拉米夫定合潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染38例臨床觀察

于曉燕1任崇松1岳爽1龔君佐2杜元平1吳桂芳1朱其榮2

1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院南充市中心醫(yī)院感染科，四川南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充637000

【摘要】目的：觀察拉米夫定聯(lián)合潑尼松對結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者臨床治療效果。方法：選擇結(jié)核性胸膜炎合并乙肝病毒(HBV)感染患者75例，采用區(qū)組隨機(jī)化法分為治療組38例及對照組37例，兩組均給予3HREZ/9HRE抗結(jié)核治療，治療組加用拉米夫定及潑尼松治療； 觀察兩組患者治療前及治療3、6月HBV-DNA、肝功能及胸水消失時間、胸膜粘連增厚發(fā)生情況。結(jié)果：治療3、 6月后，治療組HBV-DNA逐漸下降，對照組無明顯改變，治療組HBV-DNA水平明顯低于對照組(P<0.05)；治療組肝功能損害發(fā)生率為15.15%，對照組為43.24%，肝功能損壞發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.01)。治療組胸水吸收時間，明顯短于對照組(P<0.05)。胸膜粘連、增厚發(fā)生率治療組明顯小于對照組(P<0.05)。結(jié)論：拉米夫定聯(lián)合潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的復(fù)制和肝功能的損害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘連。

【關(guān)鍵詞】拉米夫定；潑尼松；結(jié)核性胸膜炎；乙肝病毒；感染

基金項目：四川省衛(wèi)生廳科研課題(130470)。

作者簡介：于曉燕(1978-)，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。E-mail:yxygy@163.com

【中圖分類號】

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1007-8517(2015)22-0068-02

Abstract:Objective To Study the effect of lamivudine combined with prednisone on HBV-DNA ,liver function and treatment in tuberculous pleurisy patients complicated with HBV infection. trying to find the treatment strategy. Methods Seventy-five tuberculous pleurisy patients complicated with HBV infection were randomly divided into treatment group 38 cases and control group 37 cases, two groups were given 3HREZ/9HRE, The treatment group was treated with lamivudine and prednisone;observe the lever of HBV-DNA , the liver function Before and after treatment;observe the time of hydrothorax disappearance and the incidence rate of pleural thicken or adhesion. Results The levels of HBV-DNA in treatment group were significantly lower than those of the control group after 3 months and 6 months (P<0.05), liver function damage was significantly lower than the control group (P<0.05). The incidenc rate of plura incrassation and adhesions is lower in the treatment group(P<0.05), and the time of pleural effusion absorption was shorter in treatment group(P<0.05).Conclusion Lamivudine combined with prednisone can prevent HBV replication and liver function damage in tuberculous pleurisy patients complicated with HBV infection. It is effective method to treat tuberculous pleurisy worthing to further clinical investigation.

Keywords:Lamivudine，prednisone，tuberculous pleurisy，hepatitis B virus

收稿日期：(2015.08.11)

The study on the treatment of lamivudine combined with prednisone

in tuberculous pleurisy patients complicated with HBV infection

YU Xiaoyan1REN Chongsong1YUE Shuang1GONG JunZuo2DU YuanPing1WU Guifang1ZHU Qirong2

1.The Second Clinical College of North Sichuan Medical College Departm of infectious diseases,

Nanchong 637000,China;2.Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China

結(jié)核病和乙型肝炎是我國目前最主要的傳染病，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。臨床上結(jié)核病伴乙肝病毒感染患者較常見，這二種疾病相互影響，且存在治療矛盾，較治療難度明顯增加。伴有乙肝病毒感染的結(jié)核病患者抗結(jié)核所致肝損害發(fā)生率比沒有感染者高2～4倍，是抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)生的三大高危因素(高齡、嗜酒、肝炎史)之最[1]。大量胸水結(jié)核性胸膜炎患者常需要使用糖皮質(zhì)激素減輕炎性，防治胸膜粘連、增厚[2]。使用糖皮質(zhì)激素后，可能出現(xiàn)病毒再激活，誘發(fā)或者加重肝功能損害[3]。對于此類患者如何達(dá)到理想的抗癆效果，又使肝細(xì)胞免受損傷極為重要。本課題就拉米夫定聯(lián)合潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者進(jìn)行臨床研究。現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料搜集2012年1月至2014年3月間我院及川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診及住院部診治的、滲出性結(jié)核性胸膜炎合并HBV感染患者75例,所有患者超聲均未顯示胸膜粘連、增厚形成，肝功能顯示ALT均正常。采用區(qū)組隨機(jī)化法分為治療組38例，其中男23例，女15例，年齡為17～75歲，平均年齡(33.2±9.6)歲；對照組37例，男26例，女11例，年齡為17～76歲，平均年齡(32.4±8.2)歲，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核性胸膜炎的診斷符合肺結(jié)核的診斷和治療指南[4]。HBV感染的診斷依據(jù)：①血清HBsAg陽性；②血清HBV-DNA陽性；具備①、②中任何一項即診斷為HBV感染者[5]。

