李俏麗， 周雨秋綜述， 蔡永聰， 李 超△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)， 四川 瀘州 646000； 2.成都醫(yī)學(xué)院， 成都 610083；3.四川省腫瘤醫(yī)院頭頸外科， 成都 610041)

促血管生成素家族在口腔鱗癌中的表達(dá)及功能研究進(jìn)展

李俏麗1， 周雨秋2綜述， 蔡永聰3， 李 超3△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)， 四川 瀘州 646000； 2.成都醫(yī)學(xué)院， 成都 610083；3.四川省腫瘤醫(yī)院頭頸外科， 成都 610041)

促血管生成素家族； 口腔鱗狀細(xì)胞癌； 血管密度及成熟度； 靶向治療

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是頭頸部常見的惡性腫瘤。過去十年里，無論是手術(shù)還是放射治療對OSCC的長期預(yù)后和總體生存率均無明顯提高[1]，患者各期平均生存率僅在50%～60%之間[2]。腫瘤血管生成是影響惡性腫瘤預(yù)后的重要因素之一[3]，其為腫瘤組織生長提供必要的營養(yǎng)物及氧氣，并同時(shí)清除腫瘤代謝所產(chǎn)生的廢物；此外，血管的運(yùn)輸功能亦可使癌細(xì)胞遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移，所以腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移都高度依賴于腫瘤血管生成[4]。腫瘤周邊血管密度增加，加速了癌細(xì)胞的增殖和遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移，另外，血管成熟度低，血管通透性增加，引起血漿滲漏或出血，也可誘發(fā)新生血管的發(fā)生[5]。有研究顯示：OSCC血供豐富，其間質(zhì)血管密度較高，且成熟度較低，形態(tài)不規(guī)則，分布也不均勻[5]。OSCC富血管化及血管成熟度低的特點(diǎn)可能是患者局部高復(fù)發(fā)率和頸部高轉(zhuǎn)移率的重要因素之一。近年來隨著研究的深入，大量學(xué)者發(fā)現(xiàn)許多血管生成相關(guān)因子參與了腫瘤血管新生的調(diào)節(jié)過程，其中促血管生成素 (Angiopoietin,Ang )及其受體在血管形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。本文就促血管生成素家族 (Angiopoietin family/Angs)在OSCC中的表達(dá)及功能作一綜述。

1 Angs結(jié)構(gòu)和功能

Folkman等[6]最早從人體和動(dòng)物腫瘤組織中分離出一種可溶性腫瘤因子，它可以促使新生毛細(xì)血管生長及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,由此奠定了腫瘤血管生成因子研究的里程碑。近幾年來，通過腫瘤血管精準(zhǔn)量化分析，對腫瘤血管密度、管徑等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)Angs與疾病預(yù)后、腫瘤侵襲力的評估和判斷極為相關(guān)[3，7]。Ang-tie信號傳導(dǎo)系統(tǒng)作為一種特異性酪氨酸激酶受體通路，是血管生成的基本條件之一[8]。Angs是這個(gè)系統(tǒng)的組成部分，包括Ang- 1、Ang- 2、Ang- 3、Ang- 4等，均能識別內(nèi)皮細(xì)胞特異性酪氨酸激酶受體Tie2，但各自的效應(yīng)不同。Ang- 1和Ang- 4可以激活受體Tie2，而Ang- 2和Ang- 3有拮抗 Ang- 1的功能。Ang- 1和Ang- 2 與血管形成有關(guān)，然而到目前為止Ang- 3 和Ang- 4的作用機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)階段就Ang- 1，2在腫瘤血管生成機(jī)制方面的研究甚多。Ang- 1由血管內(nèi)皮周圍細(xì)胞分泌，分布在胚胎及富含血管的成熟組織中，由498個(gè)氨基酸所組成，定位于染色體8q22；Ang- 2主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，分布于胚胎及血管重塑明顯的成熟器官，由496個(gè)氨基酸組成，定位于染色體 8q23。Ang- 1，2這兩種分子約有60%同源性。Ang- 1有4個(gè)不同的剪接變異體，其1.5kb和1.3Kb的剪接變異體與受體結(jié)合，可通過 PI3K/Akt及 p125FAK誘導(dǎo)其自身磷酸化，加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞與壁細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)血管成熟并維持血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；而0.9kb和0.7kb剪接變異體也可結(jié)合Tie2受體，但無法誘導(dǎo)自身磷酸化[9]。Ang- 2是另外的剪接變異體，因缺少部分的卷曲螺旋域，不能刺激Tie2的磷酸化，但可競爭性阻斷Ang- 1的激活效應(yīng)，從而松解內(nèi)皮細(xì)胞與壁細(xì)胞之間的聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致血管成熟度低、血管結(jié)構(gòu)破壞[10]。

