王運(yùn)良曾志磊 張玉鎮(zhèn) 婁季宇△ 尹紅蕾 李金鳳 耿爽

1）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014 2）解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255300

急性腦梗死患者高敏性C反應(yīng)蛋白與臨床預(yù)后的關(guān)系

王運(yùn)良1）曾志磊1）張玉鎮(zhèn)2）婁季宇1）△尹紅蕾2）李金鳳2）耿爽2）

1）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014 2）解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255300

目的探討高敏性C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與急性腦梗死患者臨床預(yù)后的關(guān)系。方法 選取973例癥狀發(fā)作24h后診斷為急性腦梗死患者，在入院當(dāng)天和第7天檢測血液hs-CRP濃度，隨訪12個(gè)月探討hs-CRP與臨床預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 入院當(dāng)天和第7天hs-CRP濃度與腦梗死后12個(gè)月改良的Rankin分級（mRS）評分明顯相關(guān)，mRS評分與第7天hs-CRP濃度較入院當(dāng)天hs-CRP濃度關(guān)系更密切。結(jié)論 腦梗死后第7天hs-CRP濃度明顯高于發(fā)病24h內(nèi)，提示hs-CRP對臨床預(yù)后有明顯的預(yù)測作用，是急性卒中有用的標(biāo)志物。

急性腦梗死；高敏C反應(yīng)蛋白；臨床預(yù)后

炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，已有多種炎性標(biāo)志物作為缺血性心臟病和腦卒中的預(yù)測因素的研究［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系相當(dāng)密切。hs-CRP是炎癥時(shí)的一種急性期反應(yīng)產(chǎn)物，血中濃度增高可增強(qiáng)免疫反應(yīng)，同時(shí)hs-CRP作為動(dòng)脈粥樣硬化的一種預(yù)測標(biāo)志也引起研究者的廣泛興趣［2］。最近一項(xiàng)研究證實(shí)，hs-CRP增高是老人未來發(fā)生卒中和短暫性腦缺血危險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因素。以前對hs-CRP與缺血性腦血管病關(guān)系的研究較少，對hs-CRP與急性腦梗死臨床預(yù)測價(jià)值的研究還未見詳細(xì)報(bào)道。本研究目的是探討急性腦梗死患者血液hs-CRP濃度與臨床預(yù)后之間的關(guān)系，證實(shí)hs-CRP是急性腦梗死危險(xiǎn)因素的候選物質(zhì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007-01—2012-12入住解放軍148醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的急性腦梗死患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：突然發(fā)作的局部神經(jīng)功能缺損，持續(xù)24h以上不能緩解，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)有缺血灶而無腦出血的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為新近感染、數(shù)月前手術(shù)或創(chuàng)傷病史、卒中發(fā)作前有醫(yī)源性感染的體征，以及感染引起的繼發(fā)性腦梗死患者，如吸入性肺炎、尿路感染或壓瘡。該研究得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并獲得患者或家屬的知情同意。共973例患者入組，對所有入組病人詳細(xì)詢問病史及入院前的感染史，分別在入院當(dāng)天和第7天完成神經(jīng)系統(tǒng)檢查，頭顱CT或MRI，胸部X線，常規(guī)尿液分析和顯微鏡檢查，血液分析、血生化及心電圖檢查，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估卒中嚴(yán)重性，分為神經(jīng)功能改善、穩(wěn)定和惡化。分別在梗死后1、3、6、12個(gè)月4次應(yīng)用改良的Rankin量表（mRS）評估患者的臨床結(jié)果，排除12個(gè)月內(nèi)再次發(fā)生腦梗死或死亡患者。根據(jù)患者的醫(yī)學(xué)史和實(shí)驗(yàn)室檢查對腦梗死的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估，以驗(yàn)證這種危險(xiǎn)因素與hs-CRP之間的聯(lián)系。973例患者中，男544例，女429例；平均年齡（66.57±9.74）歲；腔隙性梗死417例（42.9％），高血壓624例（64.1％），糖尿病312例（32.1％），高脂血癥223例（22.9％），吸煙369例（37.9％），飲酒311例（32％），有腦梗死家族史136例（14％），心臟病175例（18％），194例（19.9％）有頸動(dòng)脈狹窄。

