利伐沙班與低分子量肝素治療老年膝關(guān)節(jié)骨腫瘤術(shù)后靜脈血栓栓塞的療效

艾克拜爾·尤努斯杰恩斯·達(dá)尼牙爾1陳江濤王翀?zhí)镎魉闻d華

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科中心骨腫瘤科，新疆烏魯木齊830011)

摘要〔〕目的探討利伐沙班對(duì)預(yù)防老年膝關(guān)節(jié)原發(fā)性骨腫瘤術(shù)后靜脈血栓栓塞(VTE)的臨床療效及其安全性。方法81例膝關(guān)節(jié)骨腫瘤老年患者，按治療不同分為試驗(yàn)組(利伐沙班+低分子量肝素)44例和對(duì)照組(低分子量肝素)37例，觀察兩組患者的深靜脈血栓(DVT)發(fā)生率、非致死性肺栓塞(PE)及其全因死亡率，檢測(cè)手術(shù)前后D-二聚體水平、血小板計(jì)數(shù)(PLT)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)水平，并觀察術(shù)后引流、出血及其他不良事件發(fā)生情況。結(jié)果觀察至術(shù)后28 d，兩組DVT發(fā)生率差異顯著(P<0.05)；對(duì)照組有1例出現(xiàn)非致死性PE，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組均無(wú)PE全因死亡發(fā)生；D-二聚體水平比較，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而PLT和APTT水平無(wú)差異(P>0.05)。同時(shí)，各組D-二聚體、PLT及APTT等3項(xiàng)指標(biāo)，隨時(shí)間的變化全部顯著(P<0.05)；兩組患者的術(shù)后引流量、引流時(shí)間和出血事件發(fā)生率無(wú)差異，且不良事件發(fā)生情況相似(P>0.05)。結(jié)論利伐沙班可進(jìn)一步有效降低接受膝關(guān)節(jié)骨腫瘤手術(shù)的老年患者術(shù)后相關(guān)VTE的發(fā)生。

關(guān)鍵詞〔〕利伐沙班;靜脈血栓栓塞

中圖分類號(hào)〔〕R73〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：宋興華(1968-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事骨腫瘤研究。

1新疆維吾爾自治區(qū)昌吉州吉木薩爾縣醫(yī)院骨科

第一作者：艾克拜爾·尤努斯(1967-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事骨腫瘤研究。

術(shù)后靜脈血栓栓塞(VTE)是一類較常見(jiàn)的并發(fā)癥，若未采取任何預(yù)防措施，其發(fā)病率可達(dá)40%～60%，且可能導(dǎo)致急性肺栓塞(PE)等嚴(yán)重術(shù)后事件，而血栓在腫瘤患者死因中僅次于腫瘤全因死亡，因此如何有效預(yù)防VTE倍受臨床關(guān)注〔1～3〕。雖然目前已有利伐沙班預(yù)防此類術(shù)后VTE的報(bào)道，但尚無(wú)針對(duì)老年膝關(guān)節(jié)骨腫瘤患者術(shù)后利伐沙班療效和安全性的報(bào)道。本研究探討低分子量肝素基礎(chǔ)抗凝或口服利伐沙班聯(lián)合預(yù)防性治療，老年膝關(guān)節(jié)骨腫瘤患者的臨床療效及其安全性。

