fā)展及腎臟損害中發(fā)揮作用［2］。2003年，Mishra等［4］觀察到缺血性和中毒性腎損害小鼠尿液中NGAL水平顯著增高，引起人們對NGAL與腎臟損傷相關(guān)性的關(guān)注。后來，Paragas等［5］通過小鼠模型實(shí)驗(yàn)，揭示了缺血性和細(xì)胞毒性AKI時(shí)NGAL基因表達(dá)活性在腎小管上皮細(xì)胞呈劑量依賴性變化，說明AKI時(shí)尿液中NGAL主要來自腎組織。

1.2NGAL與AKI AKI是一組臨床綜合征，根據(jù)RILFE標(biāo)準(zhǔn)，AKI定義為血肌酐相對于基線增加＞0.3 mg/dl或比基礎(chǔ)血清肌酐水平上升50%［6］。研究發(fā)現(xiàn)，對于心臟手術(shù)術(shù)后、腎移植、造影劑腎病、重癥監(jiān)護(hù)室等的患者，血和尿NGAL都可以作為AKI的早期預(yù)測指標(biāo)［7-9］。相關(guān)研究［10，11］分析，NGAL不僅可以早期預(yù)測AKI，還可作為腎功能不全患者病情嚴(yán)重性、死亡率及住院時(shí)間的預(yù)測因子，同時(shí)，有望用于確定腎替代治療的時(shí)間。作為AKI早期檢測指標(biāo)，NGAL比肌酐、尿素氮等目前常用指標(biāo)能更早地提示和發(fā)現(xiàn)腎臟損傷，為臨床及時(shí)治療AKI提供了很好的參考。有研究［12］顯示單一檢測尿NGAL來診斷心衰病人病程中出現(xiàn)的AKI，其敏感性和特異性分別達(dá)90%和99%，這提示NGAL很有可能成為早期發(fā)現(xiàn)心衰患者腎功能損傷及惡化的理想指標(biāo)。

2　NGAL與急性心衰并發(fā)的AKI

2.1急性心衰與AKI 急性心衰是由于急性發(fā)作的心功能異常導(dǎo)致的肺毛細(xì)血管楔壓和充盈壓升高，組織充血及心輸出量減少，致肺充血、水腫，甚至心源性休克的臨床綜合征。研究表明，約20%～40%的急性心衰患者并發(fā)AKI［13］。AKI早期為可逆的腎損害，及早干預(yù)可使腎功能恢復(fù)正常。但在心衰患者中AKI的發(fā)病率高，癥狀不典型，易遺漏誤診，使其進(jìn)展成急性腎衰竭階段。因此，AKI的預(yù)防及早期診治對改善急性心衰的預(yù)后及減少醫(yī)療費(fèi)用有重要意義。

2.2NGAL早期預(yù)測急性心衰并發(fā)的AKI 急性心衰患者病程中，短時(shí)間內(nèi)心排出量明顯減低致腎臟血流灌注不足，這是急性心衰并發(fā)AKI的血流動(dòng)力學(xué)因素。急性心衰時(shí)周圍靜脈壓增高致腎臟充血，內(nèi)臟淤血水腫致腹內(nèi)壓增高，神經(jīng)內(nèi)分泌激活，體液中血管加壓素、內(nèi)皮素、前列腺素等水平明顯增高，致腎血管收縮、有效腎灌注量減少，或?qū)δI臟血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷［12，14］。在腎缺血情況下，腎小管中大量表達(dá)NGAL，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)再生，使腎功能恢復(fù)［15］。而大量利尿劑使用則是急性心衰并發(fā)AKI的誘因。

Palazzuoli A等［16］對231例急性心衰的患者研究發(fā)現(xiàn)，急性心衰病程中出現(xiàn)AKI的患者NGAL顯著升高，而入院時(shí)合并有慢性腎臟疾病的與腎功能正常的心衰患者相比，其NGAL升高更明顯，提示NGAL升高的水平可能與腎臟損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。Shrestha K等［17］檢測了急性失代償性心衰患者使用利尿劑治療期間的血清和尿NGAL，分析發(fā)現(xiàn)，血清和尿NGAL均能預(yù)測腎功能惡化；并指出尿液NGAL水平反映與尿鈉排泄受損和利尿有關(guān)的腎遠(yuǎn)端小管損傷，而血清NGAL的水平則與腎小球?yàn)V過功能有更強(qiáng)關(guān)聯(lián)。兩個(gè)研究都提示NGAL具有早期診斷急性心衰并發(fā)的AKI的價(jià)值。

