丁美云，詹江華

膽道閉鎖肝纖維化研究進(jìn)展

丁美云1，詹江華2△

膽道閉鎖（BA）是嚴(yán)重危及嬰幼兒生命健康的消化系統(tǒng)疾病之一，晚期肝臟纖維化是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因。在膽道閉鎖發(fā)病過程中，病毒感染可誘導(dǎo)一系列免疫和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）減少，CD14表達(dá)增高，多種炎癥通路以及轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）/Smad2/3促纖維化通路被激活。激活的通路產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)損傷肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，釋放各種促炎因子、氧代謝產(chǎn)物和細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重肝、膽系統(tǒng)損傷造成肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失衡，失衡的內(nèi)環(huán)境伴隨肝實質(zhì)細(xì)胞、肝巨噬細(xì)胞、肝內(nèi)聚集的炎性細(xì)胞等發(fā)生適應(yīng)性變性、壞死、增生，導(dǎo)致肝星形細(xì)胞（HSCs）激活，HSCs轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程。免疫、炎癥損傷、促纖維化通路是導(dǎo)致膽道閉鎖肝纖維化肝硬化的三大重要因素。

膽道閉鎖；肝硬化；T淋巴細(xì)胞,調(diào)節(jié)性；轉(zhuǎn)化生長因子β；抗原,CD14；Smad蛋白質(zhì)類

膽道閉鎖（biliary atresia,BA）目前仍然是小兒外科中最嚴(yán)重的肝膽系統(tǒng)疾病之一，具體發(fā)病原因尚不十分清晰。目前認(rèn)為，在胚胎發(fā)育期機(jī)體內(nèi)先天發(fā)育異?？梢哉T發(fā)BA；而另外一種病因是在圍生期，患兒肝膽系統(tǒng)受到病毒等多種因素?fù)p傷后發(fā)生一系列固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致促炎因子、CD14等大量炎性因子聚集；同時發(fā)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）增殖失衡以及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β促纖維化通路激活，它們共同作用逐漸破壞肝膽系統(tǒng)、肝實質(zhì)，形成促進(jìn)BA肝纖維化發(fā)展的特殊內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致肝實質(zhì)及肝內(nèi)外膽管損傷進(jìn)行性加重并促進(jìn)肝硬化形成[1]。不可逆轉(zhuǎn)的肝纖維化、肝硬化是BA疾病進(jìn)展最嚴(yán)重的結(jié)局，是影響B(tài)A預(yù)后的重要因素，本文擬對BA肝臟纖維化研究綜述如下。

1 免疫炎性損傷與促進(jìn)肝纖維化

目前大多認(rèn)為BA是由于機(jī)體感染病毒引發(fā)固有或適應(yīng)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)增多、Treg細(xì)胞減少，同時CD14高表達(dá)，使膽管結(jié)構(gòu)受到破壞或發(fā)育停滯，引起免疫和炎癥反應(yīng)損傷膽管上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等，并促進(jìn)肝細(xì)胞釋放各種促炎因子、細(xì)胞因子。各種促炎性因子、免疫產(chǎn)物促進(jìn)BA肝纖維化發(fā)展[2]。

1.1 炎癥介質(zhì)激活肝星形細(xì)胞（HSCs）誘導(dǎo)肝纖維化病毒感染激活由核因子（NF）-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起膽管上皮脫落，脫落的膽管上皮被肝巨噬細(xì)胞吞噬提呈至T細(xì)胞受體，激活T細(xì)胞使之分化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞，細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過分泌炎性介質(zhì)如促炎因子白介素（IL）-2、干擾素（IFN）、細(xì)胞因子[3]以及激活Fas/FasL系統(tǒng)兩個方面攻擊BA膽管上皮細(xì)胞。進(jìn)而機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等浸潤進(jìn)一步造成膽管損傷、膽汁淤積，同時肝內(nèi)鵝去氧膽酸（CDC）增多損傷肝細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、調(diào)亡。損傷的肝細(xì)胞和各種細(xì)胞因子可以刺激HSCs活化，激活的HSCs增生并遷移至門管區(qū)產(chǎn)生大量基質(zhì)成分，增生的HSCs同時經(jīng)歷表型轉(zhuǎn)化形成肌成纖維細(xì)胞[4]，肌成纖維細(xì)胞分化促進(jìn)膽道纖維化、肝纖維化、肝硬化形成[2]。

