曹玲

不遠的將來，基因分析師以及分析基因數(shù)據(jù)的軟件會變得熱門，遺傳學會日益進入醫(yī)療保健領(lǐng)域……你的病就像你的個性一樣，獨一無二，并且被單獨對待。

2015年年初，美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年國情咨文中談到了“人類基因組計劃”所取得的成果，并宣布了新的項目“精準醫(yī)療計劃”。

奧巴馬提到：“精準醫(yī)療的目的就是為患者提供最有利的治療。我們已經(jīng)從基因?qū)用嬲莆樟司_的病因，確切來說，如果兩個患者的病因并非完全相同，就不能使用同一種藥物。這樣既能避免不必要的浪費，也能避免出現(xiàn)副作用?！?/p>

簡單來說，精準醫(yī)療就是先創(chuàng)建一個龐大的患者醫(yī)學數(shù)據(jù)信息庫，研究人員通過研究分析比對患者信息與數(shù)據(jù)庫里的信息，進一步了解疾病的根本原因，從而開發(fā)治療針對特定患者特定疾病基因突變的藥物，并確定哪些患者服用哪些藥物，以及預測可能出現(xiàn)的副作用。

為了早日實現(xiàn)這一夢想，奧巴馬政府希望首先招募100萬名甚至更多的志愿者進行基因組測序，結(jié)合他們的數(shù)據(jù)信息及已經(jīng)存儲在全國生物信息庫（生物銀行）的信息，形成一個巨大的資源庫。2016年，美國將在“精準醫(yī)療計劃”上投資2.15億美元，將精準醫(yī)療從概念推進到臨床應用。

2014年，英國政府推出了一個名叫“十萬基因組計劃”的醫(yī)學科研項目，計劃通過對基因組進行測序，以有效確定引發(fā)癌癥和其他疑難疾病的基因，預計到2017年完成。如果這一計劃順利實施并獲得成功，將是醫(yī)學領(lǐng)域的重大突破。有專家預計，很可能20年后化療將退出歷史舞臺。美國的“百萬基因組計劃”更是雄心勃勃，計劃從癌癥、糖尿病等疾病入手，逐漸管理全民健康。

2015年，全球精準醫(yī)療市場規(guī)模近600億美元。未來5年，年增速預計將超過15%，是醫(yī)藥行業(yè)整體增速的3～4倍，其中基因測序行業(yè)的增速將超過20%。

新的藥物

早在1860年就有醫(yī)生提出，舊有的藥物研發(fā)和使用是對人類資源的浪費。美國著名作家兼醫(yī)生奧利佛·溫德爾·霍姆斯認為，若將所有的藥物“沉入海底的話，對人類來說是一大福音，不過對魚兒們卻是詛咒”。

霍姆斯是在考察當年的醫(yī)療情況后提出的這一觀念，他發(fā)現(xiàn)很多人不僅服藥無效，反而深受藥品副作用之害，其深層的原因就是沒有實施個性化治療。制藥業(yè)的現(xiàn)狀是大批量生產(chǎn)一種或一類藥物，患有同種疾病的人都服用同一種藥。

時至今日，精準醫(yī)療、個體基因組研究和蛋白質(zhì)生物化學研究為精準用藥、少用藥和有效用藥提供了更深層次的科學解讀，提出了需要治療的總病例數(shù)（NNT）的概念?？偛±龜?shù)是一種對臨床藥物或其他治療效果的評價指標，指的是有多少人接受治療或預防性服藥才能確保其中一人有效或受益，NNT值越小越好。

經(jīng)過大量的臨床調(diào)查，NNT顯示的藥物療效低得令人吃驚。例如，如果2000人每日服用阿司匹林堅持兩年以上，才能防止一起首次心臟病突發(fā)事件，即NNT為2000。同樣，當哮喘發(fā)作時有8個人使用類固醇藥物，才能避免一次入院，也即對一個人有效，NNT為8。如果鼻竇炎發(fā)作，15個人使用抗生素，只有1例會改善或治愈，NNT為15。人們感到奇怪，阿司匹林、類固醇藥物和抗生素是公認的防治心臟病、哮喘和鼻竇炎的有效藥物，為何它們的實際療效也如此之差？事實上，因為基因、環(huán)境和生活方式不同，很多人疾病痊愈未必是藥物的功勞，而是機體的自我修復所致。這也證明了霍姆斯的判斷，很多藥物是人類不需要的。

從NNT的角度看，在一般的臨床治療中NNT達到30就已相當不錯，低于10的比較少見。這也提示，藥物的研發(fā)和使用，如果不是針對每一個體，至少也需要針對小眾人群精準開展。

