羅小美　陳繼冰　牛立志　徐克成

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胰腺癌的微創(chuàng)消融治療進(jìn)展

羅小美陳繼冰牛立志徐克成

510632廣州，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院(羅小美)；暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)?fù)大腫瘤醫(yī)院(羅小美、陳繼冰、牛立志、徐克成)；廣州復(fù)大腫瘤腫瘤醫(yī)院(陳繼冰、牛立志、徐克成)

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有起病隱匿，發(fā)展迅速，惡性程度高，易早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后差等特點(diǎn)。到目前為止，根治性手術(shù)是治療胰腺癌唯一可望治愈的治療方式，但大多數(shù)胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)展到晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于不可切除性胰腺癌，除放化療外目前臨床上也采用微創(chuàng)消融手段，主要為溫度消融、激光消融和非溫度非激光消融3種方法。溫度消融包括射頻消融、微波消融、冷凍消融和高強(qiáng)度聚焦超聲；激光消融主要是光動(dòng)力療法；非溫度非激光消融包括不可逆性電穿孔和放射性粒子近距離照射。

一、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)

RFA是借助射頻電流使人體組織內(nèi)的離子發(fā)生震蕩，相互摩擦后產(chǎn)生熱能并迅速形成一個(gè)高溫場(chǎng)，治療區(qū)域周邊溫度達(dá)50℃，中央溫度達(dá)80～100℃，可使腫瘤發(fā)生凝固性壞死。早期的RFA儀器多采用Radionics公司生產(chǎn)的Cool-tip系統(tǒng)。

2000年Matsui等[1]報(bào)道了經(jīng)腹腔鏡RFA治療20例胰腺癌患者，2例患者術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(分別為感染性休克和消化道出血)，治療組和對(duì)照組的中位生存期(MST)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2003年Elias等[2]報(bào)道了2例剖腹后RFA治療胰頭癌的結(jié)果。由于一次性消融較大體積腫瘤，使用的消融溫度較高(> 90℃)，腫瘤周邊的正常胰腺、十二指腸、膽管或胰周血管都出現(xiàn)了嚴(yán)重?fù)p傷。2005年Date等[3]對(duì)治療參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化(90℃治療5 min)，消融后不良反應(yīng)顯著減少。2006至2008年，有多篇剖腹手術(shù)RFA治療胰腺癌的報(bào)告，顯示治療后腫瘤完全壞死，患者腹痛和背痛等腫瘤相關(guān)癥狀顯著減輕，腫瘤標(biāo)志物明顯降低。但僅有Spiliotis等[4]的非隨機(jī)性報(bào)告顯示接受RFA的患者生存期較接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者延長(zhǎng)(33個(gè)月比13個(gè)月)。2010年Casadei等[5]報(bào)告3例局部進(jìn)展性胰腺癌接受手術(shù)中RFA，腫瘤完全性壞死，1例術(shù)后7 d并發(fā)膽瘺，7～9 d后3例患者均發(fā)生腹水，分別在3、4和5 個(gè)月后病死。

隨著新型制冷型射頻探針的應(yīng)用，內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的RFA逐步應(yīng)用于胰腺癌治療。2011年崔忠等[6]報(bào)道對(duì)60例胰腺癌患者進(jìn)行姑息手術(shù)聯(lián)合RFA，治療后血清膽紅素、CEA和CA19-9水平顯著降低，且未出現(xiàn)消化系、腹腔出血、急性胰腺炎及胰瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥，MST為16.5個(gè)月。Arcidiacono等[7]報(bào)道了16例患者的治療結(jié)果，經(jīng)皮行RFA后有3例出現(xiàn)輕度腹痛，1例出現(xiàn)輕度胃腸出血。Pai等[8]報(bào)道7例患者接受經(jīng)皮消融，1例并發(fā)輕度胰腺炎。