2 Angs在口腔鱗狀細(xì)胞癌中促血管生成的機(jī)制

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及擴(kuò)散中發(fā)揮著不可忽視的作用[11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：腫瘤血管生成在一定程度上依賴腫瘤微環(huán)境，正常組織周邊微環(huán)境中促血管生成和抑制血管生成因子處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，然而TME與正常組織環(huán)境不同，呈酸性環(huán)境和乏氧狀態(tài)，導(dǎo)致平衡被打破，促血管生成因子增多，從而使內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化或遷移，以及血管形成[12]。有研究報(bào)道[13]，腫瘤處于乏氧狀態(tài)時(shí)可激活內(nèi)皮細(xì)胞的某種通路，使儲藏于懷布爾-帕拉德體(Weibel-Palade bodies)中的Ang- 2迅速釋放來調(diào)控腫瘤血管的生成。在許多惡性腫瘤如黑色素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等中，可發(fā)現(xiàn)Ang- 2呈現(xiàn)高表達(dá)與其不良的預(yù)后密切相關(guān)[14-15]。Shiva等[16]在對OSCC的研究中發(fā)現(xiàn)，通過使用特異性RNA適配體抑制Ang- 2可導(dǎo)致瘤內(nèi)血管生成減少，從而指出，在OSCC中Ang- 2很有可能是癌血管生成的早期信號，其在OSCC早期血管增殖及維持后期延續(xù)血管增生中起重要促進(jìn)作用。李超等[17]通過免疫組化SABA法檢測OSCC患者標(biāo)本41例(有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者13例)及30例癌旁正常組織、10例正?？谇火つそM織中的Ang- 2及其血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原CD34的表達(dá)。結(jié)果顯示：與正常組織比較，Ang- 2在OSCC組織中高表達(dá)，同時(shí)，其高表達(dá)區(qū)域位于腫瘤邊緣血管重建區(qū)。該研究指出：Ang- 2不僅參與大多數(shù)腫瘤新生血管的形成、影響腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移，也是OSCC中促進(jìn)其新生血管生長主要的細(xì)胞因子。但以往大多數(shù)學(xué)者將Ang- 2視為抑制血管生成因子[9-10]，而以上研究中很多數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)Ang- 2具有促進(jìn)血管生長的作用。因此，一部分學(xué)者認(rèn)為Ang- 2可能會(huì)在不同的條件存在下表現(xiàn)不同的功能。

