張永珍

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100191)

冠狀動(dòng)脈(心外膜血管和微循環(huán))功能的完整性是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)患者預(yù)后的重要決定因素。為規(guī)范冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,FFR)的臨床應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)發(fā)布了《冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)臨床應(yīng)用專家共識》，但FFR僅能評估心外膜冠狀動(dòng)脈病變的功能，而不能評估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的功能。越來越多的證據(jù)表明冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能異常是冠心病不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，研究發(fā)現(xiàn)急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者成功經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后，約50%患者出現(xiàn)微循環(huán)功能不全或堵塞，預(yù)后不良。由于技術(shù)和理論的限制，目前可用的評估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的方法未能在臨床上廣泛應(yīng)用[1]，而微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)具有獨(dú)特的優(yōu)勢， 可特異性評估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，對指導(dǎo)治療和預(yù)測預(yù)后具有重要的價(jià)值。

1 IMR的定義與理論基礎(chǔ)

IMR為心肌最大充血狀態(tài)下跨微循環(huán)壓力階差[冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力(distant pressure,Pd)與靜脈壓(venous pressure,Pv)的差值]除以心肌血流量(Q)，即IMR=(Pd-Pv)/Q。使用壓力導(dǎo)絲(頂端3 cm處鑲嵌壓力/溫度感受器，推送桿作為第2個(gè)溫度感受器)可同步記錄冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力和溫度(分別精確到1 mmHg和0.02℃)，忽略不計(jì)靜脈壓力后，IMR≈Pd/Q。注射室溫生理鹽水后，推送桿上和導(dǎo)絲頂端的溫度感受器可先后檢測到生理鹽水溫度的變化，根據(jù)兩條溫度曲線觸發(fā)的時(shí)間差計(jì)算出生理鹽水從指引導(dǎo)管到達(dá)導(dǎo)絲頂端溫度感受器平均運(yùn)行的時(shí)間，即平均傳導(dǎo)時(shí)間(transit mean time,Tmn)，最大充血狀態(tài)時(shí)，心肌血流量與Tmn的倒數(shù)(1/Tmn)呈線性關(guān)系，Q≈Tmn，心肌血流量等于冠狀動(dòng)脈血流量，IMR =Pd/(1/Tmn)，即Pd×Tmn(mmHg·s或 U)。心外膜冠狀動(dòng)脈存在有意義病變和側(cè)支循環(huán)時(shí)，均影響Pd和Tmn，此時(shí)心肌血流量為冠狀動(dòng)脈血流量與側(cè)支血流量之和，測得的IMR值可能會(huì)高于IMR真實(shí)值(IMRT)，這是因?yàn)橥ㄟ^Tmn估計(jì)的血流量反映的是冠狀動(dòng)脈血流量[1]，此時(shí)需要測定冠狀動(dòng)脈嵌壓(wedge pressure，Pw)，即球囊擴(kuò)張阻斷的冠狀動(dòng)脈血流后病變遠(yuǎn)端的壓力，反映側(cè)支循環(huán)壓力，IMRT=Pa×Tmn×[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)]，公式中Pa為主動(dòng)脈平均壓，有研究表明亦可不測Pw，通過計(jì)算即可獲得 IMR準(zhǔn)確值(IMRcalc)：IMRcalc=Pa×Tmn×[(1.35× Pd/Pa)-0.32]。IMR的界值目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為IMR正常應(yīng)<25，研究報(bào)道STEMI患者的IMR界值為32～40。

IMR具有以下優(yōu)勢：(1)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的定量特異性指標(biāo)；(2)不受心率、血壓和心肌收縮力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化影響，測量重復(fù)性好；(3)測定IMRT時(shí)，不受心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄程度的影響；(4)所用壓力導(dǎo)絲類似于標(biāo)準(zhǔn)PCI導(dǎo)絲，允許各種PCI器械操作。

2 IMR的測量

生理檢測儀(radi medical system)、壓力導(dǎo)絲和誘發(fā)微循環(huán)充血的血管擴(kuò)張劑可同時(shí)測定IMR、FFR和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve，CFR)。主要步驟如下[3]：(1)常規(guī)給予肝素，送6F指引導(dǎo)管至冠狀動(dòng)脈開口；(2)壓力導(dǎo)絲充滿生理鹽水，體外?！?”，送導(dǎo)絲出指引導(dǎo)管口外1～2 mm處，進(jìn)行體內(nèi)壓力平衡，即Pa=Pd；(3)送導(dǎo)絲遠(yuǎn)端感受器至冠狀動(dòng)脈開口≥6 cm，病變遠(yuǎn)端≥3 cm；(4)給予硝酸甘油100～200 μg，彈丸式注入室溫生理鹽水3 ml，應(yīng)用熱稀釋技術(shù)，軟件會(huì)自動(dòng)得出室溫生理鹽水的Tmn，重復(fù)3次，計(jì)算基礎(chǔ)平均值；(5)靜脈輸注腺苷或三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)140 μg/(kg·min)使冠狀動(dòng)脈達(dá)到最大充血狀態(tài)，因其作用時(shí)間極短，不應(yīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射，但可在冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射罌粟堿10～20 mg；(6)彈丸式注入室溫生理鹽水3 ml重復(fù)3次，計(jì)算冠狀動(dòng)脈最大充血狀態(tài)時(shí)Tmn平均值；(7)檢測儀自動(dòng)計(jì)算FFR和CFR。(8)計(jì)算IMR，Pd乘以最大充血狀態(tài)時(shí)Tmn平均值；(9)若測定IMRT，在球囊擴(kuò)張時(shí)，記錄Pw。