1資料和方法

1.1臨床資料收集本院2013年2月至2015年1月的81例膝關(guān)節(jié)原發(fā)性骨腫瘤患者經(jīng)病理檢查確診，且為老年期患者(年齡≥60歲)，均行全膝人工關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)，同時(shí)將有其他近期手術(shù)(3個(gè)月內(nèi))、活動(dòng)性出血或出血傾向、使用其他抗凝等藥物(1個(gè)月內(nèi))或合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者以及發(fā)生VTE者(術(shù)前48 h內(nèi))排除。按患者入組時(shí)間順序以隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組(44例)和對(duì)照組(37例)。試驗(yàn)組給予利伐沙班聯(lián)合低分子量肝素行預(yù)防性抗凝治療，對(duì)照組以單純低分子量肝素治療。試驗(yàn)組男31例，女13例，平均年齡(62.8±3.4)歲，右側(cè)病灶28例，左側(cè)16例，骨肉瘤13例，骨巨細(xì)胞瘤12例，纖維肉瘤7例，軟骨肉瘤5例，惡性纖維組織細(xì)胞瘤3例，尤文氏肉瘤2例，其他腫瘤2例； 對(duì)照組男26例，女11例，平均年齡(63.1±3.7)歲，右側(cè)病灶24例，左側(cè)13例，骨肉瘤11例，骨巨細(xì)胞瘤11例，纖維肉瘤6例，惡性纖維組織細(xì)胞瘤4例，尤文氏肉瘤1例，其他腫瘤4例。兩組患者的性別、年齡、患肢分布和腫瘤類型等臨床基線情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者的一般功能狀況評(píng)分(KPS)均在60～80分之間，試驗(yàn)組(71.2±4.3)分，對(duì)照組(69.5±5.2)分。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組患者均在術(shù)后給予常規(guī)骨科護(hù)理和氣壓式血液循環(huán)驅(qū)動(dòng)器預(yù)防血栓形成。其中對(duì)照組同時(shí)常規(guī)給予低分子量肝素預(yù)防性抗凝內(nèi)科治療，試驗(yàn)組在術(shù)后6～8 h低分子量肝素治療基礎(chǔ)上口服利伐沙班(德國(guó)拜爾公司，批號(hào)：H20100464)，9.5 mg/次，1次/d，口服2個(gè)療程，7 d為1個(gè)療程，同時(shí)在抗凝治療結(jié)束后拆線。

參考文獻(xiàn)1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)深靜脈血栓(DVT)診斷標(biāo)準(zhǔn)(彩色多普勒超聲)〔4〕。PE診斷則通過(guò)肺血管造影或灌注/通氣肺閃爍成像并結(jié)合螺旋CT檢查進(jìn)行。本研究在患者術(shù)前、術(shù)后7、14、21、28 d進(jìn)行療效和并發(fā)癥等臨床評(píng)價(jià)。觀察指標(biāo)包括DVT、非致死性PE和PE全因死亡以及術(shù)前、術(shù)后7 d和術(shù)后口服療程結(jié)束后2 d的D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)(PLT)和活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)，同時(shí)觀察術(shù)后1 d起至拔管后(2 d引流量<30 ml拔除引流管)的總引流量和引流管留置天數(shù)，觀察術(shù)后第1天起至口服療程結(jié)束后2 d內(nèi)出現(xiàn)的所有出血事件，并同時(shí)觀察其他治療相關(guān)性不良事件。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS11.5軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析和χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者VTE發(fā)生情況兩組患者術(shù)前均無(wú)DVT或PE發(fā)生，試驗(yàn)組術(shù)后7 d和14 d無(wú)VTE發(fā)生，在21 d和28 d分別出現(xiàn)2例和4例DVT，總發(fā)生率為13.6%；對(duì)照組術(shù)后7、14、21、28 d分別出現(xiàn)1例、2例、4例、5例，總發(fā)生率為32.4%，兩組差異顯著(P<0.05)。除對(duì)照組有1例患者在術(shù)后第5天出現(xiàn)非致死性PE外，其余患者均無(wú)PE或全因死亡發(fā)生。此外，兩組患者術(shù)后DVT發(fā)生的時(shí)間趨勢(shì)基本一致(P>0.05)。

2.2兩組患者D-二聚體、PLT和APTT水平比較整體分析：D-二聚體、PLT及APTT有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而組間差異，僅D-二聚體呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，分組與時(shí)間的交互作用，都有顯著性(P<0.05)。組間比較，兩組患者術(shù)前D-二聚體、PLT和APTT凝血指標(biāo)水平基本相近，術(shù)后7 d和口服療程結(jié)束后(術(shù)后16 d)凝血指標(biāo)均有不同程度水平變化，而試驗(yàn)組D-二聚體水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，PLT和APTT水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

