賀肴 張弛 劉瑛 謝環(huán) 張瀝 李華珠 楊曉春 周桂蓮 王敏 熊璞

代謝正常肥胖合并非酒精性脂肪性肝病的臨床特征及內(nèi)皮功能研究

賀肴 張弛 劉瑛 謝環(huán) 張瀝 李華珠 楊曉春 周桂蓮 王敏 熊璞

目的 探討代謝正常肥胖（MHO）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的臨床、生化特征及內(nèi)皮功能。方法 收集湖南省人民醫(yī)院體檢中心2006年4月—2014年1月體檢人群的資料，排除資料不完整者，共5 147名。選擇診斷為MHO患者（共478例）納入研究，其中234例合并NAFLD（MHO合并NAFLD組），244例未合并NAFLD（MHO未合并NAFLD組）。共獲得56例MHO（29例為MHO合并NAFLD，27例為MHO未合并NAFLD）患者的血標(biāo)本，檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清空腹胰島素（FINS）、脂聯(lián)素、內(nèi)皮素-1，計算穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），記錄受檢者身高、體重、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿酸、外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBCC）及腹部B超結(jié)果。比較MHO合并NAFLD組與MHO未合并NAFLD組臨床、生化特征、炎性因子及內(nèi)皮素-1水平的差異。結(jié)果 MHO合并NFALD組與MHO未合并NAFLD組相比，年齡（t=-4.164）、體重指數(shù)（t=-4.519）、收縮壓（t=-3.892）、空腹血糖水平（t=-2.549）、ALT（t=-2.019）、HOMA-IR（u=-2.091）、內(nèi)皮素-1 水平（u=-3.632）升高，脂聯(lián)素水平（u=-2.206）降低（P均＜0.05）。而性別、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、尿酸、WBCC、FINS、CRP在兩組間差別無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 MHO合并NAFLD患者者代謝異常加重，內(nèi)皮功能紊亂。

肥胖；代謝正常肥胖；非酒精性脂肪性肝病

肥胖的發(fā)病率逐年升高，超重或者肥胖狀態(tài)可明顯增加2型糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險[1-2]。隨著對肥胖的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)了一種特殊亞型——代謝正常肥胖（MHO）[3-4]。目前，對MHO的定義為除肥胖外，無其他代謝并發(fā)癥（炎性反應(yīng)、血脂異常、高血壓）而胰島素敏感性尚好[5]。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指無過量飲酒史，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征的臨床綜合征，其疾病譜包括單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[6]。肥胖與NAFLD關(guān)系密切，并且肥胖者心血管疾病患病率明顯，MHO合并NAFLD的臨床研究及與內(nèi)皮功能關(guān)系的研究尚少，本研究對體檢人群MHO及NAFLD進(jìn)行篩查，探討MHO合并NAFLD的臨床特征及與內(nèi)皮功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，收集2006年4月—2014年1月湖南省人民醫(yī)院體檢中心體檢人群的資料，排除資料不完整者，共5 147名，年齡18～93 歲，平均（51.62±15.50）歲；其中男性 3 370名，女性1 777名。選擇診斷為MHO者（共478例）納入研究，其中234例合并 NAFLD（MHO合并NAFLD組），244例未合并NAFLD（MHO未合并NAFLD組）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) MHO的診斷需同時符合以下4項(xiàng)條件：（1）體重指數(shù)≥25 kg/m2。（2）既往無糖尿病病史，未使用降糖藥物，且空腹血糖＜6.1 mmol/L。（3）既往無高血壓病史，未使用降壓藥物，且血壓＜140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）。（4）既往無高脂血癥病史，未使用調(diào)脂藥物，且空腹甘油三酯＜1.7mmol/L，空腹高密度脂蛋白-膽固醇≥0.9 mmol/L（男）或≥1.0 mmol/L（女）[7]。

NAFLD的診斷根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會診斷標(biāo)準(zhǔn)中的影像學(xué)診斷定義，排除過量飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的其他肝病[8]。具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者：（1）肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(qiáng)（“明亮肝”），回聲強(qiáng)于腎臟。（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。（3）肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）代謝綜合征代謝組分資料缺失者：體重指數(shù)、血壓、血脂及血糖任何一項(xiàng)資料缺失。（2）合并嚴(yán)重感染性疾病或處于應(yīng)激狀態(tài)者，合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥及其他系統(tǒng)疾病，合并嚴(yán)重肝、腎、呼吸道、心臟疾病及惡性腫瘤者。（3）乙型肝炎標(biāo)志物：HbsAg、HbeAg、HbeAb、HbcAb 及 HbsAb-IgM中任意一項(xiàng)陽性者。（4）有飲酒史或飲酒折合乙醇量每周≥140 g（女性≥70 g）。（5）有可引起 NAFLD或肝酶升高的其他肝病，如藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉取?/p>