RFA治療胰腺癌雖然可引致腫瘤凝固性壞死，但并發(fā)癥較多，有的病例并發(fā)壞死性胰腺炎。Matsui等[1]認(rèn)為RFA不宜用于胰腺腫瘤的消融。Fegrachi等[9]認(rèn)為RFA可控制溫度，如能與周?chē)匾M織結(jié)構(gòu)保持適當(dāng)距離，仍可用于治療局部晚期胰腺癌。

二、微波消融(microwave ablation，MWA)

MWA是利用探頭將微波能量集中在一個(gè)區(qū)域，使組織細(xì)胞內(nèi)的帶電粒子高速振蕩產(chǎn)生熱量。消融時(shí)局部組織溫度達(dá)到65～100℃，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。

2007年Lygidakis等[10]在剖腹術(shù)中使用MWA，共治療了15例患者(瘤體位于胰頭和鉤突部12例、胰體和胰尾部3例，平均長(zhǎng)徑為6cm)，局部均表現(xiàn)為凝固性壞死，并發(fā)輕度胰腺炎2例，無(wú)癥狀的血淀粉酶增高2例，胰性腹水1例，輕微出血1例；患者總生存時(shí)間(OS)為22個(gè)月。MWA 治療胰腺癌前期研究大多是在剖腹手術(shù)下進(jìn)行。2012年Carrafiello等[11]報(bào)道了首例經(jīng)皮MWA治療胰腺癌，術(shù)后并發(fā)輕度胰腺炎。2013年Carrafiello等[12]報(bào)道10例胰腺癌患者接受MWA治療，腫瘤全部得到有效控制，有1例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。MWA治療胰腺癌的臨床報(bào)道較少，其安全性仍有待商榷。

三、冷凍消融(cryoablation)

冷凍消融是利用對(duì)局部組織的冷凍，可控性地破壞靶組織的治療方法。歷史上使用過(guò)的冷凍消融儀器有液氮消融儀、二氧化碳消融儀和氬氦冷凍系統(tǒng)(氬氦刀)等。

Kovach等[13]對(duì)9例不能手術(shù)切除的胰腺癌行術(shù)中冷消融治療。未發(fā)生手術(shù)內(nèi)死亡，也無(wú)1例術(shù)后并發(fā)胰瘺和胰腺炎。術(shù)后所有患者疼痛均得到有效控制。Patiutko等[14]對(duì)30例局部進(jìn)展型胰腺癌聯(lián)合應(yīng)用冷凍消融和放療，發(fā)現(xiàn)能有效地緩解疼痛，改善全身狀態(tài)，提高存活率，術(shù)后血清CA19-9下降。國(guó)內(nèi)從2004至2006年，先后有3篇術(shù)中冷凍治療無(wú)法切除性胰腺癌的報(bào)告[15-17]。2001年Korpan[18]根據(jù)他的經(jīng)驗(yàn)，提出冷凍治療胰腺癌是一種安全有效的技術(shù)。

氬氦冷凍系統(tǒng)的應(yīng)用為經(jīng)皮消融提供了條件。Xu等[19]率先報(bào)道在CT和(或)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮冷凍治療不能手術(shù)切除性胰腺癌。隨后，Xu等[20]對(duì)59例Ⅲb或Ⅳ期胰腺癌患者行經(jīng)皮冷凍消融，中位隨訪期7.5個(gè)月。結(jié)果顯示腫瘤完全緩解(CR)3.4%，部分緩解(PR)39.0%，穩(wěn)定(SD)50.8%，進(jìn)展(PD)6.8%。3、6和12個(gè)月生存率分別為89.7%、61.1%和34.5%，其中40例無(wú)肝轉(zhuǎn)移者的生存率分別為92.4%、84.2%和62.1%，19例伴肝轉(zhuǎn)移者分別為59.3%、43.2%和13.7%。2009至2010年Niu等[21]又對(duì)32例胰腺癌患者行經(jīng)皮冷凍治療，腫瘤大小平均(52±80)mm，共行49次冷凍。27例疼痛積分減少≥50%，22例止痛藥用量減少50%，16例KPS積分增加20，PR和SD分別為9和21例，平均生存期和中位生存期分別為15.9和12.6個(gè)月。6、12和24個(gè)月生存率分別為82.8%、54.7%和27.3%。