1.3治療方法兩組抗結(jié)核化療方案均為3HREZ/9HRE，早期均予以中心靜脈導(dǎo)管置入胸腔引流胸腔積液。治療組加用潑尼松30mg，1次/d，每周減少5 mg，總療程4～6周；同時加用拉米夫定0.1g，1次/d(安徽貝克生物制藥有限公司生產(chǎn)，0.1g×14s, 國藥準(zhǔn)字H20103618)抗病毒治療。拉米夫定在潑尼松治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6月(HBV-DNA<2000IU/ml)；對于HBV-DNA水平較高者(>2000IU/ml),應(yīng)當(dāng)治療到普通慢性乙型肝炎患者停藥的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4觀察指標(biāo)①治療前、治療中每月對下列項目各做一次檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血沉，必要時增加檢查次數(shù)。胸水超聲據(jù)胸水消失情況酌情檢查。治療3月、6月、9月超聲檢查胸膜增厚粘連情況。治療前及治療3月及治療6月檢查HBV-DNA。當(dāng)ALT升高但<200 U/L時，加用保肝藥物，必要時調(diào)整抗結(jié)核藥物；當(dāng)ALT≥200 U/L、總膽紅素升高或伴明顯惡心嘔吐等癥狀則停藥，暫時中斷抗結(jié)核治療。HBV血清學(xué)指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗，ALT等肝功能檢測采用全自動生化分析儀，HBV-DNA定量檢測采用熒光定量PCR方法，以<103拷貝/ml為陰性。

2結(jié)果

2.1治療前及治療3月、6月后 HBV-DNA水平變化治療組治療前及治療3個月、6個月后HBV-DNA水平分別為(5.87±0.30)lg拷貝/ml、(4.14±0.02)lg拷貝/ml、(3.02±0.18)lg拷貝/ml)，對照組分別為(5.83±0.35)lg拷貝/ml、(5.87±0.02)lg拷貝/ml、(5.92±0.15)lg拷貝/ml，兩組治療前HBV-DNA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，隨著治療時間的延長，抗病毒治療組HBV-DNA水平則逐漸降低，對照組HBV-DNA水平無明顯變化，治療3個月及6個月治療組HBV-DNA水平則均明顯低于對照組(P<0.05)。

表1　兩組治療前及治療3月、6月后HBV-DNA定量比較　(lg拷貝

2.2肝功能損害及中斷治療情況治療6月時，抗病毒治療組出現(xiàn)肝損害5例，發(fā)生率15.15%，對照組出現(xiàn)肝損害16例，發(fā)生率43.24%，抗病毒治療組明顯少于對照組(P<0.01)；治療組1例中斷治療患者；對照組4例中斷治療，暫時中斷抗結(jié)核治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但有增多的趨勢。

2.3胸水吸收治療組胸水消失時間為7～18d，平均時間為(11.5±3.4)d，對照組胸水消失時間為9～25d，平均(16.4±7.5)d，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4胸膜增厚、粘連治療組有7例患者出現(xiàn)胸膜肥厚、粘連，發(fā)生率18.42%。對照組16例患者出現(xiàn)肥厚、胸膜粘連，發(fā)生率為43.24%，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

我國是結(jié)核病和乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，目前我國結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約為130萬，占全球發(fā)病的14.3%，位居全球第2位[6]。同時我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人[7]。HBV感染結(jié)核病患者臨床多見，抗結(jié)核藥物多具有肝毒性，聯(lián)用藥時肝損害的發(fā)生率可達(dá)40%以上，少數(shù)甚至可導(dǎo)致肝衰竭、死亡[8]。伴有乙肝病毒感染的結(jié)核病患者抗結(jié)核治療肝損害發(fā)生率更高[9]。

結(jié)核性滲出性胸膜炎是由結(jié)核桿菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入高度過敏的機(jī)體、胸膜腔而引起的胸膜炎癥，滲出的胸腔積液中含大量纖維蛋白及炎性細(xì)胞，如果不及時排出，會造成包裹性積液及胸膜肥厚粘連甚至塌陷[10]。包裹積液及胸膜粘連、肥厚等病理改變較明顯時，致抗結(jié)核藥物的滲透性下降，胸水持續(xù)存在的時間明顯延長，嚴(yán)重影響臨床治療效果及預(yù)后，也是造成肺功能減損，支氣管擴(kuò)張和肺心病的主要原因。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、降低機(jī)體敏感性的作用，可以減少胸腔積液滲出，促進(jìn)胸水吸收，防止或減輕胸膜粘連，達(dá)到較好的臨床效果[11]，對于滲出性結(jié)核性胸膜炎患者，多提倡早期使用糖皮質(zhì)激素治療[12]。

