孫家華，孫月林，田傲男，黃占峰，趙軍強(qiáng)

（河北友愛醫(yī)院神經(jīng)精神科，河北石家莊050051）

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2型四代家系調(diào)查

孫家華，孫月林，田傲男，黃占峰，趙軍強(qiáng)

（河北友愛醫(yī)院神經(jīng)精神科，河北石家莊050051）

斜頸；共濟(jì)失調(diào)；系譜

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2型（spinocerellar ataxia type-2，SCA-2）屬常染色體顯性遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)綜合征中的一個(gè)類型［1］。本文報(bào)告SCA-2四代家系6例調(diào)查結(jié)果。

1 臨床資料

先證者：男性，8歲，于2011年初發(fā)現(xiàn)其頭不自主的輕微搖頓，說話速度變慢，而且吐字欠清楚，手持物時(shí)顫抖，動(dòng)作變慢。逐漸出現(xiàn)走路不穩(wěn)且常跌跤，癥狀逐漸加重，致使不能獨(dú)自站立和行走，只能以蛙式蹦跳前進(jìn)，手不能將食物準(zhǔn)確送入嘴里。現(xiàn)今以中醫(yī)熄風(fēng)止痙治療。否認(rèn)既往有任何病史。個(gè)人史：足月順產(chǎn)第二胎母乳喂養(yǎng)，一直未上學(xué)，無服抗精神病藥史。

家族史：①曾祖母（Ⅰ2）50多歲時(shí)患“震顫病”，已去世。②祖父（Ⅱ1）50多歲患“震顫病”，現(xiàn)年63歲，于2013年3月又患腦梗死，基本生活尚能自理。祖父、祖母為姨表兄妹婚配。③二姑奶（Ⅱ3）56歲患“震顫病”，已出嫁，現(xiàn)今基本生活尚能自理。④三堂祖父（Ⅱ4）現(xiàn)年54歲，約50歲患“震顫病”，提前退休教師。無服抗精神病藥物史。臨床檢查：雙側(cè)指指、指鼻、跟－膝－脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替動(dòng)作緩慢幅度大，Romberg征（＋），單腿不能獨(dú)立，跟尖接踵動(dòng)作不能直線向前邁步。雙下肢肌張力偏高，足跟、膝腱反射低（＋），雙側(cè)跖反射中性。MRI示：小腦萎縮（圖1）。⑤父親（Ⅲ1）34歲，農(nóng)民，初中文化（配偶健在）。于2013年初無明顯原因的頭頸不可控制的向左扭轉(zhuǎn)，以后發(fā)現(xiàn)說話舌音不靈活，走路欠穩(wěn)準(zhǔn)。曾到北京宣武、天壇醫(yī)院及河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院多次就診。頭顱CT及MRI顯示小腦萎縮。擬診：“肌張力障礙”、“錐體外系統(tǒng)綜合征”、“痙攣性斜頸”。服“苯海索”、“阿普唑侖”、“巴氯芬”無效。建議A型肉毒素肌內(nèi)注射，被患者拒絕。臨床檢查：意識(shí)清楚，左側(cè)頸部肌肉，尤其是左側(cè)胸鎖乳突肌不可控制的痙攣樣細(xì)微跳動(dòng)性收縮，致使頭面向右旋轉(zhuǎn)，頸部向左屈曲，主動(dòng)注意力集中或情緒緊張時(shí)，上述癥狀明顯加重，自己用手臂向反方向扳推無效，臥床或入睡后癥狀緩解。雙眼球多呈向前直視的位置，掃視四周物體活動(dòng)明顯緩慢，但尚充分，無眼顫，吐字欠清晰，雙側(cè)指指、指鼻、跟－膝－脛試驗(yàn)不穩(wěn)不準(zhǔn)，輪替動(dòng)作緩慢，幅度偏大，兩點(diǎn)間勉強(qiáng)能畫成應(yīng)有的直線，單腿不能獨(dú)立，足跟、足尖接踵不能直線向前邁步，Romberg征（＋）。雙下肢肌張力偏高，雙側(cè)中性跖反射，雙側(cè)膝、跟腱反射低（＋），現(xiàn)服用熄風(fēng)止痙湯藥3月余，痙攣性斜頸明顯減輕，頭顱MRI示：小腦溝明顯增深變寬；橋前池、橋小腦角池增大；第四腦室增大；大腦半球腦溝亦見增深變寬，腦回萎縮變窄（圖2）

