李 強，焦 彬，黨育平，劉 雯，蔡 宏，喬 麗，那愛華，劉 瑋

病毒疣是一種人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染的增生性皮膚病，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要與病毒類型及感染部位相關(guān)。HPV3、HPV10 感染的皮損多表現(xiàn)為扁平疣，好發(fā)于面部，容易復(fù)發(fā)，治療困難[1]。傳統(tǒng)治療包括局部外用維A 酸類藥物、抗腫瘤藥物、冷凍、電灼以及CO2激光等。目前冷凍治療對大多數(shù)患者是首選，但冷凍易引起色素沉著、瘢痕。5- 氨基酮戊酸（5- aminolevulinic acid, ALA）光動力療法可以有效地避免有創(chuàng)治療帶來的并發(fā)癥[2-4]。本研究采用自身隨機對照研究，對比5%、10%、20%ALA 濃度的光動力療法治療泛發(fā)性扁平疣患者的臨床療效，并進(jìn)行療效對比，判斷其影響療效的相關(guān)因素。

1 病例與方法

1.1 病例資料

入選患者為2014 年1 月—2014 年8 月我院門診已經(jīng)確診為難治性、泛發(fā)性、雙側(cè)累及的面部扁平疣患者，年齡≥18 歲，經(jīng)過空軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者須簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫功能低下者、全身狀況差、懷孕、哺乳期或6 個月內(nèi)接受其他治療者等。

1.2 治療方法

主管醫(yī)生負(fù)責(zé)配制新鮮5%、10%、20%ALA 霜劑（艾拉，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司），雙盲標(biāo)記。治療護(hù)士將患者面部皮損分為左右兩側(cè)，清潔皮損，隨機涂抹不同濃度的ALA 霜劑，塑料薄膜封包3 h，用波長為633 nm、功率為126 mW/cm2紅光LED 激光器照射，每次15 min，間隔10 min，緩解疼痛，連續(xù)2 次照射，單次總照射劑量為113 J/cm2。黏膜部位皮損外敷ALA 霜劑3 h 后，外敷利多卡因乳膏30 min 后再行照射，可減少疼痛反應(yīng)。每2 周1 次，連續(xù)3 周，累積照射劑量為339 J/cm2。

1.3 療效判定

治療前和治療后4、8、12 周對患者治療皮損分別攝像、計算皮損數(shù)量，臨床療效判定由其他主治醫(yī)生判定。療效評估標(biāo)準(zhǔn)以皮損數(shù)目減少為指標(biāo)，皮損清除率（%）=（治療前皮損數(shù)目–治療后皮損數(shù)目）/治療前皮損數(shù)目×100%。痊愈：皮損數(shù)目減少≥100%，顯效：皮損數(shù)目減少70%～99%，好轉(zhuǎn)：皮損數(shù)目減少20%～69%，無效：皮損數(shù)目減少＜ 20%。治療后8 周和12 周再次評價療效。

1.4 不良反應(yīng)

每個隨訪周期記錄治療中及治療后不良反應(yīng)，疼痛程度統(tǒng)計依據(jù)疼痛視覺模擬評分（VAS）來判斷[5]，最重為10 分，最輕為0 分，囑患者治療結(jié)束后填寫。局部或全身光毒反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際腫瘤協(xié)會通用中毒標(biāo)準(zhǔn)。其他長期不良反應(yīng)包括局部水腫、色素沉著由其他無關(guān)醫(yī)生進(jìn)行判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、分析及繪圖采用國際通用的SPSS10.0 統(tǒng)計軟件，少數(shù)表格登記時有單項遺漏者，則剔除單項，剩余為有效資料，以實際有效資料作例數(shù)統(tǒng)計各單項內(nèi)容，統(tǒng)計單元以治療面進(jìn)行計算。療效指數(shù)采用卡方檢驗，以P ＜0.05 或0.01 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