冷凍治療胰腺癌的安全性相對(duì)較高。Korpan[18]認(rèn)為，冷凍治療胰腺癌幾無(wú)禁忌證，主張大多數(shù)病例可用冷凍代替常規(guī)治療。與RFA、MWA等熱消融相比，冷凍消融的優(yōu)勢(shì)在于：(1)影像學(xué)引導(dǎo)更加清晰便利，在超聲或CT引導(dǎo)下冰球和腫瘤邊緣都清晰可見(jiàn)；(2)經(jīng)皮冷凍的創(chuàng)口微小，只需要局部麻醉；(3)探針很細(xì)，對(duì)穿刺路徑損傷較小，適合胰腺體積較小、質(zhì)地柔軟，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜等特點(diǎn)；(4)對(duì)大血管無(wú)嚴(yán)重?fù)p傷；(5)不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重疼痛；(6)胃腸道及大血管等部位的不良反應(yīng)更??；(7)冷凍后腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放腫瘤抗原，作為“冷凍免疫”可激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫[22-23]。經(jīng)皮冷凍聯(lián)合125I粒子植入治療不能手術(shù)切除胰腺癌，有相輔相成作用[24]。

四、高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU消融的基本原理是利用超聲波在組織內(nèi)良好的穿透性、方向性和可聚焦性，使高強(qiáng)度超聲在體內(nèi)聚焦，利用高能量的焦域所產(chǎn)生的高溫、空化等效應(yīng)殺滅靶區(qū)內(nèi)癌細(xì)胞。

采用HIFU消融胰腺腫瘤的報(bào)道主要來(lái)自亞洲。2002至2013年的14篇中、英文報(bào)道均顯示治療后腫瘤發(fā)生部分或完全性壞死，患者疼痛緩解率為66.7%～100%，中位生存期為10～12.4個(gè)月，不良反應(yīng)小。某些研究顯示接受治療的中晚期胰腺癌患者總生存期有一定延長(zhǎng)[25]。2014年日本Sofuni等[26]報(bào)道30例Ⅲ和Ⅳ期胰腺癌接受HIFU聯(lián)合化療或放療，腫瘤大小平均從治療前(31.7±1.7)mm 縮小到(30.9±1.7)mm，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)CR，PR 4例，SD 22例，PD 4例，癥狀緩解率66.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率10%，2例并發(fā)假性囊腫，1例并發(fā)胰腺炎。Vidal-Jove等[27]報(bào)道43例晚期胰腺癌患者接受HIFU治療，其中1例出現(xiàn)重度胰腺炎伴胃腸出血，3例Ⅲ級(jí)皮膚燒傷，無(wú)治療相關(guān)并發(fā)癥死亡，中位生存期為13個(gè)月。

理論上HIFU是真正的“無(wú)創(chuàng)性”，但治療胰腺癌有難以克服的缺點(diǎn)，諸如治療時(shí)間長(zhǎng)，需要數(shù)小時(shí)，尤其是治療較大腫瘤患者難以耐受；超聲通道小、含氣胃腸道、呼吸的移動(dòng)均影響效果的穩(wěn)定；缺乏熱量計(jì)算，MRI下分辨率低等均限制了其廣泛臨床使用。

五、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)

PDT一般用于治療管腔內(nèi)腫瘤，如食管癌、氣管支氣管癌、口腔內(nèi)癌等。在CT或超聲引導(dǎo)下向腫瘤組織內(nèi)插入光導(dǎo)纖維，以引發(fā)靶組織壞死，已用于治療包括胰腺癌在內(nèi)的實(shí)體癌腫。

