龍乾發(fā) 汪平 汪凱 劉遠楊 伊西才 王劍博 陽昊 樊才瑞 羅強 費舟* 劉衛(wèi)平*

(1第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032; 2西安市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710003)

·綜述·

癲癇治療的研究進展

龍乾發(fā)1,2汪平2汪凱1劉遠楊1伊西才1王劍博1陽昊1樊才瑞1羅強1費舟1*劉衛(wèi)平1*

(1第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032;2西安市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710003)

癲癇; 藥物; 手術(shù); 細胞治療

癲癇是指以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的腦部持久或繼發(fā)性改變，并可引發(fā)神經(jīng)生物學、心理學、社會學以及認知功能等方面的嚴重后果，目前認為反復出現(xiàn)癲癇發(fā)作才可診斷為癲癇，偶爾僅有一次的發(fā)作尚不能診斷為癲癇[1]。目前全世界約有5 000萬癲癇患者，其中90%的患者在發(fā)展中國家，特別是隨著人口老齡化的加劇，這個數(shù)字還在不斷擴大。癲癇多發(fā)于嬰幼兒和老年，同時也可繼發(fā)于損傷應急和外科術(shù)后，甚至術(shù)后恢復期。就歐美國家統(tǒng)計，癲癇的社會負擔與男性肺癌和女性乳腺癌相當，每年投入控制活動性癲癇的費用超20億美元，同時還未包括由癲癇所導致的心理刺激、抑郁及其他間接傷害的相關(guān)損失，因此癲癇治療為醫(yī)學科學特別是神經(jīng)科學帶來了嚴峻考驗[2]。癲癇通?？煽氐请y以治愈，即使應用現(xiàn)有最好的治療方案包括對一些難治性癲癇的手術(shù)治療，仍有超30% 癲癇患者會出現(xiàn)不同程度的自發(fā)性再發(fā)作。同時癲癇也可伴發(fā)于人類的特定時期，如嬰幼兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，或顱內(nèi)術(shù)后抑制性神經(jīng)元丟失或神經(jīng)傳導通路被阻斷，興奮性神經(jīng)元過度放電得不到抑制性神經(jīng)元的有效拮抗而引發(fā)癲癇。因此癲癇已不僅僅被認為是單一的功能失調(diào)，而是一種由于顱內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡異?；顒映尸F(xiàn)不同程度癲癇發(fā)作的綜合征，因此癲癇的治療一直神經(jīng)科學界的一大難題，各國神經(jīng)科醫(yī)師也試圖通過不同的治療手段來解決目前的抗癲癇困境。

一、藥物治療

藥物治療是目前抗癲癇的主要手段，也是目前認為最有效的方法，大約一半以上的癲癇都可藥物控制，但不能根除。大量基礎(chǔ)研究和臨床實踐證實不同類型的癲癇(如大發(fā)作或小發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)或間斷性發(fā)作等)、不同人群的癲癇需要選擇不同的治療方案[3]，不僅如此，決定癲癇治療效果的關(guān)鍵因素還包括開始服藥時間、一線藥物選擇、藥物使用周期、藥物應用劑量等等[4]，因此癲癇治療需要制定明確的個體化方案。至于何時開始系統(tǒng)性的抗癲癇治療對于患者至關(guān)重要，總體來說，癲癇的嚴重程度、持續(xù)時間、個體忍耐力等都是癲癇治療需要參考的指標，一旦評估不足，將給患者及社會帶來沉重負擔，如患者的身體傷害、家庭負擔、社會影響等等。目前廣泛應用的一線抗癲癇藥為苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等，以及用于控制大發(fā)作的苯二氮卓類藥，同時新的抗癲癇藥如加巴噴丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、托吡酯、左乙拉西坦片、非氨酯隨著醫(yī)學科學的發(fā)作也正逐步進入臨床。盡管臨床抗癲癇策略眾多，目前多推薦Marson等于1999年探索總結(jié)的治療方案[5]，即對于較為嚴重的癲癇患者，如果發(fā)作間期不到1～2年或患者有強烈的治療愿望，多在兩次大發(fā)作后開始藥物治療。其次就是約有一半的患者在一次大發(fā)作后，未見有自發(fā)性大發(fā)作不推薦及時藥物控制，因為絕大部分抗癲癇藥具有明顯的毒副作用，而且眾多試驗證據(jù)提示對肝腎功能損害嚴重。盡管如此，但對于高危復發(fā)的癲癇患者也可能需要盡早藥物治療，特別是一旦癲癇大發(fā)作預后特別差的患者，盡早用藥可以達到一定的預防效果，畢竟一些耐受力差的老年患者，一旦癲癇再發(fā)作預后較差。同時對于一些重要功能區(qū)，特別是損傷顳葉皮層或海馬的手術(shù)，術(shù)后可能引起一些關(guān)鍵抑制性神經(jīng)元如伽馬氨基丁酸(gamma-amino butyric acid, GABA)能神經(jīng)元缺失或損傷，建議術(shù)后及時予以預防癲癇。癲癇治療的最終目標是控制癲癇發(fā)作周期并盡量避免藥物副作用，因此抗癲癇的一線藥物主要以患者癲癇類型或癥狀為主要指導，最好依據(jù)臨床隨機對照試驗數(shù)據(jù)作出合理選擇。為使選擇藥物達到良好的抗癲癇效果，必須將藥效和個體耐受性結(jié)合起來，同時又不能過分放大藥物的副作用，畢竟并不是所用的藥物副作用都影響患者的生活質(zhì)量。鑒于眾多臨床實驗缺陷和社會現(xiàn)實問題，世界許多國家和地區(qū)對抗癲癇藥有著不同的指導策略和方法，因為除了藥物作用和功效，患者特異質(zhì)反應、藥物致畸性、慢性副作用、酶誘導反應及藥物相互作用等都將影響臨床試驗結(jié)果，進而影響臨床抗癲癇藥物選擇。大量研究表明癲癇藥物除了考慮發(fā)作類型、特定年齡段(如嬰幼兒、孕婦、老年)、并發(fā)癥等，還應考慮患者的經(jīng)濟實力，因此抗癲癇的一線藥物選擇必須因人而異。同時不同抗癲癇藥物有著自己的作用特點，合理考慮藥物的半衰期和最佳血藥濃度不僅有利于促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的耐受性，還可減輕藥物的副作用，一般來說控制癲癇發(fā)作的最小劑量是最佳選擇，同時根據(jù)癲癇的發(fā)作類型和特點，還可考慮使用長效緩釋或即效的抗癲癇藥物[6]?；仡櫸墨I，結(jié)合諸多藥物治療癲癇的特點和要求，不難看到臨床許多藥物抗癲癇方案雖經(jīng)過長時間發(fā)展和改良，但是定制合理的個體化抗癲癇方案頗具挑戰(zhàn)。

