谷元婧，孫嫵弋，張　森，吳晶晶，魏　偉

(安徽醫(yī)科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，安徽 合肥　230032)

β-arrestins與纖維化疾病的研究進展

谷元婧，孫嫵弋，張森，吳晶晶，魏偉

(安徽醫(yī)科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，安徽 合肥230032)

中國圖書分類號：R-05；R341；R345.57；R364.24；R364.32；R392.11

摘要：β-arrestins是在提純β-腎上腺素受體激酶(β-adrenergic receptor kinase，β-ARK)的過程中發(fā)現(xiàn)的一類重要的接頭蛋白和信號調(diào)控蛋白，對絕大部分G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR)介導的信號轉(zhuǎn)導都具有調(diào)節(jié)作用。纖維化疾病如肝纖維化、肺纖維化、心血管纖維化等，其發(fā)病因素和臨床表現(xiàn)各不相同，但最終的病理特征都是細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)在組織器官內(nèi)過度沉積。大量研究表明，β-arrestins在纖維化疾病的炎癥反應、ECM沉積等作用中發(fā)揮重要作用，該文就β-arrestins在纖維化疾病中的研究現(xiàn)狀和發(fā)展前景作一綜述。

關鍵詞：β-arrestins；纖維化疾?。患毎饣|(zhì)；G蛋白偶聯(lián)受體；信號轉(zhuǎn)導；受體酪氨酸激酶

β-arrestins是一類重要的細胞內(nèi)接頭蛋白和信號調(diào)控蛋白，屬于arrestin家族。β-arrestins被認為是G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor， GPCR)的負調(diào)控因子，參與受體的脫敏和內(nèi)化。但隨著對其的深入研究發(fā)現(xiàn)，β-arrestins不僅可阻斷GPCR的信號轉(zhuǎn)導，還影響著酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor，TKR)、絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等介導的信號轉(zhuǎn)導，在細胞的增殖、凋亡及炎癥反應中都發(fā)揮了重要作用。纖維化是細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過度沉積的病理過程，可能導致各個器官的纖維化疾病形成，若不能得到有效控制，最終可能嚴重影響人類健康。有關統(tǒng)計資料表明，因各種疾病而致死的病人中，接近45%可以歸于組織纖維增生疾病，且纖維化疾病的發(fā)病率和致死率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。纖維化疾病已成為人類生命的一大威脅，研究纖維化疾病的病理機制和有效治療方法顯得日益重要。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，β-arrestins的異常表達與多種纖維化疾病的發(fā)生、發(fā)展都有密切聯(lián)系。因此，β-arrestins在纖維化疾病病理過程中的相關作用以及β-arrestins能否作為纖維化疾病治療的靶點，都值得深入研究。本文就近年來β-arrestins在纖維化疾病中作用的研究進展作一綜述。

1β-arrestins的結(jié)構(gòu)

Arrestin家族是一類分子質(zhì)量在48~55 ku的蛋白，在哺乳動物體內(nèi)主要分為兩類：一類是廣泛表達于各組織的β-arrestins，包括 β-arrestin1(arrestin2)和β-arrestin2(arrestin3)；另一類是分布于視網(wǎng)膜，調(diào)節(jié)光受體的信號轉(zhuǎn)導的arrestin1和arrestin4[1]。此外，還有D-和E-arrestin，具有廣泛的組織分布，但還沒有具體深入的研究。最初，在研究GPCR的信號轉(zhuǎn)導過程中，首次發(fā)現(xiàn)了arrestin在GPCR脫敏中的作用。之后，通過分子克隆的方法，分別從牛腦、大鼠腦互補DNA文庫里克隆出了與arrestin類似的蛋白——β-arrestin1、β-arrestin2。

β-arrestins的基本結(jié)構(gòu)由兩個反向平行的β-折疊組成，分別是N端結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域，每個β-折疊包含7股肽鏈，中間由一個含12個氨基酸殘基的鉸鏈區(qū)連接。兩種β-arrestin有78%的氨基酸序列是一致的，區(qū)別主要位于C-端。在功能結(jié)構(gòu)域上，β-arrestins的N-端包含Src-SH3結(jié)合位點；C-端包含JNK3結(jié)合位點，調(diào)控GPCR信號通路和MAPK信號通路。C-端還包含網(wǎng)格蛋白(clathrin)、AP2(adaptor protein)結(jié)合位點，是β-arrestins參與受體內(nèi)化的結(jié)構(gòu)基礎。通過對β-arrestins的質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，有多達337種蛋白質(zhì)可以與β-arrestins作用，其中能與β-arrestin2作用的蛋白較β-arrestin1多，部分蛋白與兩種β-arrestin都可作用[2]。另外，對β-arrestins基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，單獨敲除β-arrestin1或β-arrestin2的小鼠可以存活，而同時敲除β-arrestin1和β-arrestin2，小鼠致死，說明β-arrestin1和β-arrestin2在功能上有所重疊[3]。