2014 年1 月—2014 年8 月共55 例患者入組，最后1 例于2014 年8 月完成入組。55 例患者中男12 例，女43 例，平均年齡26 歲（18 ～53 歲），平均病期39.2 個月；病情穩(wěn)定者占13.6%，進(jìn)展者81.8%，快速進(jìn)展者4.5%；膚色皮損患者22 例，咖啡色23 例，灰褐色10 例，并發(fā)同行反應(yīng)43 例。5% ALA 組共34 個治療面，10% ALA 組37 個治療面，20% ALA組39 個治療面。治療4 周和8 周分別有1 例和6 例患者失訪，主要因不良反應(yīng)停止治療。

2.2 治療反應(yīng)

治療4、8、12 周后皮損平均清除率分別為74.1%、68.8%、64.6%（表1）。隨訪結(jié)果顯示，3 組平均清除率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2= 0.708，P ＞0.05；χ2= 0.375，P ＞0.05）。光動力治療12 周后，皮損清除率與ALA 濃度無顯著相關(guān)（P ＞0.05）。5% ALA 治療組治愈率顯著低于10% ALA 治療組（14.3%、33.3%，χ2= 5.008，P ＜0.05)（ 表2） 和20% ALA 治療組（14.3%、26.3%，χ2= 4.446，P ＜ 0.05）（圖1,2）。3 個隨訪周期的皮損清除率與患者性別、年齡、病期、活動度、同形反應(yīng)以及誘發(fā)因素均無顯著性相關(guān)（P ＞0.05）。然而，皮損的顏色與治療反應(yīng)顯著相關(guān)（Pearson 關(guān)聯(lián)分析，P=0.023），膚色皮損優(yōu)于咖啡色、灰褐色皮損（44.53%、28.73%、13.94%，t=2.674，P ＜0.01；t=2.705，P ＜0.01），后兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療4、8 周后結(jié)果與12 周隨訪結(jié)果類似（表3）。

表1 不同濃度光敏劑光動力治療扁平疣清除率比較

表2 不同濃度光敏劑光動力治療扁平疣療效比較 （%）

表3 不同階段皮損清除率與皮損顏色的關(guān)聯(lián)性比較

2.3 復(fù)發(fā)

24 例皮損完全清除的患者中，4 例復(fù)發(fā)，其中第8 周復(fù)發(fā)1 例，第12 周復(fù)發(fā)3 例，復(fù)發(fā)率為16.7%。復(fù)發(fā)后2 例接受5%ALA-PDT 治療，接受10%ALA和20%ALA 治療各1 例。統(tǒng)計結(jié)果顯示，皮損復(fù)發(fā)與光敏劑濃度、皮損顏色、病期、活動度、性別、年齡均無顯著性相關(guān)（P ＞0.05）。

圖1 泛發(fā)性扁平疣患者面部皮損治療前后臨床表現(xiàn)

2.4 不良反應(yīng)

所有患者在治療期間均出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括皮損出現(xiàn)輕、中度紅斑和水腫， 24 h內(nèi)發(fā)生，10 d內(nèi)均消退。65.5%（36/55）患者自訴輕中度不適，包括瘙癢、灼熱感，但癥狀均較輕，可耐受。15 例患者無法忍受紅光照射引起的疼痛，即使局部外敷麻醉劑，仍未見疼痛減輕。平均VAS 評分為（3.8±1.3）分，疼痛范圍為2 ～10 分，不同部位疼痛指數(shù)不同，眼瞼部位平均為8.4 分，口唇5.6 分，耳郭4.5 分，鼻部4.2 分，面頰部3.2 分，顴部3.0 分，頭皮2.4 分，黏膜部位疼痛較為敏感。治療3 個月以來均未發(fā)現(xiàn)全身或局部的光毒反應(yīng)，不良反應(yīng)與光敏劑濃度無顯著性相關(guān)。

