張 攀, 楊大平

作者單位：150086 黑龍江 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 整形美容科

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綜 述

乳房假體相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究新進(jìn)展

張 攀, 楊大平

作者單位：150086 黑龍江 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 整形美容科

乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤; ALK-; 慢性炎癥; 細(xì)菌; 遺傳易感性

自1997年首例乳房假體相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤(breast implant associated-anaplastic large cell lymphoma, BIA-ALCL)被報(bào)道以來(lái)，乳房假體與間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)之間的關(guān)系逐漸受到整形外科專家及腫瘤學(xué)家的重視。2011年，美國(guó)FDA發(fā)布通告稱假體隆乳有可能導(dǎo)致ALCL。目前為止，已有近200病例被報(bào)道[1]。由于臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，診斷不明確，其真實(shí)病例發(fā)生率可能要高于這一數(shù)據(jù)[2]。筆者通過(guò)對(duì)已發(fā)表的與BIA-ALCL相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性比較，從而對(duì)BIA-ALCL的特征、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預(yù)后及病因?qū)W進(jìn)行分析。

1 BIA-ALCL的特征

乳房淋巴瘤是一種較為罕見(jiàn)的惡性腫瘤，在淋巴瘤中占1.0%～2.0%，在乳房性腫瘤中僅占0.4%～0.5%[3]。ALCL屬于NHL，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性又分為皮膚性及系統(tǒng)性，細(xì)胞為CD30+，主要由 T淋巴細(xì)胞異常增生導(dǎo)致，約占全部NHL的2.0%～7.0%。又根據(jù)其ALK融合蛋白表達(dá)的不同，可進(jìn)一步分為ALK-和ALK+淋巴瘤。以往研究表明，表達(dá)ALK-的ALCL更加具有侵襲性，在積極治療情況下，5年生存率僅為40.0%，而ALK+患者可達(dá)80.0%[4]。BIA-ALCL屬于 ALCL，但由于其獨(dú)特的特征而與原發(fā)性ALCL區(qū)分開(kāi)來(lái)。Courtney等通過(guò)對(duì)以往病例分析，除1例外，BIA-ALCL均為ALK-[5]。這一特點(diǎn)與原發(fā)系統(tǒng)性ALCL類似，但后者往往呈侵襲性，預(yù)后較差而前者進(jìn)展緩慢且治療有效，這一特點(diǎn)又與原發(fā)皮膚性ALCL相似。原發(fā)皮膚性ALCL一般表現(xiàn)為ALK+。

2 BIA-ALCL的臨床表現(xiàn)

BIA-ALCL與原發(fā)性ALCL的臨床表現(xiàn)也存在很多不同。原發(fā)皮膚性ALCL多以皮膚或皮下紫紅色腫塊為首發(fā)癥狀，表面可出現(xiàn)潰瘍，周圍組織侵犯較少見(jiàn)。原發(fā)系統(tǒng)性ALCL多表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，結(jié)外累及多見(jiàn)。而B(niǎo)IA-ALCL多表現(xiàn)為遲發(fā)型假體周圍積液或乳房包塊，伴或不伴疼痛。遲發(fā)型假體周圍積液為最常見(jiàn)的標(biāo)志特征，平均出現(xiàn)時(shí)間為9.3年 (假體置入后4個(gè)月至25年)[6]。乳房包塊均起源于假體瘢痕包膜，這表明BIA-ALCL并非是原發(fā)性乳腺ALCL。Kim等[7]對(duì)BIA-ALCL病例進(jìn)行回顧分析，在29例已明確診斷的患者中，48.0%的患者表現(xiàn)為乳房假體周圍積液，24.0%的患者有乳房包塊，21.0%的患者乳房區(qū)域感覺(jué)疼痛。已有研究表明，BIA-ALCL患者臨床表現(xiàn)與其預(yù)后密切相關(guān)。目前為止，所報(bào)道的死亡病例幾乎均為腫塊型。然而意外的是，Keech和Creech[8]曾經(jīng)報(bào)道1例具有明顯乳房包塊的患者，無(wú)乳腺癥狀，結(jié)局很理想。

