瞿 波綜述， 金 風審校

(1.貴州醫(yī)科大學， 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤科，貴州省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤科， 貴陽 550000)

?綜述與講座?

晝夜節(jié)律基因BMAL1在腫瘤中的研究進展*

瞿 波1綜述， 金 風2△審校

(1.貴州醫(yī)科大學， 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤科，貴州省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤科， 貴陽 550000)

目的：晝夜節(jié)律基因在分子遺傳學水平構成生物鐘, 使得生物體的行為和內(nèi)分泌、代謝及細胞分裂等各項生命活動呈現(xiàn)周期性、有序性和協(xié)同性。Brain and muscle arnt-like 1 (BMAL1)基因是晝夜節(jié)律基因家族中的一員，在細胞中的表達具有特定的節(jié)律和水平，BMAL1蛋白能與CLCOK(clock circadian regulator)蛋白形成異質(zhì)二聚體，參與調(diào)控細胞節(jié)律性的變化，BMAL1基因的表達異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療療效及預后判斷有著密切聯(lián)系。

晝夜節(jié)律； BMAL1基因； 基因表達； 腫瘤

BMAL1(brain and muscle arnt-like 1)基因，也稱做ARNTL(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like)基因,是哺乳動物生命活動中分子晝夜節(jié)律震蕩器中的關鍵元件。BMAL1基因位于11號染色體短臂，編碼蛋白質(zhì) BMAL1，屬于 bHLH-PAS(basic helix-loop-helix-per-arnt-sim) 結構域轉(zhuǎn)錄因子家族，能夠通過自身的表達調(diào)控和形成正負反饋通路而產(chǎn)生晝夜節(jié)律，最終使器官組織水平和細胞水平的生命活動高度有序協(xié)同。近年來大量研究表明，BMAL1基因在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療療效及預后判斷中起著重要作用。BMAL1基因與腫瘤關系的進一步闡明可能帶來對于腫瘤成因、播散和轉(zhuǎn)移機制認識的深化, 并為臨床腫瘤診療開創(chuàng)新模式提供理論依據(jù)。

1 晝夜節(jié)律基因BMAL1基因概述

幾乎所有生物體的內(nèi)在生理活動和外在行為都表現(xiàn)出一定的周期性，這種周期性生命活動現(xiàn)象被稱為生理節(jié)律，其中以晝夜節(jié)律最普遍，研究最深入。晝夜節(jié)律的形成，主要是因為地球的自轉(zhuǎn)引起24小時的光-暗變化，通過時間-信號輸入通路，傳遞到下丘腦視交叉上核形成。晝夜節(jié)律具有遺傳性，但是能夠被光照、溫度和攝食規(guī)律重新校正。晝夜節(jié)律是通過基因表達調(diào)控和實現(xiàn)的，目前在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)至少有10種晝夜節(jié)律基因，分別是：BMAL1、PER(period circadian clock 1、2、3)、CLOCK(clock circadian regulator)、CRY(cryptochrome 1、2)、CKIε(casein kinase 1 epsilon)、NPAS2(neuronal PAS domain protein 2)和TIMELESS(timeless circadian clock)。