2β-arrestins與纖維化相關通路

近年來，研究發(fā)現(xiàn)β-arrestins不僅可調(diào)節(jié)GPCR的信號轉(zhuǎn)導，還對許多其它非GPCR信號通路有著重要調(diào)節(jié)作用(Fig 1)。這些信號通路參與了纖維化疾病的病理進程，β-arrestins通過調(diào)節(jié)這些信號通路，影響ECM的沉積、炎癥反應的激活等，從而對纖維化疾病的發(fā)生、發(fā)展起作用。

Fig 1　β-arrestins mediated signaling pathways

2.1β-arrestins對GPCR介導的信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)作用GPCR是七次跨膜受體，是一類重要的細胞表面受體超家族，能夠轉(zhuǎn)導激素、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子以及光線等物理、化學的細胞外信號。β-arrestins作為GPCR信號的負調(diào)控分子，在GPCR信號轉(zhuǎn)導的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。GPCR信號途徑包括G蛋白途徑和β-arrestins途徑[4]。GPCR可能存在幾種活性構(gòu)象，不同的配體引發(fā)受體構(gòu)象的改變不同，有些構(gòu)象利于 G蛋白結(jié)合，有些構(gòu)象則利于β-arrestins結(jié)合，從而激活特異的下游信號。G蛋白信號途徑為G蛋白-第二信使依賴性級聯(lián)反應，激動劑結(jié)合到GPCR上，激活G蛋白信號途徑，包括鈣離子等第二信使系統(tǒng)、腺苷酸環(huán)化酶 (adenylcyclase， AC)、MAPK等。β-arrestins在GPCR激動劑刺激下，與磷酸化的GPCR結(jié)合后，改變受體構(gòu)象，促進受體與G蛋白解偶聯(lián)，即受體脫敏?；罨氖荏w被定向降解或再循環(huán)到細胞表面，從而導致受體信號轉(zhuǎn)導的減弱或終止。β-arrestins偏愛性配體則主要激活β-arrestins途徑，以G蛋白非依賴的信號通路方式激活信號轉(zhuǎn)導分子，如MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)等。已發(fā)現(xiàn)的β-arrestins偏愛性配體包括血管緊張素Ⅱ、腎上腺素、內(nèi)皮素、趨化因子等。

2.2β-arrestins對非GPCR介導的信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)作用TKR是一類重要的信號蛋白，也是一類受β-arrestins調(diào)節(jié)的受體蛋白。TKR包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、胰島素樣生長因子受體1(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)等。TKR的主要信號轉(zhuǎn)導是Ras/Raf/MAPK途徑和磷脂酰肌醇-3激酶 (phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/Akt途徑。胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)可刺激膠原蛋白合成、肌樣成纖維細胞增殖，大量證據(jù)顯示腸道過度表達IGF-l會導致腸纖維化的發(fā)生，而β-arrestin1可影響IGF-lR內(nèi)化/泛素化。β-arrestin1結(jié)合并介導了IGF-lR內(nèi)吞，可促進ERK活化，正性調(diào)節(jié)MAPK。此外，β-arrestin1與IGF-lR結(jié)合后，能激活PI3K，進而活化Akt，對PI3K途徑有正性調(diào)控作用，表現(xiàn)出抗凋亡的作用[5]。表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)是一種強烈的促多種細胞增生的有絲分裂原。在心臟中，依賴β-arrestins的EGFR轉(zhuǎn)位激活可以抑制β-AR持續(xù)激動引起的心肌細胞凋亡和病理性心臟重塑，因而對心臟有保護作用[6]。

