崔芳 陸蘇 綜述 劉紅 審校

·綜 述·

男性乳腺癌藥物治療研究進(jìn)展

崔芳 陸蘇 綜述 劉紅 審校

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一種少見(jiàn)的惡性疾病，有關(guān)治療及預(yù)后的大型臨床研究較少,目前對(duì)其多依據(jù)女性乳腺癌(female breast cancer，F(xiàn)BC)治療。盡管男性乳腺癌與女性乳腺癌有較多相似之處，但二者仍存在較大差異，主要表現(xiàn)在對(duì)激素的依賴性及對(duì)激素治療的敏感性不同。男性乳腺癌內(nèi)分泌治療的用藥選擇及用藥時(shí)機(jī)仍存在較多爭(zhēng)議，對(duì)常規(guī)內(nèi)分泌藥物耐藥的男性乳腺癌患者的其他安全有效的治療措施有待進(jìn)一步研究。本文將就近年來(lái)男性乳腺癌藥物治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考。

乳腺腫瘤 男性 雌激素受體 人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2 他莫昔芬 芳香化酶抑制劑

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一種少見(jiàn)疾病，在所有乳腺癌中發(fā)生率約1%［1］。自2000年以來(lái)，MBC發(fā)生率及死亡率均有所下降，但下降程度仍大幅低于女性乳腺癌（female breast cancer，F(xiàn)BC）［2］。MBC患者年齡為60～70歲，比FBC延遲5～10年［3］。多數(shù)MBC患者同時(shí)還患有其他慢性疾病，Kwong等［4］回顧性研究中，62.8%患者同時(shí)合并高血壓，25.6%合并糖尿病，4.7%合并心臟疾病。因此，毒副作用較小的非細(xì)胞毒性藥物在MBC的治療中處于重要地位。但MBC的研究多為小型回顧性研究，缺乏大型前瞻性研究，其治療目前多參考FBC的治療手段，缺乏規(guī)范的治療指南。盡管男性與絕經(jīng)后女性體內(nèi)激素環(huán)境相似，但仍有本質(zhì)區(qū)別，完全沿襲FBC的治療方案來(lái)治療MBC仍存在較大爭(zhēng)議。本文對(duì)近年來(lái)MBC的內(nèi)分泌及靶向藥物治療進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考。

1 男性乳腺癌主要內(nèi)分泌治療藥物

MBC較FBC有更高的ER（estrogen receptor，ER）、PR（progesterone receptor，PR）表達(dá)率，Masci等［5］回顧性研究中96.7%MBC患者ER表達(dá)陽(yáng)性、92.3% PR表達(dá)陽(yáng)性，為內(nèi)分泌藥物在MBC治療提供了理論依據(jù)。本文對(duì)內(nèi)分泌藥物在MBC中的使用歷程及使用條件歸納如下（圖1）。

1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素治療MBC起始于19世紀(jì)七八十年代。有報(bào)道，單獨(dú)使用類固醇激素治療MBC的客觀有效率約為43%，中位生存期約為47個(gè)月［6］。

1.2 雌孕激素

盡管低劑量的雌激素會(huì)刺激乳腺癌細(xì)胞增殖，但大量的雌激素則有抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖作用。19世紀(jì)七八十年代，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道使用乙烯雌酚治療復(fù)發(fā)及進(jìn)展期的MBC，55例中有21例取得療效，總體有效率達(dá)38%［7］。

大劑量的醋酸甲羥孕酮可抵消雌激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)效應(yīng)，對(duì)敏感細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性作用，還可通過(guò)增強(qiáng)E2-脫氧酶的活性來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)雌激素水平以及誘導(dǎo)肝5a-還原酶阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，此外還可通過(guò)對(duì)腦垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制黃體生成素（LH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及其他生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。19世紀(jì)八十年代文獻(xiàn)報(bào)道MBC患者使用甲羥孕酮，轉(zhuǎn)移病灶控制良好，且延長(zhǎng)中位無(wú)病生存期［8］。

