不同劑量188錸-羥基亞乙基二膦酸鹽治療轉(zhuǎn)移性骨癌的療效觀察

周定唐相君

作者單位:617067 四川省攀枝花市中心醫(yī)院

【摘要】目的探討轉(zhuǎn)移性骨癌患者采用不同劑量188錸-羥基亞乙基二膦酸鹽(188Re-HEDP)治療的臨床療效及不良反應(yīng)。方法采用188Re-HEDP治療90例轉(zhuǎn)移性骨癌患者，按照治療劑量分組為甲、乙、丙3組，各30例。甲組為低劑量組，14.8～18.5 MBq/kg 188Re-HEDP；乙組為中劑量組，18.9～25.9 MBq/kg；丙組為高劑量組，26.3～37.0 MBq/kg。靜脈一次性給藥，1次/月，3次為1療程。根據(jù)患者實(shí)際病情和轉(zhuǎn)移病灶多少及治療后療效反應(yīng)情況給予其1～2個(gè)療程治療。觀察3組患者鎮(zhèn)痛和臨床消退骨轉(zhuǎn)移的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果甲、乙、丙3組鎮(zhèn)痛療效分別為60.00%(18/30)、86.67%(26/30)、90.00%(27/30)。乙、丙組與甲組比較，P<0.05；乙丙組比較，P>0.05。甲、乙、丙3組骨轉(zhuǎn)移臨床療效分別為13.33%(4/30)、20.00%(6/30)、16.67%(5/30)；3組比較，P>0.05。3組患者均出現(xiàn)血小板降低和白細(xì)胞下降，但3組比較，P>0.05；3組治療后均出現(xiàn)反跳痛(P>0.05)。結(jié)論臨床采用中劑量(18.9～25.9 MBq/kg)188錸-羥基亞乙基二膦酸鹽治療轉(zhuǎn)移性骨癌患者，不但具有較好鎮(zhèn)痛效果，還對(duì)部分轉(zhuǎn)移病灶具有較好消退效果，且臨床不良反應(yīng)較少，值得進(jìn)行進(jìn)一步研究與分析。

【關(guān)鍵詞】不同劑量；188錸-羥基亞乙基二膦酸鹽；轉(zhuǎn)移性骨癌

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.040

中圖分類號(hào)：R738.1

收稿日期(2014-11-17修回日期 2015-06-09)

Efficacy of Different Doses of188rhenium-hydroxy Ethylidene Diphosphonate for

Metastatic Bone Cancer

ZHOUDing,TANGXiangjun.PanzhihuaCentralHospital,Panzhihua,617067

Abstract【】ObjectiveTo study the clinical efficacy and adverse reactions of different doses of 188rhenium-hydroxy ethylidene diphosphonate (188Re-HEDP)for metastatic bone cancer.Methods90 cases of metastatic bone cancer treated with 188Re-HEDP,in accordance with the treatment dose,were grouped into group A,B,C,each with 30 cases.Group A was the low-dose group,received 14.8 ～ 18.5 MBq/kg 188Re-HEDP;group B was the medium-dose group,received 18.9 ～ 25.9 MBq/kg 188Re-HEDP;Group C was the high-dose group,received 26.3 ～ 37.0 MBq/kg 188Re-HEDP;patients received disposable intravenous administration,1 time / month,3 times was 1 course.According to the condition of patients,actual number of metastatic lesions and treatment efficacy response,patients received 1 to 2 courses of treatment.Efficacy of analgesic and clinical regression of bone metastases,and adverse reactions of the 3 groups were observed.ResultsAnalgesic efficacy of group A,B,C were 60.00% (18/30),86.67% (26/30),90.00% (27/30),there had no significant difference between group B,C and group A (P<0.05);there had no significant difference between group B and group C (P>0.05).Bone metastases clinical efficacy of group A,B,C were 13.33% (4/30),20.00% (6/30),16.67% (5/30),there had no significant difference among the 3 groups (P>0.05).There had no significant difference among the 3 groups in thrombocytopenia and leukopenia (P>0.05);after treatment,the 3 groups had rebound tenderness (P>0.05).Conclusion18.9～25.9 MBq/kg of 188Re-HEDP for metastatic bone cancer has good analgesic effect,and it has regression effect for part of metastatic lesions with fewer clinical adverse reactions,it is worthy of further study and analysis.