時(shí)間 D-二聚體(mg/L) PLT(×109L-1) APTT(s) 試驗(yàn)組(n=44)對(duì)照組(n=37)試驗(yàn)組(n=44)對(duì)照組(n=37)試驗(yàn)組(n=44)對(duì)照組(n=37)術(shù)前0.311±0.0690.330±0.078186.1±20.2192.2±23.026.88±2.0427.69±2.59術(shù)后7d0.345±0.0851)2)0.589±0.103180.4±19.5184.8±22.128.12±2.292)28.77±2.882)術(shù)后16d0.351±0.0811)2)0.518±0.1172)173.8±17.42)174.9±19.02)31.01±3.102)29.90±2.792)整體分析F,p(HF系數(shù):0.5921)(HF系數(shù):0.8818)(HF系數(shù):0.9127)組間比較52.333,0.0000.757,0.3870.052,0.820時(shí)點(diǎn)間比較558.385,0.000136.474,0.000230.876,0.000組×?xí)r點(diǎn)300.963,0.0003.771,0.05425.978,0.000

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與本組術(shù)前比較：2)P<0.05

2.3兩組患者術(shù)后引流、出血和不良事件發(fā)生情況試驗(yàn)組術(shù)后平均引流量〔(331.4±136.2)ml〕略高于對(duì)照組〔(310.8±129.1)ml〕，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組平均引流天數(shù)為(7.0±2.4)d，和對(duì)照組〔(6.8±2.0)d〕相近，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組術(shù)后發(fā)生出血事件3例(6.8%)，其中1例為TKA術(shù)后第14 d，彩超示傷口處大血腫，經(jīng)清除積血后未再出現(xiàn)出血，1例大腿內(nèi)側(cè)皮下淤血，于術(shù)后持續(xù)11 d后逐漸自然消失，1例為術(shù)后8 d出現(xiàn)的傷口積血，經(jīng)抽吸處理后逐漸好轉(zhuǎn)。對(duì)照組發(fā)生出血事件2例(5.4%)，分別為術(shù)后7 d和9 d的傷口積血，經(jīng)抽吸處理后逐漸好轉(zhuǎn)。兩組出血事件發(fā)生率比較無(wú)差異(P>0.05)。試驗(yàn)組僅1例(2.3%)出現(xiàn)肝功能損害不良反應(yīng)，經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常，對(duì)照組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，兩組不良事件發(fā)生情況無(wú)差異(P>0.05)。

3討論

對(duì)于膝關(guān)節(jié)原發(fā)性骨腫瘤患者，術(shù)后VTE是一類較為常見(jiàn)的并發(fā)癥〔3〕，而根據(jù)骨科手術(shù)VTE危險(xiǎn)分度標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，接受TKA術(shù)的患者均屬于極高危組，而建議對(duì)高?；驑O高危者采取包括藥物在內(nèi)的綜合預(yù)防治療措施。利伐沙班是一種口服抗凝藥物，能與Xa 因子中活性位點(diǎn)特異性結(jié)合并抑制其功能，使凝血酶原無(wú)法轉(zhuǎn)換成凝血酶，進(jìn)而降低血栓形成率〔6〕。雖然其半衰期約為7～9 h，但其可能通過(guò)延長(zhǎng)PT進(jìn)而使其療效增至1 d〔7〕。Kwong〔8〕在RECORD1-4試驗(yàn)中對(duì)12 729例患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，利伐沙班降低DVT、PE及全因死亡上優(yōu)于依諾肝素。本研究提示了利伐沙班對(duì)于此類高危血栓老年患者具有協(xié)同預(yù)防血栓的作用。進(jìn)一步證明了利伐沙班的較好預(yù)防抗凝作用。而且利伐沙班不會(huì)顯著增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，這也可能與Xa因子的抑制呈劑量依賴性，且PT與利伐沙班的血漿濃度相關(guān)。另外也與RECORD-1試驗(yàn)報(bào)道一致〔9〕。利伐沙班主要不良反應(yīng)為肝功能損害，但研究提示利伐沙班與肝功能損害呈劑量依賴性〔10〕，本研究進(jìn)一步提示了利伐沙班治療的安全性。雖然利伐沙班可能增加TKA術(shù)后失血量，但其他報(bào)道并未發(fā)現(xiàn)利伐沙班術(shù)后引流量明顯多于對(duì)照組〔11〕。綜上所述，對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)骨腫瘤TKA手術(shù)的老年期患者(極高危)，利伐沙班可進(jìn)一步有效降低術(shù)后相關(guān)VTE發(fā)生率，且具有安全性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于老年患者。

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〔2015-01-22修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)