·綜述·

星形膠質(zhì)細(xì)胞影響突觸可塑性相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

孫偉明宋宛珊張玉蓮1

(天津中醫(yī)藥大學(xué),天津300193)

關(guān)鍵詞〔〕星形膠質(zhì)細(xì)胞；突觸可塑性；學(xué)習(xí)記憶；Ca2+；鈣波

中圖分類號(hào)〔〕R338〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No. 81273940)；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81473490)

通訊作者：張玉蓮(1963-)，女，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)腦病臨床與基礎(chǔ)研究。

1天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院

第一作者：孫偉明(1989-)，男，在讀碩士，主要從事中醫(yī)腦病基礎(chǔ)和臨床研究。

突觸的可塑性是指突觸隨時(shí)間遷移而出現(xiàn)形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)、傳遞和功能的變化，神經(jīng)遞質(zhì)、受體的數(shù)量和突觸后棘突等多種因素改變均可影響突觸可塑性。長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)是突觸可塑性變化的典型過程之一，通常被認(rèn)為是大腦學(xué)習(xí)和長期記憶過程的生理基礎(chǔ)。當(dāng)大量Ca2+瞬間流入突觸后膜，可誘發(fā)LTP的產(chǎn)生，這一過程與星形膠質(zhì)細(xì)胞(AS)密切相關(guān)。AS作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量最多、體積最大，分布最廣的細(xì)胞，被認(rèn)為是突觸的“第三種成分”，與鄰近的突觸前神經(jīng)元和突觸后神經(jīng)元公共構(gòu)成“三重突觸”〔1〕。AS可以通過保持滲透壓平衡和為神經(jīng)元提供良好的離子環(huán)境，清除細(xì)胞內(nèi)額外的鉀離子，調(diào)節(jié)葡萄糖和乳酸代謝，影響腦內(nèi)兩大神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)的循環(huán)等作用影響LTP，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸可塑性〔2～4〕。本文結(jié)合近幾年研究，就AS在調(diào)節(jié)突觸可塑性中的作用作一系統(tǒng)綜述。

1AS的興奮

與神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位不同，AS興奮和分泌各種遞質(zhì)均是通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+的變化實(shí)現(xiàn)的。Ca2+由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，并以鈣波的形式進(jìn)行傳遞。Kuga等〔5〕通過同時(shí)觀測成百只載體小鼠海馬AS，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的AS都參與到鈣波的傳導(dǎo)之中。

AS內(nèi)的鈣波是由細(xì)胞膜上G蛋白耦聯(lián)受體激活引起的，AS表達(dá)的大量細(xì)胞膜性受體的激活為鈣波產(chǎn)生提供了前提條件〔6〕。Glu受體如代謝型受體(mGluRs)、AMPA受體、NMDA受體，ATP受體如P2X1受體、 P2X2受體、 P2Y受體等被相應(yīng)的配體激活后，可以激活磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體，Ca2+由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。同時(shí)，Ca2+的釋放又可繼續(xù)激活磷脂酶C和IP3受體，進(jìn)一步增多胞質(zhì)中的Ca2+。Ca2+濃度的升高可刺激膠質(zhì)源性遞質(zhì)釋放，這些遞質(zhì)可通過自分泌信號(hào)通路激活位于同一AS上的相應(yīng)受體，進(jìn)而再次引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高。單個(gè)AS內(nèi)Ca2+濃度升高后會(huì)以大約23 μm/s的鈣波形式擴(kuò)散至相鄰細(xì)胞。這種鈣波的確切傳遞方式目前尚不清楚，其可能機(jī)制是由于IP3自由通過AS間的縫隙連接，誘發(fā)臨近細(xì)胞Ca2+濃度升高。鈣波不僅是AS間信息傳遞的關(guān)鍵，而且對(duì)于突觸可塑性也有重要作用。一方面，鈣波可以直接影響突觸可塑性，Navarrete等〔7〕通過動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)AS可通過影響Ca2+信號(hào)介導(dǎo)膽堿能突觸可塑性，參與腦內(nèi)信息的存儲(chǔ)。另一方面，鈣波直接參與和調(diào)節(jié)突觸可塑性相關(guān)遞質(zhì)的釋放〔8〕。