二、外科手術(shù)

外科手術(shù)對于藥物難以控制的大發(fā)作或藥物治療不佳的局灶性癲癇無疑是條捷徑，因為手術(shù)切除癲癇灶基本可以控制絕大多數(shù)的大發(fā)作及解決一些局灶性癲癇的根本問題，但是術(shù)后仍需服用抗癲癇藥物積極預防或控制一些術(shù)后并發(fā)癥[7]。癲癇手術(shù)的關(guān)鍵點包括兩個部分：其一就是準確定位癲癇灶(即引發(fā)身體異常放電的位置)，這將直接關(guān)系到癲癇治療的效果；其二就是術(shù)前評估癲癇術(shù)后是否影響正常腦功能，因為一些重要功能區(qū)如軀體運動區(qū)、語言區(qū)、視聽中樞等一旦連同癲癇灶切除將得不償失，因此術(shù)前合理評估直接影響患者預后[8]。隨著醫(yī)學輔助設備的發(fā)展，腦電圖(electroencephalography, EEG)檢查、視頻腦電圖監(jiān)測、神經(jīng)生理學評估和影像學證據(jù)，如MRI、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)、正電子斷層成像技術(shù)(positron emission tomography, PET)將為癲癇提供更準確可靠的診斷和手術(shù)參考。不僅如此，一些局灶性癲癇的靶點甚至需要采用動脈異戊巴比妥鈉測試、功能性MRI或腦磁圖(magnetoencephalography, MEG)來提供診斷依據(jù)，甚至在無創(chuàng)性檢查無法定位癲癇灶或區(qū)別病灶區(qū)腦組織功能的時候，特定靶點需要應用顱內(nèi)電極經(jīng)行長時間視頻腦電圖監(jiān)測來確定手術(shù)靶位[9,10]。某些患者甚至需要皮層電極刺激或皮層腦電描記進行腦地形圖檢查來輔助手術(shù)定位。目前癲癇外科如處理腫瘤和動靜脈畸形一樣，對于一般的癲癇病灶，主要策略是手術(shù)切除病灶，從源頭上解決癲癇發(fā)作的誘發(fā)點，通常能有效控制由這些病灶區(qū)引發(fā)的癲癇。對于一些特殊的癲癇患者，如以海馬硬化為主要病變的顳葉癲癇，最通常的手術(shù)方式是前顳葉切除術(shù)或去除包括杏仁核和海馬在內(nèi)的顳葉前段。因為海馬、杏仁核與記憶和語言功能關(guān)系密切，全部切除將嚴重影響患者的正常腦功能，所以一些神經(jīng)外科專家建議選擇性的切除杏仁核和海馬。顳葉癲癇手術(shù)盡管需慎重權(quán)衡，且患者面對較大術(shù)后風險，但是較多臨床實踐表明，選擇性的切除杏仁核和海馬能有效緩解癲癇癥狀并保持相當長一段時間，且能減少患者的后期抗癲癇開支，因此該手術(shù)對于一些頑固性顳葉癲癇患者不失為一個有利策略。為減少一些特發(fā)或重要功能區(qū)癲癇的發(fā)作頻率和程度，有時候不得不采取姑息性手術(shù)，如胼胝體切開或胼胝體口開大術(shù)能防止局部發(fā)作引發(fā)全腦癲癇，但將導致患者意識喪失，因此只有在其他治療無效的情況下才采用這種姑息性手術(shù)。多處軟腦膜下橫切術(shù)也可用來阻止癲癇向全皮層擴散，特別是癲癇灶位于皮層的重要功能區(qū)，目前最新臨床手段采取神經(jīng)導航和皮層腦電圖定位，而后通過輻射狀切除能有效抑制癲癇發(fā)作和保留部分重要功能區(qū)。多發(fā)灶的分區(qū)切除有時在姑息性手術(shù)也具有可行性，雖不能消除癲癇發(fā)作，但是對于控制癲癇發(fā)作的頻率和程度還是有很大幫助。盡管許多癲癇手術(shù)能清除病灶，有效抑制癲癇發(fā)作，緩解患者痛苦，但許多患者還是因為畏懼手術(shù)風險和術(shù)后并發(fā)癥放棄癲癇外科治療。