與此同時，病毒抗原通過生成IFN-γ激活特異性T細(xì)胞，引發(fā)膽道上皮組織炎性反應(yīng)并刺激巨噬細(xì)胞釋放一氧化氮、腫瘤壞死因子（TNF）等多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子、病毒和壞死產(chǎn)物共同作用繼續(xù)加重膽管上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞壞死、凋亡，致使肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重失衡，這種失衡狀態(tài)反過來進(jìn)一步活化HSCs，加重肌成纖維細(xì)胞以及基質(zhì)成分的形成，促進(jìn)肝臟膽管纖維化發(fā)生[5]。

各種炎癥通路被病毒激活后產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)損傷肝臟和膽管引發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又繼續(xù)加重肝臟和膽管損傷促進(jìn)炎性介質(zhì)生成，它們作用于HSCs形成肌纖維細(xì)胞等，促進(jìn)肝組織纖維化。因此，炎性損傷在肝纖維化進(jìn)程中產(chǎn)生巨大作用，炎性介質(zhì)以及各種細(xì)胞因子、壞死物質(zhì)形成對肝纖維化發(fā)展起重要推進(jìn)作用。

1.2 Treg細(xì)胞減少促進(jìn)肝纖維化發(fā)展Treg細(xì)胞對于維持免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性非常重要，它與效應(yīng)性輔助性T細(xì)胞新亞群Th17細(xì)胞密切相關(guān)，都是從最初的CD4+T細(xì)胞前體分化而來。Treg細(xì)胞在感染性疾病和自身免疫性疾病中扮演著重要角色，其通過產(chǎn)生調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，接觸抑制及競爭必需細(xì)胞因子產(chǎn)生作用，具有廣泛的免疫抑制作用。Th17細(xì)胞與炎癥反應(yīng)性疾病，自身免疫性疾病有關(guān)。它主要通過分泌IL-17α發(fā)揮功能，調(diào)節(jié)組織炎性因子浸潤以及激活NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時IL-17α誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP）-2等的表達(dá)，導(dǎo)致肝組織和膽管組織損傷。然而促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖的炎性通路干擾Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能，即Treg細(xì)胞阻止炎性反應(yīng)的功能會被Th17細(xì)胞增殖破壞。在BA實驗和臨床研究中都有文獻(xiàn)證實Treg細(xì)胞數(shù)量缺失，其數(shù)量缺失使免疫抑制作用降低或消失進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)能力減弱，從而導(dǎo)致促炎性反應(yīng)迅速放大，以至形成無法控制的炎性反應(yīng)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，BA患兒外周血Th17細(xì)胞顯著增加而Treg細(xì)胞數(shù)量明顯減少，伴隨BA肝纖維化加重，Treg/Th17細(xì)胞比率進(jìn)一步降低[6]。Treg和Th17細(xì)胞之間平衡的紊亂見于原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性硬化性膽管炎，這說明在BA中Treg/Th17細(xì)胞比率降低可能是免疫炎癥性紊亂導(dǎo)致肝纖維化發(fā)展?jié)撛诘牟±頇C(jī)制。

對BA肝臟細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6、IL-32和TGF-β1在BA患兒外周血表達(dá)增加，這些因子能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞和其他效應(yīng)細(xì)胞增多，提示在BA患兒肝實質(zhì)內(nèi)存在一個促炎癥微環(huán)境[7]。BA動物模型已經(jīng)證明TGF-β1影響Treg和Th17細(xì)胞的發(fā)展，低水平TGF-β1、IL-6和IL-21聯(lián)合作用促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，而分化的Th17細(xì)胞分泌大量IL-17α[8]。據(jù)此推測BA患兒體內(nèi)可能存在TGF-β1介導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，它們共同作用加重免疫炎癥損傷從而促進(jìn)肝纖維化，同時TGF-β自身也是介導(dǎo)肝纖維化發(fā)展的重要因子。