BMAL1 基因是10種晝夜節(jié)律基因的核心元件之一，通過正負反饋通路、自身的表達調(diào)控和其他輔助調(diào)節(jié)機制而產(chǎn)生晝夜節(jié)律。在正反饋通路中，BMAL1蛋白小泛素化修飾后，通過cAMP/Ca2+反應元件結合蛋白(cAMP/Ca2+response element binding protein-binding protein，CBP)，與CLOCK快速形成BMAL1/CLOCK異質(zhì)二聚體[1]，該異質(zhì)二聚體通過結合到啟動子區(qū)的E盒上而激活PER、CRY轉(zhuǎn)錄，PER翻譯后的蛋白質(zhì)進入細胞質(zhì)被CKIε磷酸化，磷酸化形式的PER是不穩(wěn)定的，可以通過泛素化而降解，在負反饋通路中，CRY蛋白在細胞質(zhì)中的積聚促進形成穩(wěn)定的PER/CRY/CKIε復合物，該復合物進入細胞核后，CRY能夠擾亂BMAL1/CLOCK介導的轉(zhuǎn)錄激活，導致BMAL1轉(zhuǎn)錄水平的降低及PER和CRY轉(zhuǎn)錄的抑制；BMAL1基因的轉(zhuǎn)錄活性還受其自身表達產(chǎn)物量的負調(diào)控，BMAL1/CLOCK異質(zhì)二聚體在一定程度上可以抑制BMAL1的轉(zhuǎn)錄[2-3]，BMAL1/CLOCK通過mir- 142- 3p(microRNA- 142- 3p，微小RNA- 142-3p)作用于BMAL1的3’非翻譯區(qū)，負反饋調(diào)節(jié)BMAL1的表達，形成BMAL1自我調(diào)控的負反饋環(huán)[4]；此外，BMAL1基因的活性調(diào)節(jié)是一個復雜的網(wǎng)絡關聯(lián)過程，它還受到其它許多因素的調(diào)節(jié)，如胰高血糖素-環(huán)磷酸腺苷效應元件結合蛋白和調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性的協(xié)同刺激因子2(glucagon-cAMP-response element-binding protein and its coactivator CREB-regulated transcriptional coactivator 2，Glucagon-CREB/CRTC2)信號級聯(lián)放大通路可促進BMAL1表達[5]，核膜蛋白MAN1(one of inner nuclear membrane proteins)可直接與BMAL1的啟動子結合而促進BMAL1的轉(zhuǎn)錄，從而將核外周和生物節(jié)律兩大調(diào)節(jié)身體機能的系統(tǒng)相結合[6]。

2 BMAL1基因與腫瘤的關系

2.1 BMAL1基因作為抑癌基因

2.1.1 BMAL1基因與頭頸腫瘤 BMAL1基因在幾乎所有視交叉上核細胞、小腦顆粒層細胞及多數(shù)外周細胞中都有表達[7]，BMAL1的表達量受谷氨酸鹽、年齡、性別等多種因素的影響，一旦改變某個因素，導致BMAL1的表達水平降低，則會引起機體正常細胞發(fā)生變化，從而在分子水平上為細胞的惡變創(chuàng)造條件。在BMAL1基因與頭頸鱗癌的關系探討中，通過分析40例頭頸鱗癌病人9種節(jié)律基因的表達情況,發(fā)現(xiàn)和周圍正常組織相比，癌組織中BMAL1基因表達水平明顯降低，且臨床分期越晚，BMAL1基因表達水平越低[8]。Jung等[9]通過過表達技術使BMAL1基因高表達后，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細胞U251侵襲性減低，反之RNA干擾沉默BMAL1基因則可使膠質(zhì)瘤細胞U251侵襲性增加，進一步分析其機制，發(fā)現(xiàn)BMAL1基因是通過抑制PI3K-Akt-MMP- 2 (phosphoinositide 3-kinase-Akt-MMP- 2)信號通路、拮抗致癌基因bcl-w而降低腦膠質(zhì)瘤細胞的侵襲性。以上研究結果表明，BMAL1基因在頭頸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，BMAL1基因可通過抑制PI3K-Akt-MMP- 2信號通路、拮抗致癌基因bcl-w，降低癌細胞的侵襲性而起到抑癌作用。