治療12 周后，69.8%（67/96）治療面出現(xiàn)色素沉著，平均3 ～6 個月均可消退，僅有1 例患者出現(xiàn)持續(xù)性輕度色素沉著。治療12 周后，色素沉著與ALA 濃度密切相關(guān)（Pearson 關(guān)聯(lián)分析，P=0.0153）。治療4 周后，20% ALA 治療組色素沉著發(fā)生率顯著高于其他兩組（78.1% vs. 54.1%，χ2=4.3829，P ＜0.05；78.1% vs. 53.8%，χ2=4.4518，P ＜0.05），治療8、12周其色素沉著與治療4 周后類似（P ＜0.05）（表4）。5%ALA 治療組與10%ALA 治療組色素沉著發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后色素沉著與皮損顏色、病期、皮損部位均無顯著性相關(guān)。

表4 不同濃度光敏劑與色素沉著發(fā)生的關(guān)聯(lián)性比較 （例）

圖2 泛發(fā)性扁平疣患者面部皮損治療前后臨床表現(xiàn)

3 討論

盡管扁平疣臨床上常見，但是社區(qū)人群HPV 感染率通常被低估，而且較難統(tǒng)計。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，在2 491 位學(xué)生中，扁平疣的發(fā)生率約為2%[6]，多發(fā)生于面部，年輕女性常見。平均發(fā)病周期為39 個月，與本研究結(jié)果相似。然而，迄今為止，對于這種難治性扁平疣尚無滿意的治療方法，認(rèn)為10%光動力療法治療是一種安全性高、療效滿意的無創(chuàng)治療。

本研究結(jié)果提示，ALA 光敏劑濃度與扁平疣清除率無顯著性相關(guān)。但呈膚色的扁平疣治療反應(yīng)好，且與ALA 濃度無關(guān)。就治愈率而言，5%ALA 濃度的光動力治療效果顯著差于10%ALA 及20%ALA 組，20%ALA 組色素沉著的發(fā)生率最高。而且，部分患者對治療較為敏感，單次治療即可痊愈。另外呈膚色的扁平疣患者治療效果好，我們推測，可能與這些患者自身免疫狀態(tài)密切相關(guān)，光動力治療激活了HPV特異性殺傷性CD8+T 淋巴細(xì)胞。10%ALA 光動力治療可能是面部泛發(fā)性扁平疣的最適宜參數(shù)之一。

以往研究顯示，光動力療法治療尖銳濕疣產(chǎn)生的原卟啉Ⅸ可選擇性聚集于疣體，可有效地清除潛伏病灶[7-9]。本項隨機雙盲對照研究也證實了光動力治療面部泛發(fā)性扁平疣療效確切，清除率略低于以往的研究結(jié)果，可能與本研究治療次數(shù)少有關(guān)。一項循證醫(yī)學(xué)研究提示，平均皮損完全清除率為94.4%，顯著高于本研究的皮損完全清除率（27.3%）[5,10,11]。這種差異可能源于入選標(biāo)準(zhǔn)的差異。但是，本研究中4 周平均皮損清除率（74.1%）、12 周平均皮損清除率（16.7%）與以往研究結(jié)果相類似[5]。因此，對于面部泛發(fā)性扁平疣，光動力療法治療是一種療效確切、復(fù)發(fā)率低的無創(chuàng)治療。

本研究結(jié)果顯示，在相同照射劑量下，在不同階段，隨著光敏劑濃度的增加，扁平疣皮損清除率也隨著增加，但二者間無顯著性關(guān)聯(lián)。我們推測出現(xiàn)的可能原因，一是本研究的納入樣本量偏?。倶颖緮?shù)為110 個治療面）。二是10% ALA 可轉(zhuǎn)化足量的原卟啉Ⅸ，繼而啟動光動力效應(yīng)。5%ALA 治療組療效差的原因在于低濃度的光敏劑不能轉(zhuǎn)化足量的原卟啉Ⅸ，無法破壞HPV 感染的角質(zhì)形成細(xì)胞。因此，本項研究顯示，10%ALA 光動力治療的療效和安全性更優(yōu)于5%、20%ALA 光動力治療。

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