Bown等[28]對(duì)12例不能手術(shù)切除的胰腺癌在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮將4根光纖插入腫瘤內(nèi)進(jìn)行PDT，患者均能耐受，7例存活，其中2例分別已生存16和17個(gè)月，5例在4～17個(gè)月后死亡。Abulafi等[29]應(yīng)用PDT治療10例不適宜手術(shù)的壺腹癌，結(jié)果3例緩解期達(dá)8～12個(gè)月，4例的瘤負(fù)荷減少。Huggett等[30]報(bào)道了15例接受經(jīng)皮PDT治療的胰腺癌患者，其中13例接受單光纖消融，未觀察到任何并發(fā)癥；2例采用多光纖消融，CT下可見(jiàn)胰腺有炎性改變。

由于激光照射深度不足，照射強(qiáng)度不均勻，引起的細(xì)胞壞死也不一致，因此PDT治療胰腺癌仍在試驗(yàn)階段。

六、不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)

自從2012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于軟組織腫瘤消融以后，IRE被認(rèn)為是最有希望成為優(yōu)于現(xiàn)行任何消融技術(shù)的治療手段。其原理是使用微秒級(jí)長(zhǎng)的電脈沖引起細(xì)胞膜通透性增加，形成納米級(jí)缺損。當(dāng)電脈沖能量超過(guò)某一電場(chǎng)閾值時(shí)，細(xì)胞膜穿孔就變成不可逆性，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡[31]。

2010年Charpentier等[32]首次報(bào)道對(duì)4頭豬胰腺行術(shù)中IRE消融，未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，所有豬均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)性死亡。IRE消融后胰腺首先顯示水腫和出血，2 h后組織學(xué)顯示消融區(qū)域出血壞死，血管和胰管對(duì)IRE的耐受性良好；消融48 h后組織學(xué)顯示消融區(qū)域壞死及血管和胰管保存；2周后消融區(qū)域至邊界10 mm纖維化且胰管仍保留完好，距邊界15 mm顯示無(wú)組織學(xué)改變。所有豬無(wú)胰腺炎的臨床表現(xiàn)。2013年Wimmer等[33]報(bào)道在豬模型行IRE消融的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。IRE消融區(qū)域在CT下隨著時(shí)間推移顯示為水腫、縮小，直至瘢痕形成，病理學(xué)檢查顯示IRE消融后1 d壞死和水腫，14 d后顯示纖維化和腺體萎縮，消融區(qū)域周?chē)芪匆?jiàn)異常，血清淀粉酶和脂肪酶無(wú)明顯升高。

IRE治療胰腺癌可在剖腹下或影像引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進(jìn)行。Narayanan等[34]報(bào)道經(jīng)皮IRE治療14例胰腺癌的隨訪資料。所有患者均為不可切除性腫瘤或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療。術(shù)后僅1例患者出現(xiàn)自發(fā)性氣胸，1例患者出現(xiàn)胰腺炎，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后癥狀完全消失。2例患者在IRE消融后接受手術(shù)切除，切緣均為陰性，分別在術(shù)后11和14個(gè)月隨訪時(shí)未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。Martin等[35]報(bào)道了對(duì)不可切除的Ⅲ期胰腺癌進(jìn)行剖腹IRE消融的臨床研究。試驗(yàn)組54例患者接受IRE消融聯(lián)合放化療，對(duì)照組85例患者僅接受標(biāo)準(zhǔn)放療或化療，結(jié)果試驗(yàn)組局部無(wú)進(jìn)展生存期(14個(gè)月比6個(gè)月)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(15個(gè)月比9個(gè)月)以及總生存期(20個(gè)月比13個(gè)月)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，未發(fā)生嚴(yán)重的IRE相關(guān)并發(fā)癥。

IRE技術(shù)是新興發(fā)展起來(lái)的一門(mén)消融方法，從目前的IRE消融對(duì)胰腺癌治療的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究看，與其他消融方法相比，其主要優(yōu)點(diǎn)是不損傷血管、膽管、胰管和神經(jīng)以及無(wú)熱沉降效應(yīng)。