【Key words】Different doses;188Re-hydroxy ethylidene diphosphonic acid(188Re-HEDP);Metastatic bone cancer

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1559～1562)

目前，癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病之一，且70%～90%晚期癌癥患者伴有不同程度疼痛，其中癌癥骨骼轉(zhuǎn)移所致骨骼疼痛大約為70%[1]。為緩解患者骨疼痛，目前主要采用放化療及手術(shù)治療，同時(shí)還需采用親骨性放射性藥物進(jìn)行體內(nèi)輻射治療，且效果顯著，深受臨床醫(yī)師及患者青睞[2]。188Re主要用于治療骨轉(zhuǎn)移癌的放射性藥物，且已成為國內(nèi)外所研究的熱點(diǎn)。本次為探討不同劑量188錸-羥基亞乙基二膦酸鹽治療轉(zhuǎn)移性骨癌臨床療效，特選擇本次所收治患者進(jìn)行分組研究，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

90例擬治療轉(zhuǎn)移性骨癌患者均為本院2011年8月-2012年10月期間收治的。所有患者原發(fā)病灶均經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查或病理檢查確診，骨轉(zhuǎn)移灶經(jīng)99-Tcm-亞甲基二膦酸骨骼顯像和X線片及CT或MRI證實(shí)[3]?；颊甙准?xì)胞>4.0×109/L、血紅蛋白>100.0 g/L、血小板>10.0×109/L，患者肝腎功能均正常且無脊髓壓迫癥及病理性骨折，化療或大面積放療停止治療時(shí)間>1個(gè)月。按照治療方法分組為甲、乙、丙3組，各30例。甲組男性18例，女性12例；年齡37～77歲，平均為(56.5±1.0)歲；其中乳腺癌10例、肺癌8例、原發(fā)性肝癌6例、NPC 4例、其他惡性腫瘤2例；骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)1～8個(gè)，平均為(4.5±0.3)個(gè)。乙組男性19例，女性11例；年齡39～78歲，平均為(57.5±1.0)歲；其中乳腺癌11例、肺癌8例、原發(fā)性肝癌6例、NPC 3例、其他惡性腫瘤2例；骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)1～9個(gè)，平均為(4.6±0.2)個(gè)。丙組男性17例，女性13例；年齡35～78歲，平均為(56.0±1.0)歲；其中乳腺癌12例、肺癌8例、原發(fā)性肝癌6例、NPC 3例、其他惡性腫瘤1例；骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)2～9個(gè)，平均為(4.5±0.4)個(gè)。比較3組患者骨轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)和年齡及基本類型等資料，P>0.05，具有可比性。

1.2方法

188Re-HEDP制備：188W(鎢)-188Re(錸)發(fā)生器及HEDP標(biāo)記藥盒均為上海科興藥業(yè)公司所提供。188Re淋洗：使用8～10 ml生理鹽水及負(fù)壓真空瓶洗脫188W-188Re發(fā)生器，每次清洗后需使用1個(gè)新負(fù)壓真空瓶將發(fā)生器內(nèi)放射性柱子內(nèi)生理鹽水吸凈，2次淋洗間隔時(shí)間為4 d、7 d。188Re-HEDP標(biāo)記：抽取從188W-188Re發(fā)生器淋洗下來的Na188ReO4溶液，1～3 ml，并注入HEDP標(biāo)記藥盒，然后將藥盒放置于100 ℃水浴中，恒溫20 min后取出，然后冷卻至室溫，再加入0.2～0.3 ml的2.0 mol/L乙酸鈉溶液中，將溶液的PH值調(diào)至5～8，最后采用0.22 μm滅菌濾器進(jìn)行滅菌、過濾。

甲組為低劑量組，采用14.8～18.5 MBq/kg188錸-羥基亞乙基二膦酸鹽(188Re-HEDP)治療；乙組為中劑量組，18.9～25.9 MBq/kg；丙組為高劑量組，26.3～37.0 MBq/kg。靜脈一次性給藥，1次/月，3次為1療程。根據(jù)患者實(shí)際病情和轉(zhuǎn)移病灶多少及治療后療效反應(yīng)情況給予其1～2療程治療。