2 膽道閉鎖肝組織TGF-β促纖維化通路及作用

2.1 TGF-β在膽道閉鎖肝纖維化形成中的作用TGF-β在BA患兒大部分由肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，與BA的肝臟纖維化關(guān)系密切[9]。TGF-β促纖維化在BA肝纖維化進(jìn)程中起重要作用，主要通過Smad家族蛋白調(diào)節(jié)，Smad蛋白家族是TGF-βs超家族重要的細(xì)胞因子，由8種不同的蛋白Smad1～8構(gòu)成，通過可逆磷酸化對多種信號傳導(dǎo)通路的功能起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[10]。

在促纖維化過程中，TGF-β通過整合素蛋白αvβ6等因素啟動，基于與其受體的聯(lián)系誘導(dǎo)Smad2/3磷酸化，磷酸化后形成與Smad4的絡(luò)合物。這個絡(luò)合物向細(xì)胞核移動，啟動包括細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，增加ECM蛋白的表達(dá)，同時也抑制了抗纖維化蛋白酶抑制劑[11]。TGF-β下游基質(zhì)金屬蛋白酶1組織抑制因子（TIMP）-1和人纖溶酶原激活物抑制因子（PAI）-1過度表達(dá)加速肝臟纖維化進(jìn)程[12]，見圖1。目前研究證實其作用機(jī)制主要通過以下兩方面來完成：一是通過抑制各種基質(zhì)金屬蛋白酶減少ECM降解，同時刺激HSC/ECM絡(luò)合物，激活HSCs等，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程；另一方面通過抑制抗纖維化蛋白酶抑制劑促進(jìn)組織纖維化。研究證實，在嚙齒動物中阻斷Smad2/3信號通路可以阻止肝臟纖維化，提示阻止這一信號通路是治療膽道閉鎖肝纖維化的可能方法[9,13]。研究發(fā)現(xiàn)Smad相關(guān)蛋白（SIP）-1是一個通過綁定激活Smads 1、2、3、5、8與TGF-β路徑相互作用的轉(zhuǎn)錄因子[14]；Smad-3和SIP-1相伴隨增加，SIP-1綁定激活的Smads家族和Smad絡(luò)合物引起靶基因轉(zhuǎn)錄激活物減少[15]。因此SIP-1伴隨TGF-β路徑而產(chǎn)生并且與其作用相反。TGF-β/Smad2/3通路在BA肝纖維化中起重要作用，與ECM以及纖維細(xì)胞的合成、增殖作用有關(guān)，但TGF-β通路對BA肝膽炎癥有何作用有待進(jìn)一步研究。

2.2 TGF-β1加速肝纖維化并導(dǎo)致肝功能衰竭TGF-β有6種不同的亞型TGF-β1～6，其中TGF-β1是肝纖維化發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。TGF-β1來源于Kuffer細(xì)胞，顯著刺激HSC/ECM絡(luò)合物，它作為潛在纖維化細(xì)胞因子以廣泛調(diào)節(jié)作用包括HSC激活、ECM蛋白化合物誘導(dǎo)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用為大家熟知[16]。HSCs被TGF-β1激活后在肝損傷部位增生并遷移至門管區(qū)產(chǎn)生大量基質(zhì)成分，HSCs又可以分泌TGF-β1、上調(diào)TGF-β1受體，形成自分泌循環(huán)。TGF-β1能夠刺激纖維細(xì)胞合成與增殖，以及一些細(xì)胞外基質(zhì)成分諸如膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和纖維黏連蛋白（fibronectin）分泌。TGF-β1在小葉中心部的表達(dá)明顯高于肝門區(qū)域[14]，它在BA晚期過度表達(dá)，在啟動復(fù)雜的纖維化進(jìn)程中起到重要作用，并加速肝臟纖維化進(jìn)程。有研究指出存在TGF-β1/Smad2/3促纖維化路徑，且TGF-β1通路是引起B(yǎng)A肝臟纖維化的重要通路之一[13]。