圖1 先證者三堂祖父，54歲，頭顱MRl顯示腦萎縮

圖2 先證者父親，34歲，頭顱MRl顯示小腦溝增寬

內(nèi)科檢查未見陽性體征。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識(shí)清楚，雙眼球多呈向前直視位置，掃視四周物體緩慢且不充分，無眼顫；構(gòu)音明顯困難，吐字舌音不清，語速慢，但能聽懂其所言；站立時(shí)軀干左右前后搖晃不定，雙上肢欲呈擁抱式張開；兩足分開基底寬至兩肩相當(dāng)，不能獨(dú)自站立，往前邁出一兩步即跌倒，俯身在地上以蛙式蹦跳代步；雙側(cè)指指、指鼻、跟－膝－脛試驗(yàn)絕對(duì)不穩(wěn)不準(zhǔn)，Romberg征（＋）；輪替試驗(yàn)極緩慢，且幅度很大，意向性震顫明顯；2點(diǎn)間不能畫成應(yīng)有的直線，四肢肌張力增高，下肢尤甚，雙側(cè)巴賓斯基征（＋），生活完全不能自理。精神檢查：定向力準(zhǔn)確，被動(dòng)接觸尚能勉強(qiáng)合作，智力粗測(cè)約4～5歲水平（可能與不能上學(xué)有關(guān)），呈輕微不協(xié)調(diào)性精神運(yùn)動(dòng)性興奮狀態(tài)。

2012－09－03河北省兒童醫(yī)院檢查頭顱MRI示：雙側(cè)小腦半球腦溝增深變寬（圖3）。

SCA-2四代家系顯性遺傳圖譜見圖4。

圖3 先證者8歲頭顱MRl顯示雙側(cè)小腦半球腦溝增深變寬

圖4 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2型四代家系顯性遺傳圖譜

2 討 論

SCA-2為錐體外系統(tǒng)和脊髓慢性進(jìn)行性退行性疾病，基底節(jié)、腦橋、橄欖核、黑質(zhì)、脊髓或周圍神經(jīng)（如視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)）都可以先后不同程度受累［1］。文獻(xiàn)記載本病有明顯的遺傳性，而且為常染色體顯性遺傳，是神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病中最重的遺傳病之一［2］，給家族帶來的災(zāi)難性痛苦也最大。其遺傳的規(guī)律是發(fā)病的年齡越晚，臨床癥狀相對(duì)輕，病程長，進(jìn)展緩慢［3］。此6例中4例為中年隱性起病，進(jìn)展緩慢，其父青年起病，僅先證者約在4、5歲時(shí)癥狀表現(xiàn)明顯，癥狀進(jìn)展相對(duì)快（家長只認(rèn)為小孩學(xué)走路不穩(wěn)是自然規(guī)律，其實(shí)不然），所以具體發(fā)病年齡不得而知，這符合左啟華等［1］《小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病》一書中所述在2～65歲之間發(fā)病。少數(shù)在兒童期及70歲以上隱性發(fā)?。?］，發(fā)病與性別無關(guān)，男女無明顯差異，父母的性別不影響后代子女患病的比例［3］。此四代家系2女4男與李學(xué)等［4］報(bào)道一致。據(jù)舒安利等［2］報(bào)道，此病主要是三核苷酸動(dòng)態(tài)突變擴(kuò)展引起，三核苷酸重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡成反比，其數(shù)目在一定程度上與病情成正比，即谷胺酰胺重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病年齡越早，其癥狀越重，此家系6例因家屬不同意，故除先證者外其他均未做基因檢測(cè)，亦無結(jié)論。谷胺酰胺重復(fù)數(shù)世代傳遞會(huì)發(fā)生變化，有父系遺傳擴(kuò)增而母系縮減傾向［5］。此病例數(shù)少，尚待繼續(xù)追蹤觀察。SCAs家族遺傳史及影像學(xué)等檢查雖然是很重要的診斷手段，但終究不如分子遺傳基因?qū)W的檢測(cè)更精確，此已成為國際上統(tǒng)一規(guī)范和分類方法［2］。由于病變部位、病理變化、嚴(yán)重程度、病程不同，所以癥狀表現(xiàn)輕重出現(xiàn)的先后也不盡相同。國外有學(xué)者將該病20歲前發(fā)病者稱為早發(fā)性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)，20歲以后發(fā)病者稱為晚發(fā)性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)。根據(jù)臨床癥狀分為脊髓型、小腦型及混合型3型［6］。此家系先證者之父（Ⅲ1）首先突出的是痙攣性斜頸癥狀，以后逐漸出現(xiàn)脊髓小腦及顱神經(jīng)受損癥狀，這與李學(xué)等［4］報(bào)道中最早出現(xiàn)小腦受損癥狀不一致，也可能與其他癥狀出現(xiàn)在先但未予以注意有關(guān)。有報(bào)道［7］小腦萎縮患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，這是由于小腦－皮質(zhì)環(huán)路受損，而且主要在小腦蚓部、半球和腦干，而大腦皮質(zhì)沒有損害。本研究中6例粗測(cè)認(rèn)知無障礙，這可能與病例少、病程短、民族地區(qū)以及文化程度等許多條件因素有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。SCAs亞型繁多，目前已有30多種亞型，其基因結(jié)構(gòu)復(fù)雜［2］，但已能提供較可靠的診斷依據(jù)，尤其是在高發(fā)集聚性家族中對(duì)孕婦做產(chǎn)前檢查實(shí)為有利于優(yōu)生優(yōu)育的人口國策。