1.4 方法 身高、體重、血壓分別由湖南省人民醫(yī)院體檢中心固定的3位醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行檢測。計算體重指數(shù)=體重（kg）/身高2（m2）。共獲得56例MHO患者的血標(biāo)本，其中29例為MHO合并NAFLD，27例為MHO未合并NAFLD。檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清空腹胰島素（FINS）、脂聯(lián)素、內(nèi)皮素-1，計算穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

血脂、空腹血糖、血常規(guī)、肝功能、腎功能、FINS、CRP、脂聯(lián)素、內(nèi)皮素-1均于8：00時取受試者空腹靜脈血5ml，由湖南省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)人員完成。其中血清FINS采用電化學(xué)發(fā)光法[羅氏電化學(xué)發(fā)光儀 Cobas6000-E601（德國）]。CRP采用免疫比濁法[BNⅡ全自動蛋白分析儀（德國）]。脂聯(lián)素采用雙抗體夾心法-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA，美國eBioscience公司試劑盒）。批內(nèi)差異＜4.2%，批間差異＜3.1%。內(nèi)皮素-1采用雙抗體夾心法-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA，武漢華美生物工程有限公司試劑盒）。批內(nèi)差異＜8%，批間差異＜10%。腹部肝臟B超：利用東芝TOSHIBA彩超儀（探頭頻率3.5 MHz）作肝臟檢查，由湖南省人民醫(yī)院B超室2位固定醫(yī)師完成。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件完成，正態(tài)分布的計量資料以±s表示；兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；采用協(xié)方差分析校正混雜因素的影響；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，兩樣本均數(shù)的比較采用秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及生化特征比較 MHO合并NFALD組年齡、體重指數(shù)、收縮壓、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）均高于MHO未合并NAFLD組（P均＜0.05），見表1。

2.2 胰島及內(nèi)皮功能比較 MHO合并NFALD組與未合并NAFLD組相比，脂聯(lián)素水平較低，HOMA-IR、內(nèi)皮素-1水平較高（P均＜0.05，表2）。

3 討論

肥胖與代謝異常密切相關(guān)，是動脈粥樣硬化、2型糖尿病、心血管疾病、腫瘤、NAFLD等多種疾病的易感因素[9]。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)肥胖本身存在異質(zhì)性，有些肥胖個體代謝指標(biāo)正常，歸為肥胖的一種特殊亞型，即MHO，其在肥胖人群中約占10%～30%。同時，NAFLD在肥胖人群中的發(fā)病率逐漸增加[10]。而肥胖也是發(fā)生NAFLD的最主要危險因素，70%的超重或肥胖者患有NAFLD[11]。

表1 兩組臨床及生化特征比較（±s）

表1 兩組臨床及生化特征比較（±s）

注：MHO：代謝正常肥胖；NAFLD：非酒精性脂肪性肝?。籐DL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；WBCC：白細(xì)胞計數(shù)；aχ2值；1 mmHg=0.133kPa

甘油三酯（mmol/L）MHO合并 NAFLD組 234 54.25±15.66 68/178 27.60±2.17 121.21±10.61 75.34±7.81 5.00±0.51 1.18±0.30 MHO未合并NAFLD組 244 48.58±14.09 66/178 26.51±1.51 117.33±11.12 74.42±8.20 4.89±0.49 1.13±0.31 t 值/χ2 值 -4.164 0.239a -4.519 -3.892 -1.254 -2.549 -1.690 P值 0.000 0.625 0.000 0.000 0.21 0.011 0.092組別 例數(shù) 年齡（歲）性別（女/男）體重指數(shù)（kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）空腹血糖（mmol/L）WBCC（109/L）MHO合并 NAFLD組 234 4.86±0.86 1.38±0.30 3.14±0.81 33.15±22.65 357.01±76.30 6.50±1.58 MHO未合并 NAFLD組 244 4.86±0.81 1.42±0.30 3.06±0.79 29.51±16.32 345.24±77.76 6.76±1.80 t值 0.072 1.624 -1.173 -2.019 -1.642 1.645 P值 0.942 0.105 0.241 0.044 0.101 0.101組別 例數(shù) 總膽固醇（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）ALT（U/L）尿酸（μmol/L）