3 BIA-ALCL的診斷

由于BIA-ALCL發(fā)生率較低，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，并且常規(guī)檢查手段無(wú)異常顯示，因而常常造成病情的延誤。影像學(xué)在診斷BIA-ALCL過(guò)程中非常重要，但不具有特異性。Adrada 等[9]研究表明，在檢查積液方面，超聲及MRI是最敏感的2種手段，敏感性分別為84.0%及82.0%；在檢查乳房包塊方面，超聲、CT及MRI敏感性分別為 46.0%、50.0%、50.0%，無(wú)明顯差別。為明確診斷，超聲引導(dǎo)下的活組織檢查或液體細(xì)胞檢查非常重要。有學(xué)者指出，對(duì)所有遲發(fā)型假體周圍積液的患者都要在超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，并對(duì)樣本進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、革蘭氏染色、細(xì)胞培養(yǎng)及敏感性的篩查[10]。多數(shù)患者以遲發(fā)型假體周圍積液為首發(fā)表現(xiàn)，因此，超聲是BIA-ALCL檢查的首選方法。PET則一般多用于隨訪局部病灶的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Van等[11]發(fā)現(xiàn)用鈍頭注脂套管針可以對(duì)所有積液進(jìn)行取樣，并且不損傷假體，更加有助于BIA-ALCL的診斷。

4 BIA-ALCL的治療

對(duì)于BIA-ALCL的患者，首選治療方法是隆乳假體取出，乳房假體包膜以及受累淋巴結(jié)的切除。非手術(shù)療法包括化療、放療及自體干細(xì)胞移植。Miranda 等[12]研究表明，在60例BIA-ALCL患者中，93.0%的患者進(jìn)行了假體取出及包膜切除術(shù)。多數(shù)患者聯(lián)合使用了化療方案，如CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松)。有學(xué)者研究表明，接受化學(xué)治療與否并不影響總體的生存率。Kim等[13]一致認(rèn)為，對(duì)于乳房腫塊局限于包膜的患者，在行假體取出及包膜完全切除后，無(wú)須進(jìn)行輔助放化療。部分BIA-ALCL病例在進(jìn)行積極化療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但是，沒(méi)有進(jìn)一步的侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也不改變患者的預(yù)后情況，這點(diǎn)與原發(fā)皮膚性ALCL類似。對(duì)于在診斷時(shí)即累及淋巴結(jié)且出現(xiàn)淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)在充分進(jìn)行手術(shù)治療后積極進(jìn)行化療及放療。

5 BIA-ALCL的預(yù)后

除1例患者外，BIA-ALCL均表現(xiàn)為ALK-，總體預(yù)后較好，但其仍然具有侵襲性?；颊弑辉\斷為BIA-ALCL后中位生存期為13年，3年生存率為93.0%，5年生存率可達(dá)89.0%[14]。并且很大程度上取決于BIA-ALCL的首發(fā)癥狀。首先表現(xiàn)為假體周圍積液的BIA-ALCL幾乎無(wú)致死的可能；表現(xiàn)為乳房包塊的BIA-ALCL更加具有侵襲性，診斷時(shí)即多有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，在積極進(jìn)行手術(shù)治療及放化療輔助治療后，結(jié)局仍不理想。Clemens等[15]認(rèn)為，在行乳房假體置入術(shù)前應(yīng)告知患者有導(dǎo)致BIA-ALCL的風(fēng)險(xiǎn)。

6 BIA-ALCL的病因?qū)W

對(duì)于BIA-ALCL產(chǎn)生的原因，國(guó)內(nèi)外很多專家學(xué)者都進(jìn)行了大量的探索研究。Brody等[6]在其所收集到的173例病例中發(fā)現(xiàn)，每例BIA-ALCL患者使用的假體類型均為毛面，并且在進(jìn)行乳房再造過(guò)程中所使用的擴(kuò)張器類型也為毛面，這些通常會(huì)在假體包膜中嵌入硅膠粒子。在毛面假體誕生前，并沒(méi)有BIA-ALCL病例的報(bào)道。而對(duì)于患者使用鹽水假體或硅膠假體，出于美學(xué)考慮隆乳或乳房再造在人群中的發(fā)病率并無(wú)明顯差異。這些特點(diǎn)表明，BIA-ALCL的產(chǎn)生可能與毛面假體存在相關(guān)性，而與假體內(nèi)填充物以及使用假體目的無(wú)關(guān)。

Brody等[6]對(duì)目前已獲得的BIA-ALCL病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，截至2015年，美國(guó)病例總數(shù)最多，共出現(xiàn)112例；其次為澳大利亞20例；僅2例為亞洲人種，無(wú)非洲裔美國(guó)女性。相比于美國(guó)來(lái)說(shuō)，亞洲女性特別是中國(guó)，假體隆乳更為普遍。包膜攣縮是隆乳術(shù)后發(fā)生率最高的并發(fā)癥，毛面假體的置入大大減少了這種現(xiàn)象的發(fā)生，目前，國(guó)內(nèi)基本都在使用毛面假體。這似乎表明亞洲女性的BIA-ALCL發(fā)生率更低，BIA-ALCL的發(fā)生可能存在遺傳易感性。