1.3觀察指標(biāo)

觀察3組患者鎮(zhèn)痛和臨床消退骨轉(zhuǎn)移療效及不良反應(yīng)。治療后即開始隨訪，每1～2周復(fù)查1次血常規(guī)，3～6個(gè)月復(fù)查1次其全身骨骼顯像，同時(shí)與治療前比較，觀察患者轉(zhuǎn)移灶是否縮小、變淡、消失。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用188Re-HEDP治療后，患者骨骼疼痛反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)。Ⅰ級(jí)：顯效，患者所有部位骨痛均消失；Ⅱ級(jí)：有效，患者骨痛消失或骨痛明顯消失部位減少>50%[4]；Ⅲ級(jí)：無效，治療后，患者骨痛無減輕或無改善。有效率=(Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí))/總例數(shù)×100.00%。骨轉(zhuǎn)移灶評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為4級(jí)：Ⅰ級(jí)：顯效，骨骼影像檢查發(fā)生患者轉(zhuǎn)移病灶均消失；Ⅱ級(jí)：有效，骨骼顯像檢查顯示患者轉(zhuǎn)移病灶大小或數(shù)目減少>50%；Ⅲ級(jí)：好轉(zhuǎn)，治療后，患者骨骼顯像檢查顯示患者轉(zhuǎn)移病灶大小或數(shù)目減少>25%；Ⅳ級(jí)：無效，治療后，患者骨骼顯像檢查顯示患者轉(zhuǎn)移病灶大小或數(shù)目減少<25%或更為嚴(yán)重或無改善。有效率=(Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)+Ⅲ級(jí))/總例數(shù)×100.00%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計(jì)與分析，計(jì)數(shù)資料采用(例,%)表示，采用卡方檢驗(yàn)。結(jié)果以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1鎮(zhèn)痛效果

甲、乙、丙3組鎮(zhèn)痛療效分別為60.00%(18/30)、86.67%(26/30)、90.00%(27/30)。鎮(zhèn)痛效果甲組與乙組比較，χ2=5.61，P<0.05；甲組與丙組比較，χ2=7.68，P<0.05；乙組與丙組比較，χ2=1.14，P>0.05。說明隨著劑量增加，患者鎮(zhèn)痛效果明顯。但當(dāng)劑量達(dá)到18.9～25.9 MBq/kg時(shí)，再增加治療劑量則不會(huì)增加鎮(zhèn)痛效果。見表1。

表1　3組患者鎮(zhèn)痛效果比較/例

2.2骨轉(zhuǎn)移臨床療效

甲、乙、丙3組骨轉(zhuǎn)移臨床療效分別為13.33%(4/30)、20.00%(6/30)、16.67%(5/30)，3組比較，甲組與乙組比較，χ2=1.75，P>0.05；甲組與丙組比較，χ2=2.01，P>0.05；乙組與丙組比較，χ2=1.24，P>0.05。說明隨著劑量增加，患者骨轉(zhuǎn)移療效雖然會(huì)增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2　3組患者骨轉(zhuǎn)移臨床療效比較/例

2.3不良反應(yīng)

所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重性不良反應(yīng)。白細(xì)胞及血小板降低不良反應(yīng)中，甲組出現(xiàn)3例、乙組5例、丙組7例，但3組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均于治療后2～4周白細(xì)胞及血小板恢復(fù)正常水平。3組患者于治療后2～5 d出現(xiàn)反跳情況，其中甲組出現(xiàn)5例、乙組7例、丙組4例，但3組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且患者于反跳持續(xù)3～5 d后自行緩解。說明3組均具有一定安全性。