2.1.2 BMAL1基因與消化道腫瘤 目前關于BMAL1基因與消化道腫瘤的研究相對較多，大量研究表明BMAL1基因在消化道組織如肝、胃中的表達均具有節(jié)律性，其差異可能只在于表達水平和節(jié)律的時間性。在動物模型中，正常小鼠中BMAL1基因的表達具有節(jié)律性，而在BMAL1基因突變小鼠中，腫瘤自然發(fā)生或放療后誘導的腫瘤發(fā)生率增加，在構建的小鼠結直腸癌模型中，瘤組織中BMAL1 mRNA的轉(zhuǎn)錄量低于周圍正常組織和健康小鼠的結腸組織[10]。在人體中，分析對比結直腸癌組織和癌周正常組織，發(fā)現(xiàn)癌組織中10種節(jié)律基因的表達都發(fā)生了改變，BMAL1和PER的表達水平明顯降低，表明BMAL1基因表達量的下降與結直腸癌的發(fā)生有很大的關系[11]。在構建的BMAL1基因沉默的結直腸癌細胞株中，Zeng等[12]發(fā)現(xiàn)沉默BMAL1基因會導致癌細胞增殖加速，從機制上分析，BMAL1基因能產(chǎn)生這樣的效應是因為BMAL1基因表達受抑后，會抑制抑癌基因P53的表達，促進周期蛋白B1、D和E的合成，減少細胞的凋亡和DNA損傷，從而促進腫瘤細胞增殖，這一研究結果在后來再次被Sakamoto等的研究[13]證實，該研究證明BMAL1過表達能抑制癌細胞增殖，其機制可能是通過抑制周期蛋白D1的表達而阻止細胞從G1期到S期轉(zhuǎn)化。Jiang等[14]在后來胰腺癌細胞株AsPC- 1和BxPC- 3的研究中，再次證實了BMAL1基因的抑癌作用，且進一步發(fā)現(xiàn)了其作用的機制是通過結合到P53基因的啟動子上而促進腫瘤抑制通路的激活，從而起到抑制腫瘤細胞增殖和G2/M期阻滯的作用。這些研究結果都證實，BMAL1基因在一些消化道腫瘤中起抑癌基因的作用，BMAL1基因表達升高，可抑制腫瘤細胞的增殖，反之，若抑制BMAL1基因的表達，則會加速腫瘤細胞增殖，從而加快腫瘤的發(fā)展。

2.1.3 BMAL1基因與血液系統(tǒng)腫瘤 BMAL1基因在血液系統(tǒng)中的表達，也與腫瘤有著密切聯(lián)系。正常成年人外周血淋巴細胞中晝夜節(jié)律基因CLOCK 和BMAL1 的表達存在同步化的晝夜節(jié)律性轉(zhuǎn)錄特征[15]，通過構建慢性時差這一晝夜節(jié)律紊亂模型，使BMAL1基因表達水平下降，導致對核因子kB(nuclear factor-kappa b，NF-kB)和微小RNA- 155(microRNA- 155，mir- 155)的抑制作用減弱，從而降低宿主的免疫力，為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造條件[16]。研究健康人群、新診斷慢?；颊吆椭委熀蟮穆２∪送庵苎毎?種節(jié)律基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)在健康人群外周血單核細胞和多核細胞中，9種節(jié)律基因具有相似的表達譜，而包括BMAL1基因在內(nèi)的7種節(jié)律基因的表達模式在新診斷的慢?；颊呒爸委熀蟮穆；颊咧邪l(fā)生了明顯改變，新診斷的慢?；颊?，其BMAL1基因表達水平明顯低于健康人群，而在通過甲磺酸伊馬替尼治療后達到細胞學完全緩解的部分病例中，這些基因的表達又可以慢慢升高，甚至達到正常水平，從而表明BMAL1基因的下降與慢粒的發(fā)生有著密切聯(lián)系，BMAL1基因在慢粒中很可能起到抑癌基因的作用[17]。在一項關于慢性淋巴細胞白血病的研究中，Rana等[18]發(fā)現(xiàn)，相較于正常人群，慢性淋巴細胞白血病患者外周血中晝夜節(jié)律基因BMAL1的表達明顯降低，而下游控制細胞周期進展的基因Myc和周期蛋白D1的表達則明顯升高，該研究表明，節(jié)律基因BMAL1的缺失可以導致下游與細胞增殖和凋亡相關的靶基因的缺失，從而導致慢性淋巴細胞白血病的發(fā)生。以上研究都表明，BMAL1基因的低表達與腫瘤的發(fā)生有著密切聯(lián)系，BMAL1基因在血液系統(tǒng)腫瘤中起著抑癌基因的作用。