三、飲食及其他非侵入性治療手段

生酮飲食、電刺激及其他非侵入性手段也正積極探索應用于癲癇治療。生酮飲食，作為高脂肪、低碳水化合物的飲食方案，早在上個世紀20年代就被證實對癲癇有明顯的抑制作用。眼下盡管藥物是抗癲癇的主力軍，但是對于兒童，考慮藥物的毒副作用，生酮飲食如阿特金斯仍然被提倡用于幼兒抗癲癇，而且這種飲食方案已開始應用于成人癲癇患者[11]。到上個世紀90年代，一些特殊抗癲癇飲食由于具有明顯的抗癲癇效果而無明顯副作用得到了醫(yī)學界的追捧，特別是對一些嚴重程度高、目前醫(yī)療手段無法控制的兒童患者，一些生酮飲食配方顯示出獨特的抗癲癇效果。隨著立體定向技術(shù)的發(fā)展，電刺激直接作用于預定靶位或靶點成為可能，同時大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗支持電刺激可作為新的抗癲癇手段，目前用于抗癲癇的電刺激主要包括迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulator, VNS)、反應神經(jīng)刺激系統(tǒng)(responsive neurostimulation system, RNS)和深部電刺激(deep brain stimulation, DBS)[12]。VNS設備通過植入心臟起搏器與頸部迷走神經(jīng)相連，通過預置的時間間隔和強度刺激迷走神經(jīng)，其抗癲癇效果與病灶的位置有明顯相關(guān)性。研究表明50%的患者可有效抑制癲癇的發(fā)作頻率，盡管與外科手術(shù)相比還有差距，但對于不愿手術(shù)、病灶位于重要功能區(qū)或多發(fā)病灶的患者不失為一個恰當選擇[13]。RNS通過固定電子設備于顱骨，同時置入電極到顱內(nèi)可能的癲癇病灶區(qū)，顱內(nèi)電極通過發(fā)送EEG信號到設備，當發(fā)現(xiàn)EEG呈一定的癲癇發(fā)作標準，固定于顱骨的電子設備將通過電極發(fā)送電荷到癲癇灶，從而抑制癲癇發(fā)作。盡管該治療手段目前正處于研究探索階段，由于它是通過EEG撲捉癲癇信號從而反饋性發(fā)送電荷抑制癲癇發(fā)作，部分模擬了顱內(nèi)興奮性-抑制性調(diào)節(jié)回路，因此可能具有廣闊的開發(fā)前景和臨床應用價值。DBS設備則植入胸部，與VNS類似，但是電極刺激主要是通過顱骨傳入深部腦結(jié)構(gòu)，而丘腦前核是其作用的靶點，其抗癲癇的有效性同樣與癲癇灶的位置有很大關(guān)系。除此之外，如γ刀和其他放射性非侵入性手術(shù)也正積極研究探索用于抗癲癇治療。