3討論

188Re物理半衰期為16.9 h，而其發(fā)射最大能力為2.11 MeV和MeV的β射線，其在軟組織中的射程大約為3 mm，且對(duì)周圍組織損傷較小[5-7]。188Re的輻射作用會(huì)直接導(dǎo)致生物大分子損傷，最終會(huì)使得腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)其還可電離水分子，從而產(chǎn)生過氧化氫等氧自由基，間接加速腫瘤細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到治療目的[8]。HEDP主要是一種親骨性二膦酸鹽化合物，其參與人體骨鹽的代謝，并抑制溶骨反應(yīng)，濃聚于骨骼代謝較為旺盛的部位，尤其會(huì)濃聚于骨轉(zhuǎn)移灶。據(jù)相關(guān)報(bào)道研究發(fā)現(xiàn)，15例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者采用1.6～3.4 GBq188Re-HEDP一次性靜脈注射后，大約80%的患者骨痛癥狀得到明顯減輕，然注射治療4 h、20 h及28 h后，患者全身γ顯像顯示明顯的骨轉(zhuǎn)移灶濃聚，且與99Tc-MDP顯像結(jié)果表現(xiàn)一致[9-10]；且骨轉(zhuǎn)移灶與正常骨的攝取比大約為10：1，患者治療過程中無任何不良反應(yīng)發(fā)生，且患者生化檢測(cè)及血中白細(xì)胞及血小板未發(fā)生明顯變化。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[11]，采用一次性靜脈注射法分別采用4種劑量(1.3、2.6、3.3、4.4 GBq)188Re-HEDP治療22例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者疼痛緩解率為60.0～75.0%。采用188Re-HEDP治療58例轉(zhuǎn)移性骨癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者疼痛緩解率為86.2%。本次研究中，甲、乙、丙3組鎮(zhèn)痛療效分別為60.00%(18/30)、86.67%(26/30)、90.00%(27/30)，乙、丙組與甲組比較，P<0.05；乙丙組比較，P>0.05。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著劑量加大，患者疼痛緩解率明顯提高，但當(dāng)劑量達(dá)到18.9～25.9 MBq/kg時(shí)，再增加治療劑量則不會(huì)增加鎮(zhèn)痛效果。甲、乙、丙3組骨轉(zhuǎn)移臨床療效分別為13.33%(4/30)、20.00%(6/30)、16.67%(5/30)，3組比較，P>0.05。因此當(dāng)劑量為18.9～25.9 MBq/kg時(shí)，其骨轉(zhuǎn)移治療療效率最高，隨著劑量增加，治療有效率則出現(xiàn)下降。

本次研究中，對(duì)骨轉(zhuǎn)移骨癌患者采用188Re-HEDP治療過程中，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重性不良反應(yīng)，其中白細(xì)胞及血小板降低不良反應(yīng)中，甲組出現(xiàn)3例、乙組5例、丙組7例，但3組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均于治療后2～4周白細(xì)胞及血小板恢復(fù)正常水平。3組患者于治療后2～5 d出現(xiàn)反跳情況，其中甲組出現(xiàn)5例、乙組7例、丙組4例，但3組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且患者于反跳持續(xù)3～5 d后自行緩解。所以，臨床采用188Re-HEDP治療骨轉(zhuǎn)移癌患者具有較好療效，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)由于188Re的半衰期較短，因此采用多次小劑量給藥方式可在一定程度上減輕對(duì)患者骨髓抑制作用，保障患者順利進(jìn)行治療，提高臨床療效[12]。

綜上所述，臨床采用188Re-HEDP治療轉(zhuǎn)移性骨癌，是一種較為理想的方法。同時(shí)188Re由188W-188Re發(fā)生器產(chǎn)生，因此來源較為方便，同時(shí)不像186Re與153Sm藥物需要反應(yīng)堆頻繁產(chǎn)生，這樣可免除運(yùn)輸及儲(chǔ)存等問題。此外，HEDP凍干品藥盒標(biāo)記方便，放化純度高，因此具有較好的理化性質(zhì)和生物特性。188Re-HEDP治療可有效緩解骨轉(zhuǎn)移骨癌患者的疼痛，減輕患者痛苦，但隨著藥物劑量的增加，患者所產(chǎn)生骨髓效果也會(huì)隨之而增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者血小板及白細(xì)胞下降。所以，臨床采用188Re-HEDP治療骨轉(zhuǎn)移骨癌患者的最佳劑量為18.9～25.9 MBq/kg，且止痛效果好，無明顯毒副作用，對(duì)患者產(chǎn)生的骨髓抑制作用較輕，因此值得進(jìn)一步研究與推廣使用。

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(編輯：甘艷)