2.2 BMAL1基因作為促癌基因

在一項關于胸膜間皮瘤與臟/壁層胸膜全基因組的差異性研究中，R?e等[19]發(fā)現(xiàn)，BMAL1基因在胸膜間皮瘤中高表達，隨后，Elshazley等[20]的研究也證明，BMAL1基因在惡性胸膜間皮瘤中表達水平增高，沉默BMAL1基因會抑制細胞增殖和克隆形成，出現(xiàn)G1期細胞減少、G2/M期細胞增加等細胞周期紊亂的表現(xiàn)，引起胸膜間皮瘤細胞的凋亡和壞死，用蘇木精和曙紅對沉默BMAL1基因的惡性間皮瘤細胞ACC-MESO- 1進行染色分析，可以觀察到細胞形態(tài)學的改變和細胞核的微核化、多核化及空泡改變；分析其機制，可能是因為沉默BMAL1基因引起細胞有絲分裂受抑，從而導致G1期細胞的減少，為了證明沉默BMAL1后有絲分裂異常的發(fā)生，鏡下觀察細胞變化，結果顯示，正常細胞進入有絲分裂相時細胞變圓，接著胞質(zhì)分裂，細胞一分為二完成分裂過程，而沉默BMAL1基因的間皮瘤細胞則不能正常完成分裂，出現(xiàn)細胞體積變大、微核等現(xiàn)象，從而表明胸膜間皮瘤細胞中，沉默BMAL1基因的結局是出現(xiàn)有絲分裂障礙及細胞凋亡，該研究表明，沉默BMAL1基因會導致細胞周期紊亂、細胞凋亡增加，提示BMAL1基因在惡性胸膜間皮瘤中很可能起到促癌作用。

2.3 BMAL1基因?qū)δ[瘤影響的復雜性

BMAL1基因?qū)δ[瘤的影響是極其復雜的，在不同腫瘤中，BMAL1基因可通過不同的機制影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，即使在同一類型腫瘤中，不同的微環(huán)境也可能使BMAL1基因發(fā)揮不同作用。在乳腺癌的研究中，有研究發(fā)現(xiàn)對于長期從事夜間工作的女性，如護士、女飛行員，BMAL1基因表達水平高于常規(guī)日間工作者，發(fā)生乳腺癌的風險明顯升高[21]，分析其機制很有可能是由于夜間暴露于人造光下，導致褪黑素的產(chǎn)生減少，褪黑素減少一方面會增加RORα1的表達，從而增加BMAL1的表達，另一方面，通過增加雌激素水平和抑制抗腫瘤細胞增殖物質(zhì)的作用，進而增加乳腺癌的發(fā)病風險[22]，然而，Zienolddiny等[23]通過研究上下夜班挪威護士的乳腺癌發(fā)病風險，發(fā)現(xiàn)BMAL1基因與乳腺癌發(fā)病之間的關系并不確切，對于連續(xù)4次夜班的實驗者，BMAL1基因可能增加乳腺癌的發(fā)病風險，對于連續(xù)三次夜班的實驗者，BMAL1基因則可降低乳腺癌的發(fā)病風險。也有研究表明，短暫的晝夜節(jié)律工作紊亂，不會導致人外周血中節(jié)律基因表達的改變，只有對于長期晝夜節(jié)律工作紊亂的人，才會出現(xiàn)節(jié)律基因表達的改變[24]，可見，BMAL1基因?qū)δ[瘤的影響是很復雜的，它可能通過不同的途徑調(diào)控腫瘤細胞的增殖，只有徹底明白BMAL1基因發(fā)揮作用的機制，才能使其在臨床上為指導腫瘤治療提供依據(jù)。