BIA-ALCL患者細(xì)胞呈CD30+，CD30過(guò)表達(dá)通常出現(xiàn)在大量炎癥、感染及自體免疫過(guò)程中。慢性炎癥刺激可產(chǎn)生異常CD30細(xì)胞，并且導(dǎo)致TNF-α過(guò)量產(chǎn)生，可能直接導(dǎo)致CD30+的淋巴細(xì)胞增生性疾病，并在疾病的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮一定作用[16]。假體包膜內(nèi)有大量Thl7 T細(xì)胞存在，參與細(xì)胞免疫，與炎癥反應(yīng)有關(guān)。并且其在毛面假體中的含量要遠(yuǎn)高于光面假體[17]，同時(shí)Thl7 T細(xì)胞也被證實(shí)存在于皮膚性T細(xì)胞淋巴瘤中。這也為Kadin等[18]的推測(cè)提供了依據(jù)，他們認(rèn)為，BIA-ALCL與原發(fā)皮膚性ALCL在免疫表型、細(xì)胞因子譜、形態(tài)學(xué)及臨床表現(xiàn)方面均具有相關(guān)性。以往研究也認(rèn)為，慢性炎癥導(dǎo)致了原發(fā)性皮膚淋巴細(xì)胞瘤的產(chǎn)生。BIA-ALCL是由慢性炎癥刺激所引起的免疫應(yīng)答導(dǎo)致的，而這個(gè)刺激很有可能是細(xì)菌[19]。Ohgami等[20]認(rèn)為，BIA-ALCL和慢性細(xì)菌生物膜感染之間可能存在因果關(guān)系。因?yàn)榧?xì)菌生物膜在置入乳房假體時(shí)即普遍存在。Bizjak[21]等認(rèn)為硅凝膠只是一種佐劑，只有當(dāng)硅凝膠與抗原共同置入時(shí)才觀測(cè)到免疫應(yīng)答反應(yīng)。Hammond等[22]通過(guò)建立豬的生物膜模型來(lái)測(cè)量細(xì)菌載量以及淋巴細(xì)胞應(yīng)答，結(jié)果表明在豬模型中毛面假體中的細(xì)菌載量要高于光面假體，并含有數(shù)量更多的淋巴細(xì)菌，主要為T淋巴細(xì)胞。澳大利亞悉尼一實(shí)驗(yàn)室初步結(jié)果表明，在ALCL包膜樣本中，細(xì)菌或者菌膜普遍高水平存在，其中皮氏羅爾斯頓氏菌(ralstonia pickettii)明顯占優(yōu)勢(shì)[23]。為進(jìn)一步闡明BIA-ALCL與炎癥的關(guān)系，Orciani等[24]在假體包膜切除后獲取其中的MSCs。在包膜內(nèi)表面有炎癥表現(xiàn)，比如鈣化灶、膿細(xì)胞及纖維蛋白。同時(shí)獲取對(duì)側(cè)MSCs進(jìn)行對(duì)照，分析兩組中所表達(dá)的炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子譜。結(jié)果表明BIA-ALCL似乎起源于慢性炎癥。

對(duì)于BIA-ALCL產(chǎn)生的原因Blombery等[23]有不同的見(jiàn)解，其對(duì)2例BIA-ALCL患者積液進(jìn)行分子水平研究，獲得了JAK1 與 STAT3的激活突變，表明BIA-ALCL可能是來(lái)源于JAK3種系的突變。Hanahan和Weinberg[25]的理論表明，腫瘤的產(chǎn)生就是自體細(xì)胞在抗原的刺激下產(chǎn)生基因突變，而具有生存優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞克隆不斷進(jìn)行增殖，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生。

BIA-ALCL是一種較為罕見(jiàn)的淋巴瘤，進(jìn)展緩慢，預(yù)后相對(duì)較好，但仍威脅著患者的生命。目前普遍認(rèn)為，BIA-ALCL的產(chǎn)生與置入毛面假體相關(guān)，由慢性炎癥不斷刺激導(dǎo)致，但是仍舊缺少直接有力的證據(jù)表明二者之間的關(guān)系。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)表明，BIA-ALCL的發(fā)生可能存在遺傳易感性。對(duì)于BIA-ALCL的具體發(fā)病機(jī)制與流行病學(xué)的表現(xiàn)仍有待進(jìn)一步的研究。

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張 攀(1991-)，女，山東人，博士研究生.

楊大平，150086，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 整形美容科，電子信箱：dapingyang@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.08.014

2016-05-28)