2.3β-arrestins調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號途徑Wnt與其受體卷曲蛋白(Frizzled)結(jié)合，胞質(zhì)中的散亂蛋白(dishevelled，Dvl)被募集至胞膜附近，Dvl的激活抑制了糖原合成激酶 3β、軸蛋白等形成的復合產(chǎn)物，減少復合產(chǎn)物對于β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的降解，從而激活Wnt/β-catenin通路。而β-arrestins能夠與Dvl結(jié)合，通過破壞復合產(chǎn)物的形成抑制β-catenin降解；β-arrestins還能夠與軸蛋白結(jié)合，與Dvl一起形成三聚體復合物，參與信號傳遞[7]。過多的β-catenin積累并轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，與T細胞因子相結(jié)合，在其他因子的輔助下協(xié)同激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導疾病的發(fā)生。Henderson等[8]研究發(fā)現(xiàn)，使用Wnt/β-catenin抑制劑ICG-001能夠明顯抑制β-catenin信號通路，緩解由博來霉素誘導的小鼠肺纖維化。敲除β-arrestins的肺纖維化小鼠模型具有較高存活率[9]。此外，缺少β-arrestins還可以使小鼠胚胎成纖維細胞Dvl活化減少，β-catenin的信號傳遞受抑制[7]。推測β-arrestins可能通過激活Wnt通路參與纖維化疾病進程。

2.4β-arrestins對MAPK信號通路的調(diào)節(jié)作用MAPK是一組能被不同的細胞外刺激信號，如細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞應激及細胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化各種各樣的蛋白底物，調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡。β-arrestins在調(diào)節(jié)MAPK級聯(lián)反應方面的作用是研究最為廣泛的信號轉(zhuǎn)導機制。細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)可通過G蛋白和β-arrestins兩種途徑激活，且作用強度不同。G蛋白依賴的ERK的活化看起來是迅速的、瞬時的；β-arrestins依賴的ERK的激活是緩慢的，更加持久。原因可能是兩者激活ERK從細胞核排出、并且被限制在細胞質(zhì)中的能力不同。胞質(zhì)中的ERK的激活和磷酸化，使許多胞質(zhì)中的ERK底物，以及一些轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位至細胞核，調(diào)控細胞生長、增殖、分化，以及Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成等效應，參與多種纖維化疾病。因此，β-arrestins作為支架蛋白，通過細胞核、細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和激活影響了疾病反應[10]。在多種纖維化疾病如特發(fā)性肺纖維化、肝纖維化患者中均觀察到JNK通路的異常激活。β-arrestins在JNK3中也起支架蛋白的作用，使JNK3停留在細胞質(zhì)中時間延長，從而延長JNK3活化狀態(tài)的壽命，使Raf、MEK和ERK聯(lián)系起來。

2.5β-arrestins對NF-κB信號通路的調(diào)節(jié)作用核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是普遍存在于細胞質(zhì)中的一種快反應轉(zhuǎn)錄因子，參與炎癥反應相關的纖維化疾病。NF-κB和NF-κB的抑制性蛋白IκB結(jié)合而呈非活性狀態(tài)，β-arrestin2可直接阻止IκB的磷酸化和降解，從而減弱了NF-κB活化和NF-κB 目的基因的轉(zhuǎn)錄，由此負向調(diào)節(jié)NF-κB信號通路[11]。此外，在Toll樣受體-白細胞介素1受體(TLR-IL-1R)介導的TLR-NF-κB通路中，腫瘤壞死因子受體活化因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)是TLR激活下游信號共用的信號轉(zhuǎn)導分子。β-arrestins與TRAF6相互作用后，β-arrestins抑制TRAF6寡聚化，從而使免疫應答關鍵信號系統(tǒng)TLR-IL-1R不能引發(fā)信號轉(zhuǎn)導，抑制NF-κB和AP -1介導的轉(zhuǎn)錄及其他炎癥相關因子[12]。

2.6 β-arrestins對PI3K/Akt信號通路的調(diào)節(jié)作用Akt是保護細胞存活、抑制細胞凋亡的重要效應器。對肝纖維化中的肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)研究發(fā)現(xiàn)，Akt的磷酸化水平和I型膠原的mRNA、蛋白表達水平均升高，而阻斷PI3K活性能夠減少I型膠原的表達；在特發(fā)性肺纖維化病人中PI3K/Akt通路異常活化，進而促進成纖維細胞增殖[13]。而在研究小鼠胚胎成纖維細胞時發(fā)現(xiàn)，IGF-1R通過β-arrestin1激活PI3K/Akt通路，促進細胞增殖[5]。