3 BMAL1基因?qū)χ委煰熜У挠绊?/h2>

Bjarnason等[25]在一項關于人口腔黏膜中節(jié)律基因的表達情況的研究中發(fā)現(xiàn)，BMAL1基因在口腔黏膜中的表達具有24小時的節(jié)律性，其表達峰值為早上、下午和夜間，隨后Yang等[26]通過建立鼠口腔鱗癌模型發(fā)現(xiàn)，在開燈后4、16、22小時給予化療藥奧沙利鉑能夠明顯提高治療療效和減少不良反應，從而延長小鼠生存時間和提高小鼠的生活質(zhì)量，進一步分析可發(fā)現(xiàn)，開燈后4、16、22小時，相當于早上、下午和夜間，該時段BMAL1表達水平較高，從而推測BMAL1基因高表達時能明顯提高治療療效和減少藥物的毒性反應。隨后，Zeng等[27]通過構建BMAL1基因過表達的結直腸癌細胞株，再次證實BMAL1基因過表達后能夠增加結直腸癌細胞在體外和體內(nèi)對化療藥奧沙利鉑的敏感性，從而加強奧沙利鉑引起的細胞凋亡，提高治療療效。

4 BMAL1基因?qū)︻A后的影響

Zeng等[27]通過分析82例晚期結直腸癌患者癌組織中BMAL1基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)BMAL1表達水平較高者總生存、無病生存時間明顯長于BMAL1基因表達水平低者，具有較好的預后。臨床上通過分析胰腺導管腺癌和癌旁正常組織中BMAL1基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)BMAL1基因在癌組織中表達水平降低，且BMAL1表達越低者，其中位生存時間越短，表明BMAL1基因的低表達與臨床病人的不良預后有著重要聯(lián)系[28]。在頭頸鱗癌病人外周血白細胞中，包括BMAL1基因在內(nèi)的9種節(jié)律基因表達水平明顯下降，通過分析頭頸鱗癌患者術前術后節(jié)律基因表達水平變化及其與患者預后的關系，發(fā)現(xiàn)術后生存時間超過1年的患者，其CLOCK和PER表達水平逐漸升高，而對于術后生存時間短于1年的患者，其BMAL1、CLOCK等節(jié)律基因呈持續(xù)低水平狀態(tài)，由此可以推測，包括BMAL1基因在內(nèi)的晝夜節(jié)律基因有可能成為頭頸鱗癌病人預后評估的循環(huán)標記物[29]。以上研究表明，BMAL1基因在頭頸鱗癌病人的預后評估中起重要作用，BMAL1基因表達水平越低，可能提示不良預后。

5 結 語

BMAL1基因是晝夜節(jié)律基因的核心元件之一，能夠通過自身的表達調(diào)控和形成正負反饋通路而產(chǎn)生晝夜節(jié)律。BMAL1基因的異?？梢鹫＜毎募毎芷?、細胞分裂和細胞凋亡發(fā)生變化，從而在分子水平上為細胞的惡變創(chuàng)造條件，參與腫瘤的發(fā)生；BMAL1基因可影響細胞侵襲性的高低及腫瘤分期早晚，影響腫瘤的進展；BMAL1基因可影響腫瘤細胞對化療藥物的敏感性而影響治療療效；臨床上可通過檢測病人外周血中BMAL1基因的表達水平來預測腫瘤發(fā)生的風險，通過治療前后BMAL1基因表達水平的差異來判斷一些腫瘤的預后情況。雖然BMAL1基因?qū)δ[瘤影響的研究取得了一定成果，但從前文可看出大家結論尚有爭議，這可能與研究樣本的數(shù)量、實驗條件及研究者自身的原因有關。進一步深入研究BMAL1基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療療效及預后評估中的作用，闡明BMAL1基因在不同腫瘤中發(fā)揮作用的機制，可為認識腫瘤提供新視角,為臨床腫瘤診療尋求新模式提供理論依據(jù)。

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2016- 01- 15

2016- 05- 02

*國家自然科學基金項目(81560437)

瞿 波(1989-)，女，湖北利川人，在讀碩士研究生，主要從事頭頸部腫瘤基礎與臨床研究。

△金 風，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，E-mail:jinf8865@yeah.net

R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.03.009