七、放射性粒子植入

125I粒子是一種半衰期為59 d的同位素，釋放短距離的γ射線，可引起鄰近細(xì)胞死亡。應(yīng)用125I粒子植入的近距離放療已成功地用于治療前列腺癌和各種不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性癌腫，其中包括胰腺癌[36-37]。在CT 或超聲引導(dǎo)下，將粒子通過(guò)穿刺針經(jīng)皮植入胰腺腫瘤中心和邊緣區(qū)，粒子間距0.5 cm。一般術(shù)前根據(jù)CT圖像上腫瘤大小和形狀，應(yīng)用TPS系統(tǒng)計(jì)算需植入粒子數(shù)。

粒子植入操作簡(jiǎn)便，安全性極高。2014年李紅偉等[36]報(bào)道了CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療90例胰腺癌，均未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。90例患者中位生存期為(11±0.7)個(gè)月；術(shù)后31例疼痛完全緩解，7例疼痛部分緩解，14例治療無(wú)效；術(shù)后2個(gè)月復(fù)查中發(fā)現(xiàn)腫瘤CR 7例，PR 48例，SD 15例，PD 20例，治療有效率為61.1%。同年Yu等[38]報(bào)道36例Ⅲ期(27例)和Ⅳ期(9 例)胰腺癌患者接受CT引導(dǎo)下經(jīng)皮植入125I粒子的結(jié)果。腫瘤平均大小為37.1 mm，平均每例植入粒子25.27粒，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。粒子植入常與其他療法聯(lián)合應(yīng)用。Zou等[39]對(duì)32例患者術(shù)中行RFA聯(lián)合125I粒子植入治療，MST達(dá)到了17.5個(gè)月。牛立志等[40]報(bào)道了67例經(jīng)皮冷凍聯(lián)合粒子植入和化療的患者，6個(gè)月總生存率為84.8%，1年總生存率為33.4%，PFS為5.5個(gè)月，MST為11.0個(gè)月，Ⅲ期和Ⅳ期患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；54例患者的疼痛評(píng)分較入組前降低≥50%，50例患者的鎮(zhèn)痛劑級(jí)別降低≥50%，總獲益率為80.6%。曾健瀅等[41]報(bào)道了81例經(jīng)皮冷凍聯(lián)合粒子治療Ⅳ期胰腺癌患者，冷凍聯(lián)合粒子治療組患者平均生存期較單純粒子治療組延長(zhǎng)(8個(gè)月比4個(gè)月)。

125I粒子源體積小、容量低，常用于腫瘤手術(shù)切除時(shí)疑有切緣陽(yáng)性或腫瘤細(xì)胞累及重要結(jié)構(gòu)而手術(shù)難以切除者，可防止或延緩殘存腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)生長(zhǎng)或擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，可彌補(bǔ)冷凍消融的不足。在冷凍冰球的周邊以及冰球不能涵蓋的部位輔以125I粒子植入。在腫瘤靶區(qū)放射高劑量而周?chē)＝M織受量較低，能更好地控制局部腫瘤灶，降低局部腫瘤復(fù)發(fā)率。

由于胰腺解剖生理功能的特殊性和腫瘤生物學(xué)特性，大部分胰腺癌患者確診時(shí)已無(wú)法行手術(shù)切除，這使得局部微創(chuàng)消融具有極大重要性。在多種方法中，冷凍消融和碘粒子植入以及兩者聯(lián)合應(yīng)用，相對(duì)較為成熟，安全性也較高。不可逆電穿孔是一項(xiàng)新興的技術(shù)，初步應(yīng)用的結(jié)果是令人鼓舞的。但不管哪一種技術(shù)，開(kāi)展多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，都是十分必要的。

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(本文編輯：呂芳萍)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.018

通信作者：徐克成，Email:xukc@vip.163.com

(收稿日期：2015-06-08)