此外，來自歐洲Alvelos M［18］對121例急性心衰的住院患者進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，血清NGAL作為AKI的標(biāo)志，是急性心衰患者短期預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子，這說明心衰患者病程中出現(xiàn)的AKI不僅代表腎功能變化，還能提示患者的預(yù)后情況；而在其早期的相關(guān)研究［6］中則指出NGAL可以170 ng/L作為拐點(diǎn)診斷急性心衰并發(fā)的AKI，在NGAL升高至拐點(diǎn)后的48～72 h，急性心衰患者出現(xiàn)了AKI。

但Breidthardt T等［19］分析得出，血漿NGAL與肌酐相比，并不能早期有效的預(yù)測急性心衰并發(fā)的AKI。這可能與心腎綜合征潛在的多因素病理機(jī)制，心衰患者的慢性腎小管損傷所致的NGAL水平長期升高及腎外產(chǎn)生NGAL有關(guān)［19］。

3　NGAL預(yù)測慢性心衰并發(fā)的AKI

3.1慢性心衰與AKI 慢性心衰是各種心臟病的嚴(yán)重階段，是不可逆的、終末期過程。慢性心衰時(shí)心室重構(gòu)，往往伴有不可逆的器質(zhì)性病變。慢性心衰中常有急性失代償，即在各種誘因下心臟負(fù)荷加重而表現(xiàn)的急性失代償性心衰。Metra M等［20］研究顯示，慢性心衰患者病程中出現(xiàn)急性失代償性心衰，其出院后一年再住院率達(dá)30%，年死亡率達(dá)13%。對合并慢性腎功能不全的慢性心衰患者治療困難，預(yù)后差，當(dāng)心衰加重時(shí)往往出現(xiàn)AKI，加重病情，死亡率高。盡早檢測腎功能、早期發(fā)現(xiàn)腎功能惡化對慢性心衰的治療至關(guān)重要。

3.2NGAL早期預(yù)測慢性心衰并發(fā)的AKI 對慢性心衰患者，其長期的腎灌注不足常引起進(jìn)行性腎功能損害，并致腎功能不全，早期為腎小管損傷。研究顯示［21］，慢性心衰患者出現(xiàn)腎小管損傷時(shí)，尿NGAL明顯升高，尿NGAL是慢性心衰腎小管損傷的一個(gè)指標(biāo)。腎小管損傷及早干預(yù)，腎功能一般能夠恢復(fù)，隨著心功能惡化，腎損傷加重，累及腎實(shí)質(zhì)，成為不可逆損傷。通常認(rèn)為慢性心衰并發(fā)AKI是慢性心衰發(fā)展到終末期的一種表現(xiàn)［22］。慢性心衰患者病情逐漸進(jìn)展，病程中易出現(xiàn)急性失代償心衰，其約占急性心衰住院患者的一半以上，增加了慢性心衰患者AKI發(fā)病率［1］。

Soyler C等［23］通過檢測心衰患者的心、腎功能的相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，在患者慢性心衰加重出現(xiàn)急性失代償利尿治療期間，尿NGAL上升之后出現(xiàn)了AKI；分析發(fā)現(xiàn)，以12 ng/ml作為截點(diǎn)，NGAL預(yù)測AKI的敏感性為79%，特異性為67%，NGAL可以作為心衰并發(fā)的AKI早期預(yù)測的良好指標(biāo)。

Kirbis S等認(rèn)為心衰患者尿NGAL水平與腦鈉肽是相關(guān)的。另一臨床試驗(yàn)顯示，對于合并有高血壓的慢性心衰患者，NGAL與腦鈉肽聯(lián)合檢測可更有效的預(yù)測其在住院治療期間出現(xiàn)的AKI。那么，如果NGAL和腦鈉肽的相關(guān)性在心衰患者中能得到進(jìn)一步證實(shí)，臨床上我們可通過監(jiān)測兩者水平的變化來早期發(fā)現(xiàn)心衰相關(guān)的腎功能損害。

4　結(jié)語

心衰患者發(fā)生AKI后，將會(huì)顯著延長住院時(shí)間，增加再住院率及死亡率，尤其在老年患者中病死率高。怎樣才能早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)心衰相關(guān)的AKI是目前研究的熱點(diǎn)。而現(xiàn)有的生化指標(biāo)尚不能滿足早期診斷的需要，因此，尋找新型的，并且有良好敏感性、特異性的生物因子是我們面臨的重大課題。NGAL近幾年研究的進(jìn)展給了我們希望，但是，其是否能成為早期預(yù)測心衰引起的AKI及腎功能惡化的特異指標(biāo)至今仍有爭議，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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本文編輯：張磊，姚雪莉

R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

1674-4055（2016）05-0633-02

1222002 連云港，徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院心內(nèi)科

尹德錄，E-mail:druseyin@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.39