劉治軍，李亞麗，劉瑞凝

(1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部，北京100730；2.北京和睦家醫(yī)院藥房，北京100016)

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兩例疑似泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的臨床處置和轉歸分析

劉治軍1，李亞麗2，劉瑞凝2

(1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部，北京100730；2.北京和睦家醫(yī)院藥房，北京100016)

[摘要]目的：探討臨床分離的泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensive drug-resistant Acinetobacter baumannii,EDRAB)的兩種處置方法：積極的治療或者在病情允許的情況下停用抗菌藥物的觀察性治療，對臨床轉歸的影響。方法：回顧分析發(fā)生在三甲和二甲醫(yī)院的兩例疑似EDRAB感染病例，討論所進行的積極治療和謹慎的停藥觀察治療結果。結果：根據臨床多次微生物培養(yǎng)(痰標本、導尿管標本和腦脊液標本)和藥敏試驗結果，確定的積極治療方案效果不佳，而所謂有效的治療藥物又是藥敏試驗提示為耐藥的抗菌藥物。其中1例病人在H醫(yī)院抗感染治療時，臨床謹慎停用抗菌藥物而采取觀察性治療，獲得了良好的效果。結論：如果基于藥敏試驗結果而調整的抗感染治療無效，同時病人的“感染中毒癥狀”輕微，要考慮可能混合了其他病原菌的感染，而針對EDRAB的治療，則可以嘗試“停藥觀察性治療”。

[關鍵詞]泛耐藥鮑曼不動桿菌；感染；藥物療法；觀察性治療

[Pharm Care Res，2015，15(6): 422-426]

E-mail: liuzhijun1973@163.com

1病例簡介

病例1為53歲男性，2013-08-06因車禍致身體多處外傷，急診CT檢查發(fā)現(xiàn)：右股骨上段骨折，面顱骨多發(fā)骨折，右側眼球損傷、出血，雙側胸腔積液，右下肺膨脹不全，縱隔積氣，雙側肋骨多發(fā)骨折，肺挫裂傷，于急診行氣管切開和呼吸機輔助治療。病人既往有腦梗史，乙肝小三陽；否認結核、瘧疾病史，否認糖尿病、腦血管疾病、精神病史；否認手術、輸血史，否認食物、藥物過敏史。

病人于2013-08-10從急診收S醫(yī)院(三甲醫(yī)院)。入院后對癥給予鎮(zhèn)靜、心電監(jiān)護、抗炎、抑酸、抑酶和支持治療。病人在S醫(yī)院內的重要臨床信息及抗菌藥物治療時間軸見圖1。

病人于2013-12-12入住H醫(yī)院(外資醫(yī)院)，重要臨床信息及抗菌藥物治療時間軸見圖2。

病例2為34 歲青年男性，因“腦干海綿狀血管畸形，延髓出血”于2013-07-14收入T醫(yī)院(三甲醫(yī)院)的神經外科。2013-07-16行延髓病變切除術，2013-07-22病人出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.9 ℃。氧飽和度(SpO2)下降至78%～80%， 給予心電監(jiān)護， 氣管插管過程中病人出現(xiàn)呼吸暫停，遂行氣管切開。病人發(fā)生嘔吐，嘔吐物為大量胃內容物，因存在誤吸使感染加重，轉入ICU治療。病例2的臨床信息及抗菌藥物治療譜見圖3。

圖1　病例1在S醫(yī)院的重要臨床信息及抗菌藥物治療時間軸Figure 1　Important clinical information and treatment time axis of antimicrobials of case 1 in S HospitalWBC:白細胞；N：中性粒細胞

圖2　病例1在H醫(yī)院的重要臨床信息及抗菌藥物治療時間軸Figure 2　Important clinical information and treatment time axis of antimicrobials of case 1 in H HospitalWBC:白細胞；N：中性粒細胞；RBC：紅細胞；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；EDRAB：泛耐藥鮑曼不動桿菌；ESBL：超廣譜β-內酰胺酶

2討論

2.1泛耐藥鮑曼不動桿菌的分離情況根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》(以下簡稱《共識》)[1]，泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensive drug resistantA.baumannii, EDRAB)是指僅對1～2種抗菌藥物(主要是替加環(huán)素和/或多黏菌素)敏感的菌株。近年來，鮑曼不動桿菌的臨床分離率增高，對臨床常用抗菌藥的耐藥率呈現(xiàn)上升趨勢：對2011年中國CHINET監(jiān)測網的分析發(fā)現(xiàn)[2]，5958株鮑曼不動桿菌中，多重耐藥(MDR)和泛耐藥(EDR)菌株的平均檢出率分別為51.7%(3081/5958)和27.4%(1635/5958)。鮑曼不動桿菌對米諾環(huán)素和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉耐藥率較低，分別為31.1%和43.4%，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為65.2%和66.2%。鮑曼不動桿菌對所測試的β-內酰胺類抗生素的耐藥率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，對頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的耐藥率，從2007年的5.4%升至2011年的43.4%；對亞胺培南和美羅培南的耐藥率，從2007年的37.6%和42.7%升至2011年的65.2%和66.2%。而對2012年上海地區(qū)29所醫(yī)院臨床分離菌監(jiān)測發(fā)現(xiàn)[3]，不動桿菌屬對亞胺培南和美羅培南耐藥率為50.6%和55.1%。