2AS釋放遞質(zhì)對(duì)突觸可塑性的影響

AS可釋放多種膠質(zhì)源性遞質(zhì)，如Glu、ATP、GABA、D-絲氨酸(D-Ser)等。遞質(zhì)釋放機(jī)制主要有兩種說法〔9〕：(1)分泌小泡依懶型，主要是指通過胞吐作用釋放；(2)非分泌小泡依賴型，主要通過離子通道和泵類交換器釋放。前者有Ca2+依賴性半通道、嘌呤通道、容量調(diào)節(jié)陰離子通道等，后者包括半胱氨酸-谷氨酸交換器、谷氨酸攝取系統(tǒng)的反向工作等。這些通道均是在機(jī)體出現(xiàn)跌打損傷、癲癇發(fā)作和血氧血糖濃度異常等非生理?xiàng)l件情況下開放，因此不能確定AS和神經(jīng)元之間的生理關(guān)聯(lián)與此類離子通道是否相關(guān)〔10〕。鑒于此，胞吐作用成為研究AS遞質(zhì)釋放的主要方式與細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，胞吐作用是由細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高觸發(fā)的。Crippa等〔11〕用synaptobrevin 2 (Sb2)聯(lián)合增強(qiáng)綠熒光蛋白(EGFP)標(biāo)記分泌囊泡膜的C端，發(fā)現(xiàn)隨著Ca2+濃度升高Sb2-EGFP移向細(xì)胞膜并與其融合，從而發(fā)生胞吐作用。雖然目前遞質(zhì)的釋放與調(diào)節(jié)的確切機(jī)制尚不明確，但是Ca2+是遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵信使已經(jīng)得到普遍認(rèn)同〔8〕。

2.1谷氨酸與突觸可塑性Glu作為腦內(nèi)最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可由神經(jīng)元和AS釋放。AS接受神經(jīng)元突觸釋放的Glu作用后，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)而釋放Glu。該遞質(zhì)可激活突觸后膜的Glu離子型受體，如激活A(yù)MPA受體增加其對(duì)Na+、K+通透性，作用于NMDA受體可增加其對(duì)Ca2+通透性，進(jìn)而引起突觸興奮的傳遞。此外Glu作用于代謝型受體后也可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，其中海馬CA1區(qū)第一類代謝型受體(mGluR1,mGluR5)，可以特異性增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的突觸后興奮性電流，誘導(dǎo)LTP。

AS可以攝取神經(jīng)元釋放到突觸間隙的Glu，將其轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺后再釋放到胞外，谷氨酰胺可被突觸前神經(jīng)元攝取再次合成Glu。研究發(fā)現(xiàn)，在AD小鼠模型前額葉皮層中發(fā)現(xiàn)AS谷氨酰胺合成酶減少，中老年人中口服含有Glu的制劑可以引起認(rèn)知提高，提示Glu可以增強(qiáng)記憶，是記憶和可塑性過程中必不可少的成分，AS通過對(duì)Glu循環(huán)的調(diào)控和分泌該遞質(zhì)調(diào)節(jié)突觸的可塑性〔12〕。

2.2ATP與突觸可塑性ATP不僅是細(xì)胞的直接能源物質(zhì)，還是一種生理性神經(jīng)遞質(zhì)，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，參與突觸傳遞過程，對(duì)突觸的傳遞既有興奮作用，也有抑制作用。AS在鈣波出現(xiàn)后可釋放內(nèi)源性ATP，直接作用于突觸前后，調(diào)節(jié)Glu的釋放，增強(qiáng)AMPA受體的濃度提高興奮性突觸后電位，激活相鄰AS，介導(dǎo)鈣波傳導(dǎo)。Vollert等〔13〕發(fā)現(xiàn)，AS源性ATP可誘導(dǎo)腦皮質(zhì)突觸可塑性LTP的形成。同時(shí)，ATP可直接抑制神經(jīng)元或通過結(jié)合突觸前P2Y受體抑制Glu性突觸興奮，進(jìn)而抑制突觸的傳遞〔14〕。ATP在胞外易水解生成腺苷，腺苷有興奮和抑制兩種亞型受體〔15〕。海馬突觸內(nèi)，腺苷通過激活不同類型受體調(diào)節(jié)離子型NMDA受體和mGluR5的功能，微調(diào)神經(jīng)元突觸可塑性〔16〕。位于紋狀體的腺苷2A受體激活后可增強(qiáng)工作記憶和反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)〔17〕。突觸前神經(jīng)元表達(dá)的腺苷A1受體激活后可抑制性代謝型G蛋白通路，改善記憶障礙〔18〕。因此，ATP在保持突觸傳遞穩(wěn)定性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.3GABA與突觸可塑性GABA作為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由Glu經(jīng)谷氨酸脫羧酶(GAD)合成，主要分布在神經(jīng)通路的中間神經(jīng)元內(nèi)，并由其釋放。AS可表達(dá)GAD67、GABA代謝酶GABA-T、GABA受體(GABAAR、GABABR)，合成釋放GABA，在Glu和GABA循環(huán)中具有重要作用。GABA由突觸前膜釋放后可以激活兩種受體：(1)離子型GABAA受體和GABAC受體，受體激活后可選擇性通過Cl-，誘導(dǎo)抑制性突觸后電位進(jìn)而抑制突觸的傳遞；(2)代謝型GABAB受體，被激活后可抑制電壓依懶型Ca2+通道，進(jìn)而抑制突觸遞質(zhì)的釋放，并影響臨近突觸的功能。此外，GABAB受體可以增加細(xì)胞膜上K+通道的通透性，誘導(dǎo)K+外流，降低神經(jīng)元的興奮性，抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制突觸可塑性，損傷海馬依賴性空間記憶、抑制性回避、恐懼記憶，非海馬依賴的物體識(shí)別記憶、工作記憶等〔19～21〕。