Zhang等[17]早期研究中，通過激光顯微解剖法、免疫組織化學(xué)和實(shí)時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄PCR，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)可顯著上調(diào)Ang- 2在細(xì)胞基質(zhì)中的表達(dá)，VEGF似乎與Ang- 2存在某種聯(lián)系。Hashizume等[18]用人結(jié)腸癌Colon 205細(xì)胞株建立異種移植動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)分為3組，1組采用人源性抗體Fc或鼠源性IgG2抗體(對照組)、2組單用Ang- 2選擇性阻斷劑肽-Fc熔合肽蛋白LI-7(N)、3組內(nèi)分為兩組，單用人源化單克隆抗VEGF抗體和采用人源化單克隆抗VEGF抗體與LI-7(N)聯(lián)用。在作用26天后，2組與1組對照，血管出芽減少46%，腫瘤生長減小62%，而3組中，聯(lián)合組與1組對比，發(fā)現(xiàn)血管出芽減少67%，腫瘤生長減少91%，然而單用組腫瘤生長減少77%，結(jié)果說明抗Ang- 2及抗VEGF在腫瘤中具有協(xié)同抑制血管生成的作用。這一研究提示Ang- 2及VEGF兩者本身具有的某種協(xié)同聯(lián)系，隨后多數(shù)學(xué)者[19-22]發(fā)現(xiàn)，Ang- 2和VEGF都在腫瘤血管生成方面具有重要作用，且其表達(dá)之間聯(lián)系緊密。Kim等[23]及李超等[17]研究顯示，VEGF及Ang- 2可能同時(shí)在OSCC中發(fā)揮促血管生成的作用。Li在OSCC的研究中采用免疫組化SABA法檢測了VEGF和Ang- 2在癌旁正常組織、腫瘤組織及健康人群的正常組織之間的聯(lián)合表達(dá)，發(fā)現(xiàn)VEGF和Ang- 2聯(lián)合表達(dá)與腫瘤的預(yù)后、血管成熟程度、臨床生存率有顯著負(fù)相關(guān)性(P<0.05)[24]。結(jié)果驗(yàn)證了VEGF及Ang- 2在OSCC促血管生成中的協(xié)同效應(yīng)。雖然目前對VEGF及Ang- 2在腫瘤發(fā)展及血管生成方面的研究越來越多，但具體機(jī)制仍然不明。目前主導(dǎo)觀點(diǎn)認(rèn)為[25-26]，Ang- 2表達(dá)增高可促進(jìn)血管退化，使腫瘤早期生長受阻，造成乏氧酸性環(huán)境，增加內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF的敏感性。在有大量分泌VEGF的條件下，Ang- 2迅速促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成新的血管。但在缺乏VEGF情況下，表現(xiàn)為誘導(dǎo)血管結(jié)構(gòu)破壞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，呈現(xiàn)拮抗Ang- 1的作用，這和之前部分學(xué)者認(rèn)為Ang- 2在不同的條件下表現(xiàn)不同的功能狀態(tài)的觀點(diǎn)一致。

相對于Ang- 2，促血管生成素家族中Ang- 1在OSCC中研究很少，有研究顯示[27]：一氧化氮(NO)與頭頸腫瘤血管生成及腫瘤惡性進(jìn)展有關(guān)。而在Ang- 1誘導(dǎo)血管生成中，PI-3激酶信號系統(tǒng)應(yīng)答Ang- 1調(diào)節(jié)，使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，進(jìn)而在腫瘤血管生成中起作用[28]。Ang- 1通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的特性，促使舒血管因子分泌，同時(shí)使血管穩(wěn)定成熟，影響OSCC的血管生成、侵襲及惡性進(jìn)展。