雖然SCAs和神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病之間尤其是晚期臨床癥狀有時(shí)有所重疊［2］，但由于不同類型的致病基因（異常突變點(diǎn)）位于不同染色體的不同區(qū)帶上，其臨床表現(xiàn)必然會(huì)有差異［3］。同一家系中的發(fā)病年齡逐步提前，癥狀逐代加重［3］。此家系調(diào)查符合這一規(guī)律。診斷SCAs最主要的是與多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）或稱帕金森疊加綜合征相鑒別。盡管晚期癥狀重疊難辨，但突出的家族集聚性、高度的遺傳性及明顯的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)為主的癥狀，再加上基因檢測(cè)是更有力的依據(jù)；MSA卻不具備上述條件，而且是以帕金森綜合征為主，孫家華等［8］報(bào)道帕金森癥狀較共濟(jì)失調(diào)癥狀明顯可以鑒別。各類型舞蹈病，無論是小舞蹈病、慢性進(jìn)行性舞蹈病、妊娠舞蹈病、半身舞蹈病，還是老舞蹈病，臨床表現(xiàn)都是以舞蹈動(dòng)作為主，因此影響共濟(jì)運(yùn)動(dòng)。手足徐動(dòng)癥的臨床特點(diǎn)是肌肉僵硬和手足部緩慢、不規(guī)則的扭轉(zhuǎn)動(dòng)作。扭轉(zhuǎn)性痙攣的臨床特征是變形性肌張力障礙和軀干甚至全身劇烈不自主的扭轉(zhuǎn)。Meige綜合征有遺傳史，臨床表現(xiàn)主要是面部、口部、舌、眼瞼、下頜不自主的動(dòng)作。肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病，是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙引起的家族性疾病，臨床表現(xiàn)除震顫外，更有力的依據(jù)是眼角膜K-F環(huán)，血清銅＜12.56μmol／L，尿銅≥1.6μmol／L。特發(fā)性震顫表現(xiàn)為頭、面、下頜、舌及下肢不自主的震顫或節(jié)律性運(yùn)動(dòng)，屬顯性遺傳病，發(fā)病機(jī)制認(rèn)為除小腦系統(tǒng)變性，還有與多巴胺和去甲腎上腺素過剩有關(guān)［9］。關(guān)于SCAs目前尚無特效療法，中醫(yī)中藥、熄風(fēng)止痙方法能緩解癥狀，延緩病程，遠(yuǎn)期療效尚待觀察中。

［1］ 左啟華，吳滬生，楊曉玲，等.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：743－748.

［2］ 舒安利，蒲泉州，張望，等.脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)一家系的遺傳學(xué)研究［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006，14（6）：122－124.

［3］ 彭建偉，寧群，王玉斌，等.一家系四代9例脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)臨床特征與基因檢測(cè)分析［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2013，21（3）：180－183.

［4］ 李學(xué)，王澤帥，馬建軍.河南地區(qū)遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型患者臨床特征及分子生物學(xué)的研究［J］.臨床薈萃，2010，25（14期）：1197－1200.

［5］ 王建平，王穎穎，蔣超，等.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)一家系的基因診斷［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，25（6）：404－406.

［6］ 宋葉華，牛建平，張奕文，等.遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)一家系13例報(bào)告［J／CD］.中華腦血管病雜志：電子版，2012，6（4）：212－214.

［7］ 武傳佳，李海濤，雷晶，等.脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)12型患者認(rèn)知功能障礙的研究［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，25（2）：89－91.

［8］ 孫家華，解冰川，王彥永，等.帕金森疊加綜合征三例［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2014，22（1）：67－69.

［9］ 毛俊雄，李春巖，張祥建.實(shí)用神經(jīng)內(nèi)科診療學(xué)［M］.石家莊：河北科學(xué)技術(shù)出版社：530－557.

（本文編輯：許卓文）

R682.12

B

1007-3205（2015）01-0088-03

2014－04－23；

2014－05－23

孫家華（1933－），女，河北涿州人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，從事神經(jīng)、精神、醫(yī)學(xué)心理疾病診治研究。

10.3969／j.issn.1007-3205.2015.01.034