注意事項(xiàng)。(1)宜選用6F指引導(dǎo)管，確保與冠狀動(dòng)脈同軸銜接，避免嵌頓或離開冠狀動(dòng)脈口部，不應(yīng)使用帶有側(cè)孔的導(dǎo)管，保證生理鹽水有效注入冠狀動(dòng)脈；<6F指引導(dǎo)管測定IMR的準(zhǔn)確性尚未充分評估。(2)確保實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈最大充血狀態(tài)，必要時(shí)腺苷或ATP可增至180 μg/(kg·min)，注意藥物禁忌證。(3)溫度感受器距冠狀動(dòng)脈開口的距離會(huì)影響Tmn平均值, 整個(gè)測量過程中感受器的位置不能移動(dòng)。(4)測量冠狀動(dòng)脈基礎(chǔ)和最大充血狀態(tài)Tmn前，必須把指引導(dǎo)管內(nèi)的對比劑和溫暖的液體沖出。

3 IMR的臨床應(yīng)用

3.1 穩(wěn)定型缺血性心臟病

3.1.1 冠狀動(dòng)脈臨界病變 冠狀動(dòng)脈臨界病變(直徑狹窄40%～70%)研究表明:(1)IMR與FFR無明顯相關(guān)性；(2)約33%的患者存在微循環(huán)功能障礙(IMR>25)；(3)IMR高的患者遠(yuǎn)期主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)即死亡、心肌梗死和再次血運(yùn)重建發(fā)生率高。在PCI后復(fù)發(fā)性心絞痛無再狹窄和病變進(jìn)展的患者中，61.5%存在微循環(huán)功能障礙(IMR>25)[1-3]。

3.1.2 圍術(shù)期心肌梗死 穩(wěn)定型缺血性心臟病(stable ischemic heart disease，SIHD)患者PCI后有可能發(fā)生斑塊碎屑或微血栓脫落至遠(yuǎn)端微血管，因此微循環(huán)是否受損可預(yù)測圍術(shù)期心肌梗死(perioperative myocardial infarction,PPMI)的發(fā)生。研究表明SIHD患者擇期PCI 后41.3%發(fā)生PPMI，術(shù)前IMR是發(fā)生PPMI的強(qiáng)力預(yù)測因素，術(shù)前IMR≥27預(yù)測PPMI的敏感度為80%，特異度為85%，發(fā)生PPMI 的概率增加23倍[1]。

3.2 非ST段抬高型急性冠脈綜合征

研究資料甚少。一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者PCI前IMR平均為22.73，提示有微循環(huán)功能保留，但未描述IMR>25患者所占比例[4]。不穩(wěn)定型心絞痛患者擇期PCI后38.6%發(fā)生PPMI，術(shù)后IMR是發(fā)生PPMI的獨(dú)立預(yù)測因素，術(shù)后IMR>31預(yù)測PPMI的敏感度為86%，特異度為91%，發(fā)生PPMI的概率增加27倍[5]。

3.3 STEMI

11項(xiàng)中小樣本(最大樣本252例)研究對STEMI成功PCI后立即測定的IMR進(jìn)行了分析，結(jié)果表明IMR界值變化較大(IMR>32～40)，術(shù)后IMR可以預(yù)測梗死面積、存活心肌、心肌挽救、近期和遠(yuǎn)期心功能及心室重塑、MACE發(fā)生率[1,6-8]。IMR的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于所有其他的有創(chuàng)性心肌微循環(huán)灌注指標(biāo)。

3.4 心臟X綜合征

IMR對于存在心絞痛但冠狀動(dòng)脈造影完全正常患者的診斷具有挑戰(zhàn)性。探索性研究發(fā)現(xiàn)，心臟X綜合征患者IMR顯著高于正常對照組(33.1vs18.8)，運(yùn)動(dòng)心電圖試驗(yàn)計(jì)分與IMR呈負(fù)相關(guān)[1]。