3β-arrestins在纖維化疾病進程中的作用

纖維化是組織和分子內(nèi)各種糖蛋白、膠原等組成的ECM過度沉積形成的，最終可能導致永久型損傷甚至死亡，可發(fā)生于多種器官，如肝臟、腎臟、膽囊等。這種病理過程也是許多慢性自身免疫病的特征，如硬皮病、風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸癌、系統(tǒng)紅斑狼瘡等。纖維化本質(zhì)在于保持ECM的體內(nèi)平衡，所以，在早期是一個可逆的過程。目前，對于治療纖維化疾病仍然沒有非常有效的方法，只能通過抑制ECM生成、加快ECM降解以及抵抗炎癥作用來預防和抑制纖維化生成。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，β-arrestins與纖維化形成有著密切聯(lián)系，影響著纖維化進程。

3.1肝纖維化有研究表明，在豬血清誘導的肝纖維化大鼠模型中，隨著造模時間延長，纖維化肝組織中β-arrestin2的表達較正常大鼠肝組織明顯增多，而β-arrestin1的表達無明顯變化?；罨腍SC是肝纖維化ECM的主要來源細胞，平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)是活化HSC的表面標志。免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)，肝纖維化大鼠模型進展過程中，肝組織β-arrestin2與α-SMA的表達呈正相關，且隨造模時間延長表達增加，提示β-arrestin2在肝纖維化發(fā)展過程中起重要作用。用血小板衍生生長因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)刺激HSC細胞，β-arrestin2表達升高。HSC轉(zhuǎn)染siRNA-β-arrestin2后，HSC的增殖明顯受到抑制，并且ERK1/2通路的激活也受到抑制[14]；同時，細胞內(nèi)抑制細胞凋亡的Bcl-2表達下調(diào)，促進細胞凋亡的Bax表達上調(diào)，HSC凋亡率明顯升高。提示β-arrestin2的缺失可以抑制ERK1/2通路的激活和Bcl-2/Bax比率，抑制HSC的增殖，促進其凋亡[15]。

另外，對原發(fā)性膽汁肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，患者的外周血單核細胞中NF-κB和AP-1的活性明顯降低，而β-arrestin1 mRNA和蛋白水平明顯升高，這可能與β-arrestin1抑制AP-1 和 NF-κB的激活有關[16]。慢性乙型肝炎(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎(hepatitis C virus，HCV)是導致肝硬化的主要原因。實驗研究結(jié)果表明，在HBV、HCV患者的活組織切片中，編碼β-arrestin2的基因ARRB2在肝炎患者中表達較高[17]。提示β-arrestins對肝硬化的發(fā)生發(fā)展也有影響。

3.2肺纖維化研究者用野生型小鼠、β-arrestin1敲除的小鼠和β-arrestin2敲除的小鼠建立博來霉素誘導的肺纖維化模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠的死亡率在21 d內(nèi)達到50%，而β-arrestin1、β-arrestin2敲除的小鼠都具有較高的存活率。組織學檢查發(fā)現(xiàn)野生型小鼠膠原大量沉積，而β-arrestin1、β-arrestin2敲除的小鼠沉積較少。同時，β-arrestin1、β-arrestin2敲除的小鼠的原始肺纖維母細胞表現(xiàn)出較弱的遷徙能力[9]。提示下調(diào)β-arrestins可能是治療肺纖維化的新靶點。

3.3腎臟纖維化各種原因引起的慢性腎臟疾病最終進展成為終末期腎衰竭，其實質(zhì)都是腎臟纖維化和硬化，導致有效腎單位喪失和腎功能的下降。糖尿病腎病是導致腎臟末期疾病的重要因素， nephrin蛋白的缺失和蛋白尿的發(fā)生則是腎衰竭的決定性因素。免疫共沉淀實驗表明，在HEK293T細胞中，β-arrestin2與nephrin蛋白相互作用，并且促進nephrin蛋白的內(nèi)吞，β-arrestin2越多，細胞表面的nephrin蛋白越少[18]，最終終止信號轉(zhuǎn)導。在高糖環(huán)境下，過表達β-arrestin2的HEK293T細胞加蛋白激酶Cα(protein kinase Cα，PKCα)抑制劑，發(fā)現(xiàn)β-arrestin2和nephrin蛋白的相互作用下調(diào)。提示在此環(huán)境中兩者的相互作用受到PKCα的調(diào)節(jié)[19]，提示下調(diào)β-arrestin2可能有利于抑制疾病的發(fā)展。