研究發(fā)現(xiàn)伴有HBV感染患者使用糖皮質(zhì)激素后，可能出現(xiàn)病毒再激活，導(dǎo)致慢性乙肝的復(fù)發(fā)加重，病情發(fā)展迅速，病死率高[13]。同時抗結(jié)核藥物本身的肝毒性大，導(dǎo)致肝功能損害的風(fēng)險明顯增加，因此對于該類患者的治療尤要慎重。國內(nèi)有研究顯示，使用拉米夫定輔助治療肺結(jié)核合并乙型肝炎，可顯著減少或減輕患者肝功能損害[14-15]。我國慢性乙型肝炎防治指南推薦，對于接受免疫抑制劑治療的HBsAg陽性者，即使HBV-DNA 陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前即開始抗乙肝病毒治療[16-18]。拉米夫定是最早用于抗乙肝病毒的核苷類似物 ，其摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成,可快速持續(xù)地抑制HBV-DNA的復(fù)制。國內(nèi)外研究示拉米夫定可預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的乙肝病毒復(fù)制，從而防止肝功能損害[19-20]。

本課題研究滲出性結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染的患者，在常規(guī)抗結(jié)核基礎(chǔ)上，輔以拉米夫定聯(lián)合潑尼松口服治療，探討二種藥物聯(lián)合治療的必要性及安全性。結(jié)果顯示，使用拉米夫定抗病毒治療的患者，在使用激素情況下，HBV-DNA復(fù)制水平明顯得到抑制，肝功能損害率明顯低于未使用拉米夫定抗病毒治療的患者。由于使用激素控制炎癥，胸水吸收時間明顯低于對照組，胸膜粘連及增厚發(fā)生率明顯低于對照組，從而達(dá)到理想的臨床治療效果。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合潑尼松治療結(jié)核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的復(fù)制和肝功能損害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘連，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]Saukkonen JJ,Cohn DL,Jasmer RM,etal.An official ATS statement,hepatatotoxieity of antituberculosis therapy [ J ]. Am J Respir Crit Care Meal,2006,174(8) :935-952.

[2]陳永浩,陳志成,徐建輝，等.糖皮質(zhì)激素對結(jié)核性胸膜炎胸液吸收及防止胸膜肥厚的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(7): 867-868.

[3]Vento S,Cainelli F,Longhi MS.Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppressive therapy:an unresolved issue[J].Lancet Oncol.2002,3:333-340.

[4]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志,2013，20(2)：7-11.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2010,19:13-14.

[6]盛家琦,王華麗.加強(qiáng)對結(jié)核病的防控[J].西部醫(yī)學(xué),2014,6(1):4-10.

[7] Lu FM,Zhuang H. Management of hepatitis B in China[J]. Chin Med J 2009, 122(1):1-2.

[8]Morooka R.Drug-induced liver injury[J].Nihon Rinsho. 2012,70:63-68.

[9]潘蕾,賈戰(zhàn)生,陳琳，等.抗結(jié)核治療對攜帶HBV的肺結(jié)核病患者肝功能的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2004,13(5):517-519.

[10]張廷梅,陳靜,李春蘭，等.結(jié)核性胸膜炎胸腔鏡下表現(xiàn)與臨床特點分析[J].臨床肺科雜志,2014, 19(10): 1825-1827.

[11]冉賢金.糖皮質(zhì)激素治療結(jié)核性胸膜炎74例臨床研究[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2012,10(6): 496-497.

[12]王光輝,張燕燕.應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物在結(jié)核性胸膜炎50例中的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(2): 87-87.

[13]冉靜,馮萍.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑致慢性乙肝復(fù)發(fā)和加重的7例臨床分析[J].華西醫(yī)學(xué),2009,2:419-421.

[14]文倩,楊曉筠,仲英娜，等.拉米夫定輔助治療肺結(jié)核合并乙型肝炎的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,28: 5555-5557.

[15]鄧國防,孫麗珍,雷建平，等.拉米夫定聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒攜帶者的臨床分析[J].中國防癆雜志, 2014,(2): 104-108 .

[16]慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家委員會.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識：2014年更新[J].中華肝臟病雜志(電子版),2014,6(1):77-83.

[17] European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practicy,guidelines:Management of chronic hepatis B virus infection[J], Hepatol,2012,57:167-185.

[18]Liaw YF,Kao JH,Piratvisuth T,et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2012 update[J].Hepatol Int,2012,6:531-561.

[19]王萱.拉米夫定對乙肝合并肺結(jié)核患者肝功能及HBV DNA含量的影響[J].中國實用醫(yī)藥,2013,20:43-44.

[20]蘇菲菲,楊守峰,趙曉云，等.拉米夫定預(yù)防結(jié)核性胸膜炎合并乙型肝炎患者激素治療后的乙型肝炎病毒再激活[J].中華傳染病雜志,2012,30(10):618-619.