為什么同樣的藥物在不同人體內(nèi)差異如此之大？人類基因組計劃使我們知道了個體之間的差異，人體的30億對堿基中包含0.1%的差異，即每個人的基因組中有300萬對堿基的差異。盡管比例很小，但藥物療效的個體差異正源于此。舉個例子，當奧巴馬宣布精準醫(yī)療的時候，提到了一個病例比爾·埃爾德。他是一名27歲的醫(yī)學生，患有G551D突變囊性纖維化，具有這種突變的人只占患者總數(shù)的4%。埃爾德服用了專門針對G551D基因突變的藥物Kalydeco（Ivacaftor）后得救了。這種藥物是一種新型的靶向治療藥物，對罕見病患者治療有效正是精準醫(yī)療成功的體現(xiàn)。

在癌癥治療領(lǐng)域，精準醫(yī)療的重要性更為明顯。以靶向藥物易瑞沙為例，從整體上看它對肺癌的療效并不好，但在具有EGFR基因突變的肺癌病人中效果很好。易瑞沙非常昂貴，每個療程16萬元左右，一個療程為一個月，病人在進行治療之前必須檢測EGFR基因突變。

還有一種叫作他克林的藥物，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的分解，來糾正阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)乙酰膽堿不足的狀態(tài)。這種藥物的療效之所以在不同患者中有很大差異，秘密就在于ApoE基因。ApoE基因有三種不同的形式E2、E3和E4，不同的形式?jīng)Q定了人與人之間罹患某些疾病的風險不同，也造成了他克林治療效果的天壤之別。

臨床研究顯示，他克林對攜帶E2和E3基因阿爾茨海默癥患者有效率高達80%以上，而對有E4基因的則大多沒有療效。由于相當多的阿爾茨海默癥患者都攜帶E4基因，因此平均下來，他克林的療效就顯得相當可憐，幾乎跟安慰劑沒什么差別。但是他克林對E2和E3基因的患者療效顯著，所以依然獲得了上市批準。為了保證藥不白吃，患者要先進行ApoE基因的檢測，再決定到底用不用他克林。

基因檢測還會提示不同人群服用某種藥物后的副作用大小。比如常用化療藥5-氟尿嘧啶（5-FU），有很少量的人使用后不僅無效還會產(chǎn)生嚴重副作用。5-FU可以阻斷細胞的分裂，通常口服或者靜脈給藥，對快速增殖的癌細胞很有效，同時也會殺死人體正常快速增殖的細胞，比如分布在口腔黏膜和消化道壁的細胞，長期高劑量使用5-FU可引起口腔潰瘍、腹瀉和其他腸道改變，還可能會導致脫發(fā)以及紅細胞、白細胞和血小板的減少。一般情況下醫(yī)生應用5-FU時非常謹慎，足量而不過量。

人體肝臟中有一種酶可以將5-FU降解為無活性物質(zhì)后排出體外，如果父母將編碼這種肝臟酶的基因遺傳給我們，我們可能僅有一半能正常工作的酶。一半的正常酶量是遠遠不夠的，若接受正常劑量的5-FU后將出現(xiàn)嚴重的毒性，大約有1%的人存在這種情況。

另外一種更罕見的情況是，如果父母基因編碼的酶都沒有活性，那么5-FU將持續(xù)存在于血液中，而且含量很高，用藥的后果不堪設(shè)想。幸運的是，這種情況非常罕見，發(fā)生率只有0.001%。如今研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這個酶和編碼它的耐藥基因，如果能在使用5-FU前檢查一下病人是否存在異常的基因，可以判斷用藥的風險。事實上，目前并沒有普遍開展這種檢測，因為有需求的病人比例很小。但是如果不幸碰到，可能就是致命的。

所以，人們希望未來的藥物將針對每一個體或一小群人進行定制，實現(xiàn)真正的“對癥下藥”。

測序革命

精準醫(yī)療的發(fā)展離不開基因檢測技術(shù)的進步。

基因（DNA）是我們這個時代的象征。它傳達出一種強大的理念，每個人都可以科學地還原成一份明確而具有決定性的編碼。我們隨處都能聽到這種理念，比如賓利汽車公司的口號，“努力工作的精神就在我們的DNA中”；足球運動員貝克漢姆表示，“足球就在英國的DNA中”；舊金山金門大橋的一位收費員說，“我們的DNA就扎根在這座橋上”。

DNA把我們包圍了，每周都會有新聞宣布發(fā)現(xiàn)了“決定”這個或那個性狀的基因，直接面向消費者的基因檢測和尋根公司蓬勃發(fā)展。消費者相信基因能夠告訴自己更多關(guān)于先祖的信息，他們還想知道自己是否注定要遭受特定疾病的折磨。從精子庫的運作中可以看出，準父母會考慮候選捐精者的愛好、語言、喜歡的食物以及教育程度，就好像這些特征會印在精子中一樣。