表2 兩組FINS、HOMA-IR、CRP、脂聯(lián)素、內(nèi)皮素-1水平比較（中位數(shù)）

本研究結(jié)果顯示，MHO合并NAFLD組與未合并NAFLD組比較，年齡、體重指數(shù)較高，同時收縮壓、空腹血糖、HOMA-IR、內(nèi)皮素-1升高，而脂聯(lián)素水平降低。由此可知，NAFLD可加重MHO者代謝異常及胰島素抵抗，影響內(nèi)皮功能。研究顯示，肝臟脂肪變性可加重胰島素抵抗，并且隨著脂肪肝程度加重，胰島素抵抗亦加重[12]。而胰島素抵抗在NAFLD發(fā)病機(jī)制中起著極為重要的作用，可能是其發(fā)生與發(fā)展的病理基礎(chǔ)[13]。低脂聯(lián)素血癥是NAFLD發(fā)生的早期事件，也是導(dǎo)致肝臟脂肪蓄積甚至肝纖維化的原因。Hui等[14]認(rèn)為低脂聯(lián)素水平是NAFLD肝臟脂肪變性以及炎性反應(yīng)的獨(dú)立危險因素。本研究顯示，MHO合并NFALD組與未合并NAFLD組比較，內(nèi)皮素-1水平較高，而內(nèi)皮素-1是較強(qiáng)的縮血管因子，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)血小板的聚集，在糖尿病血管病變、高血壓及心、腦、腎血管疾病中明顯升高，可作為內(nèi)皮損傷的標(biāo)志。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是內(nèi)皮素水平升高的重要機(jī)制之一，因此血漿內(nèi)皮素水平升高可反映血管內(nèi)皮損傷或功能失調(diào)，檢測血內(nèi)皮素水平是心血管疾病的一種非侵入性診斷手段，可作為心血管疾病進(jìn)展的標(biāo)記物[15]。因此，雖然血糖、血壓、血脂均在正常范圍，但MHO合并NAFLD者更肥胖、血壓、血糖更高，同時可能合并保護(hù)性炎性因子（如脂聯(lián)素）水平的降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也更嚴(yán)重。

在MHO中，合并NAFLD者臨床表型更接近發(fā)生代謝異常性疾病者，而未合并NAFLD的MHO者胰島素抵抗和炎性因子狀態(tài)更接近正常人群。由于肥胖疾病譜存在連續(xù)性，要嚴(yán)格區(qū)分MHO和肥胖伴代謝異常的人群仍然存在一定的困難。本課題組前期研究中，以正常體重、正常代謝作為正常對照，將代謝綜合征與MHO進(jìn)行比較，采用了較為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)和對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MHO的臨床表型介于正常體重正常代謝與代謝綜合征之間[16]。所以MHO更可能屬于肥胖早期，尚未出現(xiàn)代謝異常的一個過渡狀態(tài)，而及時減肥、治療脂肪肝，可能有助于個體保持代謝正常狀態(tài)。NAFLD可作為判斷MHO及代謝異常預(yù)后的指標(biāo)。

［1］Kok P，Roelfsema F，F(xiàn)r?lich M，et al.Spontaneous diurnal thyrotropin secretion is enhanced in proportion to circulating leptin in obese premenopausal women[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90（11）：6185-6191.

［2］Berrahmoune H，Herbeth B，Samara A，et al.Five-year alterations in BMI are associated with clustering of changes in cardiovascular risk factors in a gender-dependant way：the Stanislas study[J].Int J Obes（Lond），2008，32（8）：1279-1288.

［3］Flegal KM，Carroll MD，Ogden CL，et al.Prevalence and trendsin obesity among US adults，1999-2008[J].JAMA，2010，303（3）：235-241.

［4］Karelis AD.Metabolically healthy but obese individual[J].Lancet，2008，372（9646）：1281-1283.

［5］Primeau V，Coderre L，Karelis AD，et al.Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy[J].Int J Obes（Lond），2011，35（7）：971-981.

［6］de Alwis NH，Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease：the mist gradually clears[J].J Hepatol，2008，48（Suppl 1）：S104-S112.