Fig.1 The pathway of fibrosis induced by TGF-β圖1 TGF-β促纖維化路徑

3 CD14加速BA肝纖維化發(fā)展

3.1 CD14結(jié)構(gòu)CD14主要結(jié)構(gòu)特征為N-末端富含亮氨酸的重復(fù)單位，人類CD14氨基酸序列中39～44位區(qū)段是結(jié)合脂多糖（LPS）的必須區(qū)段，該結(jié)構(gòu)可能在識別LPS中發(fā)揮關(guān)鍵作用，CD14分子以膜CD14（mCD14）和可溶CD14（sCD14）2種形式存在[17]。mCD14是一個50～55 ku的受體，通過糖基磷酸化肌醇（glycosyl-phosphatidyl inositol,GPI）固定于細(xì)胞表面，主要在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的表面表達(dá)，sCD14是一種糖蛋白，由單核細(xì)胞產(chǎn)生，但血漿中sCD14的主要來源是肝實質(zhì)細(xì)胞。

3.2 CD14在BA的雙重性在BA肝內(nèi)炎細(xì)胞表面檢測到mCD14，說明mCD14在炎細(xì)胞表面表達(dá)并且參與炎性反應(yīng)，而它在肝內(nèi)Kuffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)顯示：CD14高表達(dá)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)NF-κB表達(dá)，造成機(jī)體免疫反應(yīng)激活和全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致膽汁淤積、肝臟損傷[18]。LPS對肝臟具有損傷作用，在BA肝損害中作用尤為明顯。通過LPS方式誘導(dǎo)的Kuffer細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝實質(zhì)細(xì)胞和膽道上皮細(xì)胞中都有CD14表達(dá)，而Kuffer細(xì)胞可以修飾已經(jīng)內(nèi)吞的LPS，然后將其傳遞到肝實質(zhì)細(xì)胞繼而分泌到膽汁中[18]。這說明CD14在吸收和清除LPS的循環(huán)途徑中有一定的作用。高水平CD14通過炎癥反應(yīng)損傷肝臟甚至增加LPS誘導(dǎo)的死亡率，同時CD14也具有協(xié)同Kuffer細(xì)胞共同轉(zhuǎn)運LPS從而減輕肝臟損害的作用，因此BA中CD14在不同水平具有雙重性。

肝細(xì)胞直接分泌sCD14，這可以增加對內(nèi)毒素的清除，在BA早期膽汁淤積時血漿中sCD14含量增加，提示sCD14在肝臟能夠阻止由于膽汁淤積導(dǎo)致的內(nèi)毒素增加，減輕肝臟損傷[17,19]。相反，BA晚期sCD14減少卻沒有伴隨肝臟和血中內(nèi)毒素減少，據(jù)此推測Kuffer細(xì)胞內(nèi)缺少保障CD14傳遞LPS作用持續(xù)進(jìn)行的機(jī)制，而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)傳遞，造成不可逆轉(zhuǎn)的肝損傷和晚期BA患者肝組織纖維增生、肝硬化的結(jié)局[20]。