3.5 非冠狀動(dòng)脈性心臟病和心臟移植

小樣本研究或個(gè)案報(bào)道表明應(yīng)激性心肌病[1]、肥厚型心肌病[9]和糖尿病[10]等患者IMR>25，也支持存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)心臟移植術(shù)后對心外膜冠狀動(dòng)脈和微循環(huán)的影響不同，術(shù)后1年FFR明顯惡化，IMR則顯著改善，而術(shù)后第2年IMR明顯增加，表明冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙出現(xiàn)較晚，早期測定CFR并不能預(yù)測冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的這些改變。術(shù)后1年時(shí)測定IMR≥20患者4.5年的無事件存活率明顯降低(39%vs69%)，1年時(shí)的IMR較基礎(chǔ)IMR降低或無變化患者較IMR升高患者的4.5年無事件存活率高(66%vs36%)[1]。

3.6 IMR指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)干預(yù)

與心外膜冠狀動(dòng)脈截然不同的是針對冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的治療甚少，主要是因?yàn)橐恢睙o可靠的評估微循環(huán)的技術(shù)，IMR的出現(xiàn)使指導(dǎo)針對冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的治療成為可能。

3.6.1 SIHD 直接支架植入較球囊預(yù)擴(kuò)張后支架植入患者的術(shù)后IMR顯著降低。PCI前冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射依那普利和術(shù)前服用他汀類藥物(1個(gè)月)明顯降低患者術(shù)后IMR，減少PPMI的發(fā)生[1]。支持他汀類藥物有益于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)及預(yù)防PPMI發(fā)生的假說。

3.6.2 非ST段抬高型急性冠脈綜合征 正在進(jìn)行中的ENDORA-PCI試驗(yàn)旨在評估非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者PCI前給予內(nèi)皮素拮抗劑——安貝生坦的價(jià)值，研究其是否能夠減少患者PCI術(shù)后IMR升高。

3.6.3 STEMI 研究結(jié)果表明，STEMI患者直接PCI后冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射鏈激酶、尼可地爾、硝普鈉可顯著降低IMR[1]。血栓抽吸或使用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置亦明顯降低直接PCI后IMR[1]，系列測定[11](基礎(chǔ)、球囊擴(kuò)張或血栓抽吸后、支架術(shù)后)IMR研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)IMR<32患者PCI術(shù)后IMR明顯升高，主要是植入支架前球囊擴(kuò)張或血栓抽吸所致。植入支架后IMR與24 h核磁共振測定的微循環(huán)血管堵塞相關(guān)，但植入支架前進(jìn)行球囊擴(kuò)張組和血栓抽吸組的支架后IMR、早期微循環(huán)血管堵塞和梗死面積無顯著差異。表明基礎(chǔ)IMR<32的STEMI患者易于出現(xiàn)裝置操作所致的微循環(huán)損傷，在導(dǎo)絲恢復(fù)部分血流后，血栓抽吸對于維護(hù)微循環(huán)的完整性并不優(yōu)于球囊擴(kuò)張。以上微循環(huán)保護(hù)策略的臨床益處并不一致，部分原因可能是STEMI患者的微循環(huán)血管損傷存在異質(zhì)性，我們認(rèn)為STEMI直接PCI后立即測定IMR可及早進(jìn)行危險(xiǎn)分層，采取優(yōu)化治療措施。

目前，REDUCE-MVI研究正在進(jìn)行中，研究對象為STEMI直接PCI后患者，對存在的非罪犯血管臨界病變，1個(gè)月后行FFR指導(dǎo)的PCI，與普拉格雷對比觀察具有腺苷樣作用的替格瑞洛是否具有改善IMR的效應(yīng)。

3.6.4 心臟移植 心臟移植1年時(shí)依維莫司組的IMR和鈣神經(jīng)蛋白抑制劑組的IMR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

以上研究表明，IMR指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)治療具有廣闊的前景，IMR可大大地推進(jìn)研發(fā)冠心病治療的新策略。冠狀動(dòng)脈干預(yù)不能僅限于重建心外膜冠狀動(dòng)脈血流，更應(yīng)獲得正常的心肌灌注(包括心外膜冠狀動(dòng)脈和微循環(huán))。

4 展 望

IMR是一種定量特異性評估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的有創(chuàng)方法，測量簡單，快捷，重復(fù)性及安全性好，可同時(shí)測定IMR、CFR和FFR，綜合評估心外膜冠狀動(dòng)脈和微循環(huán)的功能，更好地指導(dǎo)治療決策, 使心肌血流量恢復(fù)最優(yōu)化，改善臨床結(jié)果。測定IMR不但有利于STEMI患者的危險(xiǎn)分層，預(yù)測SIHD患者PCI后發(fā)生PPMI的概率，輔助心臟X綜合征的診斷，同時(shí)可以客觀評價(jià)干預(yù)措施改善微循環(huán)的有效性，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)治療的研發(fā)，尋找針對高IMR的治療措施，改善預(yù)后。

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