1.3 他莫西芬

他莫西芬由19世紀(jì)八十年代開(kāi)始用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療，作為一線治療藥物的地位一直持續(xù)至今。他莫西芬與ER競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，形成不易解離的藥物受體復(fù)合物，阻止雌激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)還能上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，特異性地抑制蛋白激酶C，這些均對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用。并多用于治療絕經(jīng)前后ER、PR陽(yáng)性表達(dá)的FBC患者，2014年NCCN指南中他莫西芬也被推薦為ER、PR陽(yáng)性表達(dá)的MBC患者一線內(nèi)分泌治療藥物。國(guó)內(nèi)外的研究均提示他莫西芬能明顯降低MBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高總生存率［9-10］。還有研究顯示雄激素受體（androgen receptor，AR）陰性患者較陽(yáng)性患者對(duì)他莫西芬治療更敏感［11］。

1.4 第三代芳香化酶抑制劑（third generation aroma?tase inhibitors）

第三代芳香化酶抑制劑通過(guò)抑制芳香化酶活性阻止體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而降低體內(nèi)雌激素水平。在絕經(jīng)后ER、PR陽(yáng)性表達(dá)的FBC患者中第三代芳香化酶抑制劑較他莫西芬更具優(yōu)勢(shì)［12］。然而第三代芳香化酶抑制劑在提高FBC患者無(wú)病生存期和總生存率方面的顯著優(yōu)勢(shì)并未在MBC患者中得到充分體現(xiàn)［13］。分析原因，也許因?yàn)槟行泽w內(nèi)80%雌激素是通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化雄激素而來(lái)，20%由睪丸直接分泌，第三代芳香化酶抑制劑通過(guò)抑制芳香化酶活性降低雌激素水平的同時(shí)會(huì)反饋性地升高體內(nèi)卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和睪酮水平［14］，進(jìn)而削弱第三代芳香化酶抑制劑降低MBC體內(nèi)雌激素水平的效果。若采用促性腺激素釋放激素抑制劑（gonadotropin-releasing hormone inhibitors，GnRH）來(lái)抑制男性體內(nèi)雌激素降低后的反饋系統(tǒng)，在理論上能夠降低男性體內(nèi)雌激素水平提高第三代芳香化酶抑制劑治療MBC的療效，而在Zagouri等［15］最近報(bào)道，雖然第三代芳香化酶抑制劑聯(lián)合GnRH可提高臨床反應(yīng)率，但在延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progres?sion-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）方面卻無(wú)優(yōu)勢(shì)。

圖1 治療男性乳腺癌主要內(nèi)分泌藥物及注意事項(xiàng)Figure 1 Precautions of major endocrine therapy for male breast cancer

1.5 氟維司群

氟維司群是一種人工合成雌激素受體拮抗劑，能下調(diào)ER活性，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ER，導(dǎo)致ER變形及減少雌激素與ER結(jié)合。其療效在絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性FBC患者中已被證實(shí)［16］。最近有報(bào)道，氟維司群作為一線、二線或三線治療藥物，74.9%患者獲益［17］?？傮w來(lái)說(shuō)，氟維司群在MBC患者中的應(yīng)用尚需更多的研究，或許可作為他莫西芬或第三代芳香化酶抑制劑藥物耐藥時(shí)的二線甚至三四線治療藥物。

糖皮質(zhì)激素、雌孕激素均不良反應(yīng)較大，因此限制了其應(yīng)用。研究比較他莫西芬與第三代芳香化酶抑制劑在治療MBC中的療效，第三代芳香化酶抑制劑組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比他莫西芬組增加1.5倍（HR為1.55，95%CI為1.13～2.13，P=0.007），且他莫西芬組的總生存率也顯著優(yōu)于第三代芳香化酶抑制劑組［18］?？傊?，他莫西芬仍是MBC的一線治療藥物，其他藥物或可成為控制MBC的二線甚至三四線治療（表1）。

2 作用于雄激素受體的治療

有報(bào)道MBC的AR陽(yáng)性表達(dá)為34%～95%［19］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，比卡魯胺能使ER表達(dá)陰性、AR表達(dá)陽(yáng)性晚期女性乳腺癌患者的中位PFS達(dá)到12周［20］。根據(jù)抗雄激素受體藥物能使晚期女性乳腺癌患者獲益，推測(cè)對(duì)于ER、HER-2均陰性表達(dá)失去靶向治療機(jī)會(huì)的MBC患者，若AR表達(dá)陽(yáng)性，抗雄激素受體治療或可成為控制MBC疾病進(jìn)展的一種藥物。