圖3　病例2重要臨床信息及抗菌藥物治療時間軸Figure 3　Important clinical information and treatment time axis of antimicrobials of case 2WBC:白細胞；EDRAB：泛耐藥鮑曼不動桿菌；N：中性粒細胞

2.2鮑曼不動桿菌感染的危險因素危險因素包括病人長時間住院、入住監(jiān)護室、接受機械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴重基礎疾病等，而中樞神經系統(tǒng)感染最重要的高危因素為外傷或手術導致血腦屏障破壞及術后留置引流管[1]。本文2例病人都是屬于長期入住監(jiān)護室的病例，涉及顱腦部位的損傷或手術，其中1例接受機械通氣，具有廣譜抗菌藥物使用史，屬于鮑曼不動桿菌“感染”的高危人群。

2.3關于微生物標本的采集鮑曼不動桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院周圍環(huán)境，易在住院病人皮膚、結膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植，但不一定導致感染，因此《共識》特別強調呼吸道標本分離的鮑曼不動桿菌需要區(qū)別定植菌還是感染菌。臨床采集各類標本時應當盡可能避免污染：包括嚴格的皮膚消毒、避免無菌標本的污染；嚴格把握痰標本的質量，痰標本接種前應進行革蘭染色鏡檢，判斷痰標本是否合格。本文病例涉及到3個醫(yī)院(2個三級甲等和1個二級醫(yī)院)的微生物標本都存在問題：S醫(yī)院中1次痰培養(yǎng)分離出多達4種微生物(鮑曼不動桿菌2+，銅綠假單胞菌2+，金黃色葡萄球菌2+，甲型鏈球菌1+)，提示不是一個合格的痰標本。H醫(yī)院，采用了導尿管尖端培養(yǎng)(導尿管可以有微生物逆向定植和生長，尿管培養(yǎng)沒有臨床意義)。在T醫(yī)院，從痰和腦脊液中分離出了EDRAB，但是應用了EDRAB耐藥的抗菌藥物卻能夠控制“感染”，說明這些標本分離出來的EDRAB不是真正的致病菌，而很可能是標本被定植的EDRAB所污染，或者是呼吸道的寄植菌。

2.4泛耐藥鮑曼不動桿菌的治療原則上應綜合考慮：(1)藥物敏感性(不宜經驗用藥，聯(lián)合用藥更有優(yōu)勢)；(2)感染部位及嚴重程度(常常有其他致病菌的混合感染)；(3)病人的病理生理狀況，常需結合臨床給予支持治療和良好的護理。其中觀察性支持治療和護理有時具有更重要的意義。本文涉及的2例疑似EDRAB感染，如果根據藥敏結果來判斷選擇的聯(lián)合治療是無效的，但是病人所謂的“EDRAB感染”的臨床表現(xiàn)(癥狀和體征)輕微，給了作者一定的時間和機會來“停藥觀察”，進一步判斷這種EDRAB是寄植？還是感染？還是標本“污染”？

第1例外傷病人，早在S醫(yī)院(2013-08-15的痰標本)就檢測出EDRAB(4+)，當時經驗性選擇了米諾環(huán)素+哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療，實際上此株EDRAB僅對多黏菌素E敏感，治療5 d評估沒有療效，換成了美羅培南+復方磺胺甲唑聯(lián)合治療，1 d后因為痰標本培養(yǎng)為EDRAB(3+)和MRSA，就停用了復方磺胺甲唑，換成了美羅培南+替考拉寧治療，這兩個藥物仍然不能覆蓋EDRAB，但是后者對MRSA是有效的。此后3次痰培養(yǎng)(2013-08-27、2013-09-05和2013-11-04)都是EDRAB和MRSA，但是病人的體溫一直正常，血常規(guī)也在2013-09-03之后一直正常(2013-09-18后行多次外科手術復位內固定術，在2013-10-10后因為左耳前傷口內有異物和分泌物，培養(yǎng)為MRSA和肺炎克雷伯菌感染，先后給予萬古霉素和哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療，血象有波動)。后來換成口服頭孢丙烯，或者換成亞胺培南/西司他汀鈉、厄他培南等，直至2013-12-12體溫一直正常，而這些藥物對EDRAB都無效。2013-12-12轉到H醫(yī)院后，病人的體溫一直正常，精神狀態(tài)良好，但是血象升高，尿常規(guī)提示泌尿系感染，導尿管管尖端培養(yǎng)為敏感的銅綠假單胞菌和MRSA，EDRAB(僅對多黏菌素E敏感)和銅綠假單胞菌，鼻拭子提示MRSA(+)，后給予頭孢他啶治療，3 d后停藥。