3.4腸壁纖維化腸道慢性炎癥會導致修復性損傷和纖維化，腸纖維化的發(fā)展與炎癥發(fā)展息息相關，是炎癥腸病反復發(fā)作的臨床問題。炎癥性腸病是受多因子調(diào)節(jié)的胃腸道炎癥，以潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)為代表。腸道在反復的慢性炎癥和過度損傷修復下，可引起腸壁的纖維化。

NF-κB是腸道慢性炎癥發(fā)病的一個重要因素，可上調(diào)腸黏膜中致炎細胞因子表達，加重腸黏膜的炎癥。在小鼠UC模型中，β-arrestin1敲除小鼠的結(jié)腸長度長于野生型小鼠，檢測小鼠血漿和結(jié)腸組織發(fā)現(xiàn)，β-arrestin1缺失小鼠中IL-6的表達明顯低于野生型小鼠，IL-10、IL-22水平明顯升高[20]。在UC模型的結(jié)腸黏膜組織和脾臟淋巴細胞中NF-κB p65表達水平明顯上升，而β-arrestin2表達明顯下降，其機制與β-arrestin2與IκB作用減弱，激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路，從而參與UC的形成[21]。提示β-arrestin1和β-arrestin2在潰瘍性結(jié)腸炎中發(fā)揮相反的作用。

3.5心血管纖維化血管硬化主要指動脈硬化，動脈粥樣硬化病變的形成是動脈對內(nèi)膜損傷作出的炎癥-纖維增生性反應的結(jié)果。而平滑肌細胞(smooth muscle cell， SMC)的增殖與遷移是動脈粥樣硬化形成關鍵。有研究者使用單獨敲除低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的小鼠、及同時敲除LDLR和β-arrestin2的小鼠，研究發(fā)現(xiàn)與單獨敲除LDLR組比較，同時敲除LDLR和β-arrestin2組小鼠動脈粥樣硬化發(fā)病率明顯降低，且動脈SMC增殖明顯減少。實驗分別觀察了正常、β-arrestin1敲除、β-arrestin2敲除3組小鼠頸動脈內(nèi)皮剝脫后剝脫處內(nèi)膜增生情況，β-arrestin1敲除組升高，β-arrestin2敲除組降低。頸動脈受損后，SMC的ERK信號通路在β-arrestin1敲除組升高，β-arrestin2敲除組降低。提示，β-arrestins2通過激活ERK通路促進SMC的增殖與遷移，形成粥樣硬化，而β-arrestins1發(fā)揮相反作用[22]。

在研究心肌纖維化時發(fā)現(xiàn)，長期使用β-AR阻斷劑可誘導野生型小鼠心臟產(chǎn)生血管周的纖維化，定量mRNA分析發(fā)現(xiàn)心肌細胞中纖維化基因的表達也隨之增加。但β-arrestin2敲除的小鼠使用β-AR阻斷劑3個月后，沒有在心臟血管周發(fā)生纖維化，而與之有關的纖維化基因表達也被抑制[23]。提示下調(diào)β-arrestin2可能抑制心肌纖維化。

3.6骨髓纖維化慢性粒細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是骨髓及骨髓外增殖腫瘤的一種，基本特點是染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，導致BCR與ABL原癌基因融合成為BCR-ABL致癌基因。在CML的自然病程中，會普遍出現(xiàn)不同程度的骨髓纖維化。Fereshteh等[24]在β-arrestin1敲除、β-arrestin2敲除和野生型小鼠中分別轉(zhuǎn)入BCR-ABL基因，發(fā)現(xiàn)敲除β-arrestin2小鼠存活率較高。通過轉(zhuǎn)染針對β-arrestin2的shRNA進入CML干細胞，β-arrestin2的低表達降低了CML干細胞的克隆增殖。下調(diào)β-arrestin2有效降低了CML細胞Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的激活，提示β-arrestin2可能通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通路參與CML。

3.7中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維化多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘性疾病中最常見的一種類型，主要發(fā)生在中樞神經(jīng)白質(zhì)，是脫髓鞘所致膠原纖維化。MS一般被認為是由髓磷脂蛋白激活的T細胞所調(diào)節(jié)。對MS患者外周血研究發(fā)現(xiàn)，T細胞在MS中的增殖反應可被包括β-arrestin1在內(nèi)的3種非髓磷脂蛋白激活[25]。同時外周血中編碼β-arrestin1的基因ARRB1在CD4+T細胞中表達高于正常組[26]。此外，MS患者腦組織β-arrestin1表達較正常人腦組織明顯升高。G蛋白偶聯(lián)的腺苷A1受體(A1 adenosine receptor，A1AR)有著抗炎、保護組織的作用，在人單核細胞中過表達β-arrestin1，降低A1AR表達。糖皮質(zhì)激素作用人單核細胞后，A1AR上調(diào)，β-arrestin1表達下調(diào)[27]。提示β-arrestin1可能通過促進炎癥相關反應參與了MS。