［7］中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議[J].中華糖尿病雜志，2004，12（3）：156-161.

［8］中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）[J].中華肝臟病雜志，2010，18（3）：167-170.

［9］宋丹丹，鄒大進(jìn).代謝正常肥胖的研究進(jìn)展[J].中國糖尿病雜志，2012，20（1）：75-78.

［10］Ekstedt M，F(xiàn)ranzén LE，Mathiesen UL，et al.Long-term follow-up of patients withNAFLDand elevated liver enzymes [J].Hepatology，2006，44（4）：865-873.

［11］Caballería L，Auladell MA，Torán P，et al.Risk factors associated with non-alcoholic fatty liver disease in subjects from primary care units.A case-control study[J].BMC Gastroenterol，2008，8：44.

［12］Lindh M，Hannoun C，Dhillon AP，et al.Core promoter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in East Asian hepatitis B virus carriers[J].J Infect Dis，1999，179（4）：775-782.

［13］李利陽，楊蕾.非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（18）：2840-2842.

［14］Hui JM，Hodgs A，F(xiàn)arrell GC，et al.Beyond insulin resistance in NASH：TNF-alpha or adiponectin?[J].Hepatology，2004，40（1）：46-54.

［15］Amiri F，Virdis A，Neves MF，et al.Endothelium-restricted overexpression of human endothelin-1 causes vascular remodeling and endothelial dysfunction[J].Circulation，2004，110（15）：2233-2240.

［16］張弛，趙乃蕊，李華珠，等.代謝正常肥胖個體的臨床特點(diǎn)及其發(fā)生代謝異常性疾病的風(fēng)險[J].中華糖尿病雜志，2013，5（3）：140-144.

Clinical features and endothelial function in metabolically healthy obese patients with nonalcoholic fatty liver disease

He Yao，Zhang Chi，Liu Ying，Xie Huan，Zhang Li，Li Huazhu，Yang Xiaochun，Zhou Guilian，Wang Min，Xiong Pu.Department of Endocrinology，The People's Hospital of Hunan Province，The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University，Changsha 410005，China

ObjectiveToinvestigate the clinical parameters，biochemical parameters and endothelial function in metabolically healthy obese（MHO） patients with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.MethodsData from 5 147 subjects undergone physical examination from April 2006 to January 2014 were collected in People's Hospital of Hunan Province.Among which 478 were diagnosed with MHO，and were included in this study.Theywere divided intotwogroups accordingtoNAFLD status：MHO with NAFLD group（n=234），MHO without NAFLD group（n=244）.In addition，blood samples from 56 subjects（29 MHO with NAFLD，27 MHO without NAFLD）were preserved to detect C-reactive protein（CRP），fasting insulin（FINS），adiponectin and endothelin-1 level.Homeostasis model assessment-insulin resistance index（HOMA-IR）was calculated.Body height，body weight，systolic blood pressure，diastolic blood pressure，triglyceride，total cholesterol，low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high density lipopro-tein cholesterol（HDL-C），fast blood glucose，alanine aminotransferase（ALT），uric acid，peripheral white blood cell count（WBCC）and abdominal B ultrasound were recorded.Clinical parameters，metabolic parameters，the level of inflammatory cytokines and endothelin-1 were compared between MHO with NAFLD group and MHO without NAFLD group.ResultsCompared with MHO without NAFLD group，age（t=-4.164），body mass index（t=-4.519），systolic blood pressure（t=-3.892），fast blood glucose（t=-2.549），ALT（t=-2.019），HOMA-IR（u=-2.091），endothelin-1（u=-3.632）were higher than those in MHO with NAFLD group，and adiponectin was lower than that in MHO with NAFLD group （u=-2.206，allP＜0.05）.There was no difference in sex，diastolic blood pressure，triglyceride，total cholesterol，LDL-C，HDL-C，uric acid，peripheral WBCC，F(xiàn)INS，CRP between the two groups.ConclusionsPatients with MHO and NAFLD have aggravated metabolic abnormalities and endothelial dysfunction.

Obesity；Metabolicallyhealthyobesity；Nonalcoholic fattyliver disease

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：163-165）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.005

湖南省科技計劃基金資助項(xiàng)目（2011SK3160）；湖南省保健委重點(diǎn)基金項(xiàng)目（A2009-02）；湖南省衛(wèi)生廳重點(diǎn)基金資助項(xiàng)目（A2007005）

410005 長沙，湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

2015-01-10）