基因檢測甚至改變了人們的醫(yī)療決策。安吉麗娜·朱莉為了預防乳腺癌和卵巢癌，切除了雙側(cè)乳腺和卵巢，主要依據(jù)就是基因檢測的結(jié)果。用基因檢測來預測患病風險的適用范圍還很有限，乳腺癌是一個特例，其致癌基因和發(fā)病率的關(guān)系非常明顯。當檢測到BRCA1、BRCA2這兩個基因發(fā)生突變時，就能給出諸如安吉麗娜·朱莉“乳腺癌發(fā)生風險87%”這樣較為準確的預測，而是否要進行預防性治療則需要結(jié)合具體情況由醫(yī)生進行專業(yè)分析，患者自己再做出決策。

基因測序的歷史并不長。第一次人類基因組測序始于1990年，耗時13年，花費27億美元，回顧起來就像是眾人參與的一場混戰(zhàn)。2007年，克萊格·凡特博士的基因組研究花了4年時間，耗資1億美元。2009年，美國斯坦福大學教授斯蒂芬·夸克（Stephen Quake）在一周內(nèi)完成自己的基因組測序，花費不到5萬美元。

2009年，哈佛大學心理學家史蒂芬·平克（Steven Pinker）也進行了自己的基因測序，并在《紐約時報》上發(fā)表了《我的基因，我自己》一文。全基因組外顯子測序顯示，他有一個禿頂?shù)倪z傳傾向，但當時他腦袋上毛發(fā)茂盛；他還攜帶有一個罕見的變異副本，會導致一種非常嚴重的疾病，家族性自主自律神經(jīng)失調(diào)綜合征。平克寫道：“所有人都早已知道，我們帶有致命的遺傳疾病，這是命中注定的必死命運，而我們中的大多數(shù)的應對策略則是否認、順從與膜拜?！苯?jīng)過思考，他決定單方面否定自己可能會致病的基因，沒把它當作一回事。

平克預測：“全基因組測序的價格將變得平易近人，人們必將開發(fā)出相應的軟件，持續(xù)不斷地提供個人醫(yī)療解讀?；仡櫷?，人類基因組計劃開始后的頭10年，可以被看作改變每日醫(yī)學實踐前的漫長熱身。我們已經(jīng)領(lǐng)會到基因測序帶給我們的影響，它可以被用在癌癥治療，定義個人的基因藥物和人體的相互作用，以及闡明先天疾病上?！?/p>

他說的沒錯。基因測序越來越普遍，成本下降幅度甚至遠超摩爾定律。利用近期被稱為下一代測序平臺的DNA測序技術(shù)，美國著名測序公司Illumina的HiSeq測序平臺每年可對1.8萬個人類基因組進行測序，使得單個基因組測序的成本將下降至約1000美元。業(yè)內(nèi)認為，這是一個大規(guī)模的測序過程，測序首先要到臨床，再從臨床到相關(guān)的研究。

美國的測序技術(shù)非常發(fā)達。位于東北部的馬薩諸塞州和西海岸的加利福尼亞州聚集著大量的生物醫(yī)藥企業(yè)，它們中近一半的企業(yè)從事著與基因相關(guān)的工作，比如基因芯片檢測、基因測序等等。Illumina公司的總部就位于加利福尼亞的圣地亞哥，此外還分布著Ariosa、10X Genomics、23andme等公司。號稱要成為基因研究界Facebook的23andMe公司目前擁有全球最大的“生物銀行”（生物信息數(shù)據(jù)庫），樣本量累計高達80多萬。

日前，負責征集100萬志愿者并建立數(shù)據(jù)庫的美國國立衛(wèi)生研究院官員會見了退伍軍人健康管理局的高層。退伍軍人健康管理局開展了一個“百萬退伍軍人項目”，目前已經(jīng)收集了34萬多名退伍軍人的DNA樣本，并且解碼了20多萬樣本。該機構(gòu)每年耗資300多萬美元用于這項研究，首席研發(fā)官Timothy OLeary表示，由于每一家機構(gòu)的資金有限，他不希望大家做重復性的工作，最好的辦法就是將大家的工作整合起來共同利用。但是在共享數(shù)據(jù)之前，他需要得到相關(guān)部門的保證，以保證用戶的私有信息處于最低風險之中。

隨著測序成本的飛速走低，以及測序技術(shù)平臺的效率逐步趨于完善，樂于接受測序服務的人群數(shù)量將會呈現(xiàn)對數(shù)式的大幅上升。當今，基因檢測在各種檢查和治療下變得更加有用，包括癌癥、智力發(fā)育遲緩、出生缺陷和原因不明的疾病。