3AS分泌的細(xì)胞因子對(duì)突觸可塑性的作用

AS可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、D-Ser等多種細(xì)胞因子和遞質(zhì)，并作用于相應(yīng)受體，參與Ca2+的存儲(chǔ)、Glu遞質(zhì)傳遞，對(duì)突觸可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)。TNF-α可以調(diào)節(jié)Glu的釋放和海馬神經(jīng)元AMPA受體的插入，TNF-α受體敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)記憶障礙和焦慮樣行為減少〔22〕。AS在炎癥反應(yīng)過程中還可以釋放白細(xì)胞介素(IL)-1β等免疫介質(zhì)，介導(dǎo)各種與炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞活動(dòng)，對(duì)海馬依賴性記憶的形成起著非常重要的作用〔23〕。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1受體敲除小鼠在Morris水迷宮和恐懼條件反射中出現(xiàn)了學(xué)習(xí)困難，IL-1受體拮抗會(huì)導(dǎo)致LTP的降低，Morris水迷宮和恐懼條件反射中學(xué)習(xí)的受損〔24〕。BNDF、GDNF可促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長和存活，并對(duì)突觸的形成起促進(jìn)和營養(yǎng)作用。D-Ser是一種內(nèi)源性的NMDA受體的配體，幾乎全部由AS釋放，可和甘氨酸競爭結(jié)合NMDA受體，參與調(diào)節(jié)NMDA受體依賴性突觸可塑性、LTP、突觸發(fā)生和海馬神經(jīng)發(fā)生，并參與空間記憶的形成，與年齡相關(guān)的記憶力下降密切相關(guān)〔25，26〕，提示AS分泌的D-Ser是LTP相關(guān)細(xì)胞活動(dòng)的必需成分。

4AS表達(dá)的部分其他受體

Ephrin是一種與Ephrin受體(Ephs)結(jié)合的配體蛋白。Ephrin信號(hào)可通過影響肌動(dòng)蛋白的重新排列而抑制軸突和樹突的生長發(fā)育，進(jìn)而影響突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，抑制突觸傳遞。AS與棘突細(xì)胞膜共同表達(dá)的Ephrin-A3和EphA4相互作用，降低天冬氨酸-Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體和Glu轉(zhuǎn)運(yùn)體1的活性，削弱Glu的興奮性作用。此外，AS還表達(dá)了EphBs和Ephrin-Bs。其中，Ephrin-B3可通過調(diào)節(jié)絲氨酸消旋酶來增強(qiáng)D-Ser的釋放，這在LTP過程中表現(xiàn)極為活躍，在去除其結(jié)合受體EphB3、EphA4的AS體外培養(yǎng)基中D-Ser釋放量顯著降低，說明這兩種受體可調(diào)節(jié)D-Ser的釋放，影響突觸可塑性。

5展望

突觸可塑性的研究在很長時(shí)間里都是圍繞著神經(jīng)元展開，“三重突觸”概念提出后，AS的重要性逐步引起大家的重視，并為突觸可塑性相關(guān)疾病如阿爾茨海默病的治療提供了新思路。AS不僅可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)濃度，釋放膠質(zhì)源性遞質(zhì)、調(diào)節(jié)突觸后膜受體表達(dá)和活性，同時(shí)其表達(dá)的豐富受體類型，分泌的多種細(xì)胞分子也為突觸可塑性的穩(wěn)定提供支持。隨著研究不斷深入，AS對(duì)突觸可塑的影響機(jī)制逐漸被揭示，AS突觸后神經(jīng)元相互作用機(jī)制的提出，闡釋了LTP的誘導(dǎo)機(jī)制——多種遞質(zhì)引起AS內(nèi)Ca2+濃度的變化繼發(fā)鈣波，鈣波傳遞進(jìn)而引起遞質(zhì)的進(jìn)一步釋放。Ca2+不僅僅是突觸可塑性中必不可少的因素，也是聯(lián)系A(chǔ)S與突觸的關(guān)鍵信使。但AS與突觸前神經(jīng)元的相互作用，與樹突棘形態(tài)及亞超微結(jié)構(gòu)變化之間是否存在密切關(guān)系還有待進(jìn)一步闡釋，以及鈣波在AS間的傳遞機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。對(duì)AS影響突觸可塑性的探討，有希望為解釋記憶、信息處理等提供進(jìn)一步的支持，為記憶力下降、認(rèn)知障礙等相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的途徑。

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〔2015-01-13修回〕

(編輯李相軍)