四、細胞治療

隨著干細胞研究的深入，細胞治療作為一個嶄新的抗癲癇策略開始得到廣泛關(guān)注，因為大量研究證實干細胞移植在功能性疾病或損傷模型中可替代缺失或損傷的關(guān)鍵神經(jīng)元、釋放疾病修飾物質(zhì)、或激發(fā)內(nèi)源性干細胞活性，進而改善疾病和影響疾病轉(zhuǎn)歸[14]。鑒于藥物、外科手術(shù)等治療癲癇的局限性，細胞移植可能分泌相關(guān)作用因子、促進內(nèi)源性抗癲癇物質(zhì)的產(chǎn)生或者直接修復癲癇損傷的神經(jīng)元回路，從疾病源頭對抗癲癇拓展了再生醫(yī)學在抗癲癇中的應用。細胞治療克服了癲癇藥物廣泛擴散和系統(tǒng)性毒副作用的缺點，最早嘗試細胞治療癲癇的研究是應用胚胎去甲腎上腺素能神經(jīng)元植入點燃癲癇模型的雙側(cè)海馬區(qū)，擬直接修復損傷神經(jīng)元，通過對抗興奮性神經(jīng)元異常放電抑制癲癇的發(fā)展。隨后發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺分泌型神經(jīng)元通過分泌兒茶酚胺類類物質(zhì)也可有效抑制不同類型的癲癇發(fā)作，后來通過腦室內(nèi)植入藍斑或海馬神經(jīng)元直接補充缺失或受損神經(jīng)元在控制癲癇發(fā)作頻率方面也呈現(xiàn)出積極效果[15]。不僅如此，研究者考慮腺苷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有抗驚厥和神經(jīng)保護作用，分泌腺苷類細胞注入癲癇灶同樣可作為對抗癲癇的治療手段。因為突觸的腺苷位于膠質(zhì)細胞，受控于腺苷激酶(adenosine kinase, ADK)的調(diào)節(jié)，關(guān)于癲癇形成的腺苷激酶假說正是由于腦損傷后導致膠質(zhì)增生上調(diào)ADK活性，產(chǎn)生局部腺苷缺乏并引發(fā)癲癇，因此移植細胞分泌腺苷可能有效修復癲癇。最早研究通過基因工程設計膠囊包被成纖維細胞后經(jīng)胞膜釋放腺苷，在抑制癲癇發(fā)作方面具有明顯效果[16]，后續(xù)試驗又通過修飾胚胎干細胞使其釋放腺苷證實了這種策略的可行性。盡管如此，這種方法步入臨床還有很長的一段路要走，畢竟與未修飾的細胞應用相比，基因修飾干細胞應用于臨床還有許多障礙，如基因缺失會否導致不可預見的突變、致瘤、系統(tǒng)功能障礙等。因此，許多研究者開始探索直接應用與癲癇密切相關(guān)的GABA能神經(jīng)元移植，通過大量的癲癇模型或癲癇患者組織學研究，海馬及周圍皮質(zhì)都存在GABA能中間神經(jīng)元缺失或損傷[17]，盡管不能確定這就是癲癇發(fā)作的根本原因或誘發(fā)因素，抑制性GABA能神經(jīng)元的缺失顯然與癲癇有著密不可分的關(guān)系。因此許多學者開始探索通過移植GABA能神經(jīng)元或它們的前體細胞治療癲癇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GABA能神經(jīng)元或它們的前體細胞移植后明顯促進癲癇的功能恢復(如降低急性期死亡率、自發(fā)性再發(fā)作頻率、腦電圖癲癇波的頻率等)和海馬及周圍皮質(zhì)神經(jīng)元再生[18]。然而GABA能神經(jīng)元或它們的前體細胞多取自胚胎或中樞神經(jīng)組織，仍然存在許多難以逾越的倫理和來源障礙。

綜上所述，不難看出目前針對癲癇尚缺乏有力的治療措施。即便藥物可控制大多數(shù)類型的癲癇，但是對于不同的癲癇種類或患者個體差異必須制定不同的治療方案。隨著神經(jīng)科學的發(fā)展，特別是顯微神經(jīng)外科和相應診斷監(jiān)測設備的改善，外科治療也已廣泛應用于臨床抗癲癇，但是手術(shù)治療僅停留在局灶性癲癇或癲癇病灶位于非重要功能區(qū)。立體定向技術(shù)的發(fā)展更是將癲癇治療推上了新的臺階，但是遠期效應還待進一步觀察和隨訪。面對如此窘迫的疾病和龐大的患者群，為追隨醫(yī)學科學的發(fā)展有必要探索一條新的抗癲癇策略。干細胞研究和探索打破了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不能再生的神話，同時也為癲癇治療帶來了新的方向，但是鑒于神經(jīng)干細胞和胚胎干細胞的來源匱乏和倫理障礙，有必要積極探索新的細胞源。

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1671-2897(2016)15-478-03

龍乾發(fā)，博士研究生，E-mail: lonva@live.cn

*通訊作者：劉衛(wèi)平，教授、主任醫(yī)師，E-mail: liuwp@fmmu.edu.cn；費舟，教授、主任醫(yī)師，E-mail: feizhou@fmmu.edu.cn

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