3 Angs對口腔鱗狀細(xì)胞癌中血管成熟度及密度影響

腫瘤的脈管系統(tǒng)有自身的特性，如血管密度高、管徑大小不一等，例如 Bunget等[4]在乳腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)那些位于乳腺癌實(shí)質(zhì)細(xì)胞周邊、大量被CD34+標(biāo)記的新生血管呈現(xiàn)分布不均并且大小不等的特點(diǎn)。同時(shí)，他們認(rèn)為這些口徑不一、內(nèi)膜不連續(xù)的血管所展現(xiàn)的不成熟性是因?yàn)槿狈?nèi)皮周細(xì)胞所致。腫瘤進(jìn)展中微血管密度(microvessel density，MVD)可能是一個(gè)有效的獨(dú)立預(yù)后因子，OSCC患者的MVD與其腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)，OSCC組織中MVD明顯增高而血管成熟度(vessel maturation index，VMI)顯著降低[5、29]。此外，OSCC患者組織與健康人口腔組織相比，其微血管形狀因子更小(P<0.01)和血管周長更短[5](P<0.01)。K?mmerer等[30]研究也發(fā)現(xiàn)，T3、T4期的OSCC患者與T1、T2期相比，其腫瘤組織MVD顯著性增高(P<0.05)，同時(shí)更高的MVD與總體生存率呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與腫瘤轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)(P<0.05)。以上數(shù)據(jù)說明，豐富的血管供應(yīng)是腫瘤組織生長所必須的，同時(shí)又有助于腫瘤組織的進(jìn)展與遷徙。OSCC發(fā)展進(jìn)程中，MVD及VMI具有重要意義，且都與Ang- 1，2的表達(dá)有關(guān)。Ang- 2表達(dá)上調(diào)區(qū)域主要是位于癌灶邊緣的血管重建部，此區(qū)新生血管豐富，且血管形態(tài)纖細(xì)、不規(guī)則和缺少周邊成熟周細(xì)胞覆蓋。有研究表明：Ang- 2的表達(dá)與MVD呈正相關(guān)[7]，與VMI呈負(fù)相關(guān)[31]。還有研究顯示：Ang- 1表達(dá)降低而Ang- 2表達(dá)增高與腫瘤血管成熟度密切相關(guān)，Ang- 1表達(dá)與MVD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.32,p<0.05)[32]。近期一項(xiàng)針對OSCC的研究中[1]，通過在基因?qū)用嫔蠈Φ鞍妆磉_(dá)的觀察，發(fā)現(xiàn)Ang- 1/ Ang- 2表達(dá)比率越低，血管成熟度越差。從上述研究結(jié)果可推測，Ang- 1表達(dá)越低，其VMI越差，而Ang- 2與之情況相反。在Li等[24]和Astekar等[33]研究中發(fā)現(xiàn)，不僅VEGF的表達(dá)與MVD有關(guān)，同時(shí)VEGF與Ang- 2的聯(lián)合表達(dá)與MVD相關(guān)。綜上研究結(jié)論說明，Angs、VEGF與OSCC血管成熟度與微血管密度之間關(guān)系密切。

4 Angs作為口腔鱗狀細(xì)胞癌診斷及靶向治療前景

Ang- 2是一種分泌型特異性血管生長因子，可進(jìn)入外周血液系統(tǒng)，這樣的特點(diǎn)使酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測Ang- 2成為了可能，我國學(xué)者劉少平[34]依據(jù)此特點(diǎn)，將胃癌組和正常組對照比較外周血Ang- 2含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清Ang- 2含量顯著增高，并且與腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級及臨床分期呈正相關(guān)。Fawzy[35]等在肺癌研究中發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中Ang- 2平均水平顯著高于健康志愿者，且與腫瘤轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后密切相關(guān)，可作為判斷肺癌轉(zhuǎn)移、預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。近期已有研究發(fā)現(xiàn)，血清IL- 17F結(jié)合VEGF可作為診斷OSCC的生物標(biāo)記物[36]。即使目前在OSCC中尚未報(bào)道血清Ang- 2含量與正常血清相比差異有顯著性，但在OSCC組織中已發(fā)現(xiàn)Ang- 2顯著高表達(dá)[7]，相信不久的將來，對Ang- 2研究不斷深入，它有望作為判斷OSCC預(yù)后、轉(zhuǎn)移和診斷的臨床指標(biāo)之一。