基于上述原因，作者會診時(2013-12-18)建議停用所有抗菌藥物。主要理由如下：(1)病人一直伴隨的EDRAB(僅對多黏菌素E敏感)在治療期間沒有被“清除”，也沒有被“治療”，因為臨床使用的所有藥物對此菌都無效，此后多次分離出EDRAB，但病人的體溫多數時間保持正常，血象也在相當長的時間內處于正常，所以此株EDRAB很有可能是“寄植菌”；(2)病人鼻拭子、痰和傷口的MRSA也應該是寄植菌或污染菌。雖然在治療中予替考拉寧、萬古霉素等抗MRSA治療，但是病人監(jiān)測出MRSA時的“感染癥狀和體征”不明顯，體溫多數情況下正常，血象沒有相應地升高；在糖肽類抗菌藥物治療后，仍然在不同的標本中(2013-12-18、2013-12-25的鼻拭子，2013-12-25和2014-01-02的痰標本)發(fā)現(xiàn)MRSA，2013-12-18停止所有抗菌藥物治療后，也沒有出現(xiàn)感染加重的情況；(3)病人2013-12-16至2013-12-18應該存在一個泌尿系的感染，最可能的病原菌是敏感的銅綠假單胞菌，應用頭孢他啶3 d后，病人的血象(2013-12-12入院時WBC 11.7×109/L，N 0.812)逐漸恢復正常，尿常規(guī)也從大量白細胞和紅細胞逐漸恢復正常，尿中無細菌。

第2例病人，3次痰培養(yǎng)都提示EDRAB，對美羅培南耐藥?？紤]到舒巴坦可能對EDRAB有效，醫(yī)師停用美洛培南，調整為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g，q12 h泵入+萬古霉素1 g，q8 h泵入，治療1 d后，病人的中樞感染癥狀反而加重，且出現(xiàn)了可疑的“皮疹”，恢復之前的萬古霉素+美羅培南泵入治療后，癥狀又顯著緩解，說明痰培養(yǎng)提示的EDRAB不是真正的致病菌，因為藥敏明確提示美洛培南對本株EDRAB是耐藥的。雖然后期在腦脊液中培養(yǎng)出了EDRAB，但是這種“萬古霉素+美羅培南”方案一直沒有覆蓋腦脊液的EDRAB。如果說微生物的分離、培養(yǎng)和藥敏結果是嚴謹的話，可確定腦脊液中的EDRAB是致病菌，但是臨床發(fā)現(xiàn)用“耐藥”的美洛培南和萬古霉素治療卻是有效的；如果說標本的培養(yǎng)和藥敏不夠嚴謹的話，EDRAB鑒定也同樣是不嚴謹的，所以在治療中不處理EDRAB也是合理的。

在沒有敏感抗菌藥物可用時，病人感染的一般狀況(體溫、白細胞、C-反應蛋白、降鈣素原和精神狀況)許可的情況下，停藥觀察不失為治療手段的一種選擇。類似的觀察性治療雖無法根除鮑曼不動桿菌，但亦符合《共識》所強調的：治療結果應重點參考臨床病情的改善，而非細菌學的清除。

【參考文獻】

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[修回日期]2015-06-10

[本文編輯]劉海濤

·論著·

Clinical management and results analysis of two cases of suspected extensive drug resistantAcinetobacterbaumanniiinfection

LIU ZhiJun1，LI YaLi2，LIU RuiNing2(1.Department of Pharmacy, Beijing Hospital，Beijing 100730, China; 2.Department of Pharmacy, Beijing United Family Hospital，Beijing 100016, China)

[ABSTRACT]Objective: To investigate the effects of 2 different management methods (active treatment and observation treatment without the application of anti-extensive drug resistant A. baumannii (EDRAB) antimicrobials) on clinically isolated EDRAB and on the prognosis of the disease, when the patients’conditions permitted. Methods: Two suspected cases of EDRAB infection that occurred in the third and second class tertiary hospitals were analyzed retrospectively, and the results of active treatment and careful observation treatment with drug withdrawal were discussed in the paper. Results: In accordance with the results of microbiological cultures (sputum, catheter specimen and cerebrospinal fluid samples) and drug sensitivity tests, it was proved that active treatment protocol failed to achieve ideal results, and EDRAB was resistant to the so-called effective drugs. One of the patients who received anti-bacterial treatment in the H hospital was transferred to observation treatment with careful withdrawal of antibiotics and achieved good therapeutic results. Conclusion: If anti-infective therapy based on drug sensitivity tests proved to be ineffective and only mild "infection symptoms" were shown, the possibility of other pathogenic infection should be considered. Then, for the treatment of EDRAB infection, observation treatment with the withdrawal of antibacterials could be tried.

[KEY WORDS]extensive drug resistant Acinetobacter baumannii; infection; drug therapy; observation treatment

[收稿日期]2015-02-28

作者簡介劉治軍(男)，博士，主任藥師.

DOI：10.5428/pcar20150607

[中圖分類號]R969.3,R978

[文獻標志碼]A

[文章編號]1671-2838(2015)06-0422-05