數(shù)據(jù)解讀

精準醫(yī)療領(lǐng)域令人擔心的一個現(xiàn)狀是，許多醫(yī)生沒有資格做基因檢測，或者不能準確地傳達給病人結(jié)果。

美國波士頓兒童醫(yī)院的遺傳學家戴維·米勒（David Miller）遇到過這個問題。2014年秋天，一對夫妻帶著5歲的女兒找他看病。女孩協(xié)調(diào)性很差，并且明顯矮小，很容易感染疾病。之前的內(nèi)科醫(yī)生已經(jīng)讓她進行了基因檢測，以確定她的發(fā)育遲緩是否與已知的遺傳條件吻合。如果是的話，或許能找到某種療法。結(jié)果表明，女孩的22號染色體缺失了部分基因片段，這意味著她患有迪格奧爾格綜合征，即先天性無胸腺或發(fā)育不全，屬于原發(fā)性細胞免疫缺陷疾病。醫(yī)生給女孩父母的解釋非?？膳?，迪格奧爾格綜合征常見癥狀包括學習和發(fā)育遲緩，心臟缺陷，精神疾病風險增加比如精神分裂癥，并且沒有已知的治療方法。當米勒重新核對檢測結(jié)果時發(fā)現(xiàn)，22號染色體上基因缺失的部位并不在導致迪格奧爾格綜合征的位置，可能只是一個微不足道的遺傳標記。女孩并沒有得綜合征，她的父母松了一口氣，再也沒有必要監(jiān)視孩子的心臟和精神健康。

2015年初，匹茲堡大學馬吉婦科研究所遺傳生殖專家亞歷山大·拉伊科維奇（Aleksandar Rajkovic）發(fā)表文章，記錄了另一個錯誤判定迪格奧爾格綜合征的例子。與米勒的病人一樣，基因檢測能確定染色體缺失，但不能指出準確的位置。

美國醫(yī)學遺傳學家和遺傳咨詢師認為，這樣的判斷失誤很常見。有時候，這些錯誤會造成更大的傷害，而非只是引起病人和父母的焦慮。2012年，《腫瘤》雜志描述了一個極端的手術(shù)，因為誤讀了基因檢測結(jié)果，切除了一位女性的子宮。失誤還存在于產(chǎn)前診斷領(lǐng)域。最新的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)通過分析孕婦血液里胎兒的DNA片段來檢測胎兒是否存在健康問題，并不像一些醫(yī)生和父母想象的那樣權(quán)威，有時會存在假陽性結(jié)果，比如檢測顯示胎兒有唐氏綜合征，但實際上并沒有。原因可能在于母親基因組中存在拷貝數(shù)變異，需要結(jié)合羊水穿刺最終決定是引產(chǎn)還是繼續(xù)妊娠。

造成很多誤判的原因之一在于缺乏深入研究遺傳學的醫(yī)生。很多醫(yī)生是在人類基因組測序出現(xiàn)之前讀的醫(yī)學院，美國加州大學圣地亞哥分校高危產(chǎn)科的臨床遺傳學家瑪麗·諾頓（Mary Norton）說，當她20年前通過考試時，必須記住所有已知的基因和疾病的關(guān)系。當時只有十來個基因，現(xiàn)在一黑板就能寫上百個。“這是非常復雜的，尤其是對于腦子里除了遺傳學還想著無數(shù)其他事情的全科醫(yī)生更是如此?！彪m然諾頓是一個全職的遺傳學家，但她承認，遺傳學領(lǐng)域新的研究太多了，不時就可能錯過新的東西。

理論上，醫(yī)生可以求助專家以彌補知識的空缺，但是他們也很難找到合適的專家。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會的說法，沒有足夠多經(jīng)過訓練的醫(yī)學遺傳學家來從事所需的工作。對此，拉杰科維奇認為測序公司有責任對醫(yī)生進行培訓。米勒的例子即是如此，測序公司急于推銷產(chǎn)品卻沒有提供充分的療效證據(jù)。很多科學家指出，測序公司的營銷材料讓人覺得測序非?？孔V，比如有家測序公司的廣告詞是：“正面或負面的結(jié)果，永遠不會是可能?！?/p>

還有一些業(yè)內(nèi)人士指出，很多疾病和基因之間的關(guān)系并沒有人們想的那么確定。上世紀90年代和本世紀初，人們認為少數(shù)基因變異是導致疾病的主要原因，但是對于糖尿病、心臟病和癌癥等普遍的疾病來說并非如此。目前，年齡、性別、體重和一些簡單的血液檢查能夠更好地預測2型糖尿病，對于高風險人群開出的預防措施依然是健康飲食、多運動。

有時候，人們發(fā)現(xiàn)高風險的遺傳變異能發(fā)揮多大作用，更取決于環(huán)境、文化和行為。例如，與肥胖相關(guān)的主要遺傳變異只和那些上世紀40年代之后出生的人關(guān)系密切，極有可能是因為“二戰(zhàn)”后出現(xiàn)了低體力活動、高熱量攝入的生活方式。從這個角度來說，或許并不是每一種疾病都需要基因測序后再進行治療。