3.3 CD14促肝纖維化通路CD14在BA肝細(xì)胞內(nèi)激活信號傳導(dǎo)機(jī)制可能有蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）和磷脂酰肌醇（phosphatidyl inositol,PI）2個途徑。PI途徑通過產(chǎn)生第二信使來實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并且發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)。PTK途徑是CD14受體細(xì)胞內(nèi)信號傳遞中的另一重要通路。當(dāng)LPS直接激活肝細(xì)胞，損傷膽管上皮細(xì)胞時，在LPS刺激的數(shù)分鐘內(nèi)，一些特定的靶蛋白被酪氨酸磷酸化，從而激活促分裂原活化蛋白激酶途徑，催化轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化修飾，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致CD14在肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上調(diào)。同時細(xì)菌毒素和LPS激活大量肝巨噬細(xì)胞，肝內(nèi)產(chǎn)生大量活化CD14陽性巨噬細(xì)胞，CD14陽性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子如TGF、血小板源性生長因子（PDGF）、TNF等，這些細(xì)胞因子繼續(xù)激活HSCs生成大量基質(zhì)以及促肝纖維化因子，導(dǎo)致肝纖維化形成[21]。

內(nèi)毒素等損傷因素導(dǎo)致CD14在BA肝臟中高表達(dá)，引起膽汁淤積、肝臟損傷，加大促炎癥反應(yīng)，CD14本身也可能作為炎性因子刺激機(jī)體免疫反應(yīng)活化HSCs，并且促進(jìn)TGF-β1分泌及其受體上調(diào)[21]。因此，CD14作為一種炎性介質(zhì)不僅介導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎性損傷，而且CD14損傷膽管細(xì)胞、促進(jìn)大量細(xì)胞因子釋放的作用也可激活TGF-β促纖維化通路。因此，CD14在BA肝臟纖維化發(fā)展中起著重要的介導(dǎo)作用。

綜上，圍生期病毒等眾多因素?fù)p傷機(jī)體引發(fā)炎癥、免疫反應(yīng)生成CD14、TGF-β等多種細(xì)胞因子，同時激活TGF-β促纖維化通路加重免疫和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)BA肝纖維化進(jìn)程。免疫、炎癥、促肝纖維化通路相互作用，是BA肝纖維化發(fā)展三大重要因素。除此之外BA肝纖維化發(fā)展是否還有其他路徑，以及TGF-β促纖維化通路如何調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，如果打斷以上通路是否可以減輕BA肝膽纖維化程度仍需進(jìn)一步研究。

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[21]Liu HH,Hu Y,Zheng M,et al.CD14 SNPs regulate the innate immune response[J].Mol Immunol,2012,51(2):112-117.doi:10.1016/ j.molimm.2012.02.112.

（2014-08-01收稿2014-11-14修回）

（本文編輯李國琪）

Advances in the research of liver fibrosis in biliary atresia

DING Meiyun1,ZHAN Jianghua2△
1The Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Tianjin Children’s Hospital△

Biliary atresia(BA)is one of the most serious digestive system diseases,which threatens the health of infants. Liver fibrosis is a major cause of death in children with BA.In the process of the pathogenesis of BA,virus infection can induce a series of immune and inflammatory reaction,result in a decrease of regulatory T cells(Treg cells)and high expression of CD14,activating a variety of inflammatory pathways and TGF-β/Smad2/3 pro-fibrogenic pathway,which produces a large number of medium damage of liver cells and bile duct cells,releases proinflammatory factor,oxygen metabolism matter and cytokines.These changes further aggravate damage of hepatobiliary system and cause the internal environment imbalance of liver parenchyma cells.The imbalance of internal environment with adaptive degeneration and necrosis in liver parenchyma cells,hepatic macrophages and gathered inflammatory cells leads to the activation of hepatic stellate cells(HSCs).HSCs can be converted into fibroblast cells,and promote the process of liver fibrosis.Immune and inflammatory lesions,pro-fibrogenic pathway are the important factors in contributing to liver fibrosis and cirrhosis of biliary atresia.

biliary atresia;liver cirrhosis;T-lymphocytes,regulatory;transforming growth factor beta;antigens,CD14; Smad proteins

R726.574

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.002

天津市衛(wèi)計委重點攻關(guān)項目（14KG129）

1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（郵編300070）；2天津市兒童醫(yī)院外科

丁美云（1988）,女，碩士在讀，主要從事小兒普通外科、膽道閉鎖方面研究

△通訊作者及審校者zhanjianghuatj@163.com