3.8膽囊纖維化膽囊纖維化(cystic fibrosis，CF)是由于囊纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR)缺失引起的炎癥反應造成的，最近研究發(fā)現(xiàn)與膽固醇的沉積也有關聯(lián)。有研究者建立CFTR缺失小鼠模型，模型組中CF細胞的β-arrestin2高表達。油脂染色實驗表明，在過表達β-arrestin2的CF細胞核周圍有明顯膽固醇沉積[28]。對CF細胞的研究發(fā)現(xiàn)，cAMP反應元件(cAMP-response element binding protein，CREB)可激活cAMP，上調(diào)cAMP通路可導致膽固醇沉積，CF細胞中β-arrestin2的表達與CREB的表達呈正相關[29]，從而促進膽固醇的沉積。

4結(jié)語

纖維化疾病可發(fā)生于機體多種重要器官，如肝臟、肺、腎臟、心臟等，對機體造成了重大危害，嚴重者可危及生命，而炎癥反應和ECM的沉積對纖維化的形成起重要作用。在肝纖維化、心肌纖維化、肺纖維化等纖維化疾病中，β-arrestins mRNA的水平和β-arrestins的異常都說明β-arrestins是各器官纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。β-arrestins通過調(diào)節(jié)GPCR、細胞因子、激酶等的表達，參與調(diào)節(jié)炎癥和ECM沉積等多條與纖維化相關的信號通路，在器官纖維化過程中發(fā)揮著不可忽視的作用。根據(jù)其特點對其進行更具體化的研究或許可以拓展研究和治療纖維化及纖維化相關疾病的思路。由于纖維化細胞因子機制研究中的復雜性，特別是細胞因子網(wǎng)絡中各細胞因子間的相互作用，各通路間的相互激活，及其對纖維化發(fā)生進展過程的影響，需進一步深入研究β-arrestins在纖維化相關疾病的作用機制。

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網(wǎng)絡出版時間：2015-1-9 13:37網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.006.html

Research progress of β-arrestins in fibrotic diseases

GU Yuan-jing, SUN Wu-yi, ZHANG Sen, WU Jing-jing，WEI Wei

(InstituteofClinicalPharmacology，AnhuiMedicalUniversity，KeyLaboratoryofAntiinflammatory

andImmuneMedicine，MinistryofEducation，Hefei230032，China)

Abstract:β-arrestins, a kind of important adaptor protein and signal transduction protein found in the purification process of β-adrenergic receptor kinase (β-ARK)，were first identified as proteins that have the ability to desensitize G protein-coupled receptors (GPCR). Fibrosis is defined by the overgrowth， hardening，and scarring of various tissues and is attributed to excess deposition of extracellular matrix(ECM) components including colla-gen. A large number of studies have shown that β-arrestins play an important role in the process of fibrotic diseases，involved in inflammatory response and excess deposition of ECM. This review discusses the research status and development prospects of β-arrestins-mediated fibrotic diseases.

Key words:β-arrestins；firotic disease；extracellular matrix；G protein coupled receptor；signal transduction；receptor tyrosine kinase

通訊作者孫嫵弋(1981-)，女，博士，副教授，碩士生導師，研究方向：肝臟藥理學，，Tel：0551-65161206，E-mail：sunwuyi51@hotmail.com； 魏偉(1960-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：臨床藥理學，，Tel:0551-65161209，E-mail：wwei@ahmu.edu.cn

作者簡介：谷元婧(1991-)，女，碩士生，研究方向：肝臟藥理學，E-mail：guyuanjing59@hotmail.com；

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No 81300332，81173075，81330081)；高等學校博士學科點專項科研基金資助項目(No 2011342012002，20123420110003)；安徽省高等學校省級自然科學研究項目(No KJ2012A153，KJ2014A119)；安徽省自然科學基金資助項目(No 1308085QH130)

收稿日期:2014-10-17,修回日期:2014-11-20

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2015)02-0170-06

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.006