抗血管靶向治療已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的新興策略，但目前尚缺乏能有效針對OSCC抗血管生成治療的靶向因子。自Folkman提出腫瘤血管理論后抗血管靶向治療研究逐漸變?yōu)闊衢T，同時(shí)該理論也被認(rèn)為是VEGF抗體臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)[37]，VEGF抗體靶向治療的藥物，如貝伐單抗，是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)抗腫瘤血管生成的人源化單克隆抗體。在乳腺癌患者的一線治療方案中，貝伐單抗與紫杉醇聯(lián)合治療能達(dá)到較好無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)效果[38]。抑制腫瘤血管生成最有效的方式是阻斷VEGF通路，然而盡管阻斷了這單一通路，腫瘤逃逸機(jī)制產(chǎn)生了許多除VEGF通路外的旁路通路，仍可促進(jìn)腫瘤血管的生成；再者，廣泛的串?dāng)_信號通路亦可繞開對VEGF受體的抑制，從而促進(jìn)腫瘤血管生成[39]。另外，有大量數(shù)據(jù)表明細(xì)胞具有可塑性，即使是在穩(wěn)定的內(nèi)皮細(xì)胞和正常的基因組也會(huì)發(fā)生非VEGF通路的促血管生成[40-41]。因此未來的抗血管藥物，不僅需要能封鎖VEGF通路，同時(shí)需要封鎖多個(gè)信號通路。目前已有研究以Ang- 1，2及VEGF做綜合分析，得出結(jié)論：VEGF在腫瘤促血管生成方面與Ang- 1，2密不可分[32]。VEGF可單獨(dú)作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成，而且可以聯(lián)合Ang- 1，2旁途徑促使血管新生，因此可將Ang- 1，2和VEGF同時(shí)作為靶點(diǎn)。Hwang-Bo等研究顯示：Ang- 1介導(dǎo)的血管淋巴管生成作用可被血管抑制素抑制[42]。另外有研究表明，通過抑制VEGF信號聯(lián)合抑制其他促血管生成途徑可減少耐藥性的發(fā)展，同時(shí)加強(qiáng)腫瘤血管生成抑制作用的效果[43]。例如在Daly[44]等腫瘤動(dòng)物模型研究中，Ang- 2特異性抗體(REGN910)與VEGF受體阻斷劑阿柏西普的聯(lián)合治療，其降低腫瘤血管生成和腫瘤灌注的療效顯著高于單藥，并且能更有效抑制腫瘤細(xì)胞生長及促使更多腫瘤細(xì)胞死亡，此實(shí)驗(yàn)提供了REGN910抑制Tie2信號通路的證據(jù)，并且為在OSCC中聯(lián)合靶點(diǎn)靶向治療的應(yīng)用提供了參考。除此之外，在OSCC研究中發(fā)現(xiàn)，Ang- 2和VEGF同時(shí)陽性表達(dá)的腫瘤微血管密度值顯著高于其他任何表達(dá)狀況(P<0.05)[45]。基于以上特性，在OSCC中以Ang- 1，2和VEGF為聯(lián)合靶點(diǎn)行靶向治療具有嶄新廣闊的前景。但目前在OSCC中以Angs靶點(diǎn)靶向治療的相關(guān)研究大部分處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段并且研究多以Ang- 1,2為主，同時(shí)也缺乏多中心臨床藥理實(shí)驗(yàn)，因此對Angs在OSCC中靶向治療中的作用仍需要更細(xì)化的研究。

5 展 望

綜上所述，Angs在OSCC研究中具有重要地位，它不僅與腫瘤血管和淋巴管生成有關(guān)，而且能影響血管成熟度和微血管密度，并同時(shí)有望作為OSCC靶向治療的新興靶點(diǎn)及判斷OSCC轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后的臨床指標(biāo)。當(dāng)前，聯(lián)合Angs中不同靶點(diǎn)的靶向研究為OSCC的診治提供了新思路。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷提高，我們將更加了解Angs在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控和分子靶向治療等中的作用機(jī)制，并進(jìn)一步為OSCC的精準(zhǔn)化診療開辟新天地。

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2016- 02- 17

2016- 05- 02

李俏麗(1990-)，女，四川成都人，在讀研究生，主要研究方向：頭頸部腫瘤防治。

△李 超，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:headneck@qq.com。

R739.8; R730.2

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.03.011