3 作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2的治療

單克隆抗體曲妥株單抗靶向作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）-2，具有抑制HER-2高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞增殖作用。25%～30%FBC患者的HER-2表達(dá)陽(yáng)性，國(guó)內(nèi)外指南以及大型臨床研究結(jié)果均推薦HER-2陽(yáng)性表達(dá)的FBC患者使用1年曲妥株單抗輔助治療［21］。約15%MBC患者HER-2表達(dá)陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性表達(dá)的MBC患者使用曲妥株單抗的研究多為個(gè)案報(bào)道，對(duì)于部分晚期MBC患者使用曲妥株單抗能夠緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期［22］。目前為止，盡管無(wú)相關(guān)指南明確規(guī)定曲妥株單抗為HER-2陽(yáng)性表達(dá)的MBC患者治療用藥，但其或許可成為控制HER-2陽(yáng)性表達(dá)的MBC患者的有效藥物之一。

表1 主要內(nèi)分泌藥物對(duì)男性乳腺癌預(yù)后生存的影響Table 1 Effects of major endocrine therapy on the prognosis of male breast cancer

4 展望

MBC的某些特性與絕經(jīng)后FBC較相似，但兩者仍存在著本質(zhì)區(qū)別。1）MBC患者發(fā)病年齡普遍較FBC高10歲左右；2）MBC患者ER、PR陽(yáng)性率較FBC高，AR陽(yáng)性率卻較FBC低；3）MBC患者較FBC患者體內(nèi)雌激素水平低、雄激素水平高。MBC患者治療多參考FBC治療方法，但生存率的提高幅度卻不及FBC，因此參照FBC治療方法來(lái)治療MBC不是長(zhǎng)久之計(jì)。

MBC存在特殊的基因變化，有研究報(bào)道MBC患者具有BRCA2突變［23］，而B(niǎo)RCA突變的缺陷細(xì)胞中由于同源重組修復(fù)障礙，使得其他DNA修復(fù)路徑如PARP修復(fù)顯得更為重要，在BRCA2突變的MBC患者中使用PARP抑制劑可與突變的BRCA2產(chǎn)生協(xié)同作用，控制腫瘤細(xì)胞，這對(duì)BRCA2突變的MBC患者來(lái)說(shuō)或許是一個(gè)可行的治療選擇?；蚩截悢?shù)目的改變?cè)谀[瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，并提供了潛在的影響預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記及治療的靶點(diǎn)。既往研究已清楚地闡明了MBC與FBC基因拷貝數(shù)目變化的差異［24］，男性乳腺癌的PIK3CA和DNA修復(fù)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路基因突變率較高，將發(fā)生變化的基因作為靶點(diǎn)是未來(lái)探究并攻克MBC的又一方向。綜上所述，關(guān)于MBC特殊治療方法仍須進(jìn)一步的研究。

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（2015-08-31收稿）

（2015-10-10修回）

Progress in the pharmacotherapy of male breast cancer

Fang CUI,Su LU,Hong LIU

The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin 300060,China.

Male breast cancer(MBC)is an uncommon malignant disease,with few large-scale clinical studies on its treatment and prognosis.To date,MBC management is based on the guidelines for female breast cancer(FBC).Although MBC and FBC share many similarities,a few differences still exist between them,specifically in their hormonal dependence and sensitivity to endocrine therapy.Therefore,the drug selection and medication time remain controversial in the endocrine therapy of MBC.Furthermore,other safe and effective measures for MBC patients who are resistant to traditional endocrine therapy deserve further study.This review summarizes recent major advances in MBC drug treatments,which intends to provide a reference for clinical treatment.

breast neoplasm,male,estrogen receptor,human epidermal growth factor receptor 2,tamoxifen,aromatase inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.21.954

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

劉紅 lh713@163.com

崔芳 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔﹤€(gè)體化治療。

E-mail：ashley0517@126.com