1.2 方法 在患者的醫(yī)學(xué)史中記錄腦梗死家族史，應(yīng)用超聲心動(dòng)、經(jīng)食道超聲和Holt監(jiān)測評估患者的心臟病，如房顫或心臟瓣膜病。住院第7天根據(jù)臨床癥狀和隨訪彌散加權(quán)成像MRI，梗死直徑＜10mm的患者歸為腔隙組，將腔隙性腦梗死分為純運(yùn)動(dòng)性卒中、純感覺性卒中、共濟(jì)失調(diào)性偏癱或構(gòu)音障礙伴有手笨拙而缺乏皮層癥狀或體征。在入院當(dāng)天和第7天抽取患者靜脈血，以3 000r／min速度離心10 min，將標(biāo)本儲于-70℃冰箱保存批量檢測hs-PCR濃度。對實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床資料采用盲法評估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS軟件包13.0完成統(tǒng)計(jì)分析，各組結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，入院當(dāng)天或第7天hs-CRP濃度與梗死后3、6、12個(gè)月臨床預(yù)后分級之間的關(guān)系，以及入院當(dāng)天和第7天NIHSS評分和hs-CRP濃度之間的關(guān)系應(yīng)用斯皮爾曼等級相關(guān)分析，hs-CRP濃度與急性腦梗死或梗死亞型的危險(xiǎn)因素應(yīng)用獨(dú)立檢驗(yàn)評估，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后hs-CRP濃度與NIHSS評分比較 入院當(dāng)天病人hs-CRP濃度為（1.03±2.12）mg／dL，入院第7天hs-CRP濃度為（1.44±2.23）mg／dL，入院第7天hs-CRP濃度明顯高于入院當(dāng)天濃度。入院當(dāng)天NIHSS評分（5.38± 3.38）分，入院第7天NIHSS評分（4.64±3.67）分，兩者相比無明顯差異。

2.2 hs-CRP與臨床預(yù)后之間斯皮爾曼等級相關(guān)系數(shù)分析 在斯皮爾曼等級相關(guān)系數(shù)中，入院當(dāng)天和第7天hs-CRP濃度與腦梗死后1、3、6、12個(gè)月mRS評分明顯相關(guān)。入院第7天hs-CRP濃度與急性腦梗死后1個(gè)月mRS評分的相關(guān)系數(shù)0.465，3個(gè)月時(shí)0.468，6個(gè)月時(shí)0.469，12個(gè)月時(shí)0.454。而入院當(dāng)天hs-CRP濃度與急性梗死后1個(gè)月mRS評分的相關(guān)系數(shù)0.311，3個(gè)月時(shí)0.319，6個(gè)月時(shí)0.322，12個(gè)月時(shí)0.337。結(jié)果提示在隨訪12個(gè)月時(shí)，mRS評分與入院第7天hs-CRP濃度較入院當(dāng)天的hs-CRP濃度關(guān)系更密切。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)NIHSS評分與入院第7天hs-CRP濃度較入院當(dāng)天的hs-CRP濃度關(guān)系密切。見表1。

2.3 有無腦梗死危險(xiǎn)因素之間hs-CRP濃度比較 對hs-CRP濃度與腦梗死危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系評估發(fā)現(xiàn)，無論入院當(dāng)天和第7天的hs-CRP濃度與腦梗死的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、腦梗死家族史、心臟病和頸動(dòng)脈狹窄之間無明顯關(guān)系（表2）。對梗死亞型分析發(fā)現(xiàn)，入院當(dāng)天和第7天hs-CRP濃度與腔隙性和非腔隙性梗死組之間無明顯差異。但在12個(gè)月期間的4次隨訪發(fā)現(xiàn)，非腔隙性梗死病人mRS評分明顯高于腔隙組病人（P＜0.001），非腔隙性梗死患者入院當(dāng)天和第7天的NIHSS評分也明顯高于腔隙性梗死（P＜0.001）。見表3。

表1 hs-CRP與臨床預(yù)后間斯皮爾曼等級相關(guān)系數(shù)分析

表2 有無腦梗死危險(xiǎn)因素患者間hs-CRP濃度比較（±s）

表2 有無腦梗死危險(xiǎn)因素患者間hs-CRP濃度比較（±s）

危險(xiǎn)因素（入院當(dāng)天）hs-CRP（有危險(xiǎn)因素）hs-CRP（無危險(xiǎn)因素）P值高血壓0.99±2.06 1.12±2.35 0.68糖尿病1.08±2.64 0.98±2.760.76高脂血癥1.38±2.56 0.94±2.570.37吸煙1.41±3.32 0.89±2.26 0.22飲酒1.07±3.14 1.06±2.68 0.96腦梗死家族史1.15±2.17 0.96±3.410.27心臟病1.41±2.21 0.97±3.440.28頸動(dòng)脈狹窄0.77±1.58 1.05±2.390.43高血壓1.39±2.08 1.66±3.230.49糖尿病1.88±3.17 1.32±2.640.17高脂血癥1.19±2.12 1.57±3.440.43吸煙1.69±3.32 1.17±2.38 0.31飲酒1.36±2.63 1.44±2.72 0.83腦梗死家族史1.17±2.42 1.49±2.290.58心臟病2.25±2.32 1.46±2.130.18頸動(dòng)脈狹窄2.38±3.23 1.36±2.85 0.09

表3 腔隙性和非腔隙性梗死患者h(yuǎn)s-CRP濃度與臨床結(jié)果比較（±s）

表3 腔隙性和非腔隙性梗死患者h(yuǎn)s-CRP濃度與臨床結(jié)果比較（±s）

觀察內(nèi)容腔隙性梗死（n＝417）非腔隙性梗死（n＝556）P值入院hs-CRP0.85±2.56 1.18±3.48 0.25入院7天hs-CRP1.12±2.47 1.79±3.69 0.73改良Rank分級評分梗死后1個(gè)月2.23±1.36 2.99±1.37＜0.001梗死后3個(gè)月1.88±1.38 2.58±1.47＜0.001梗死后6個(gè)月1.74±1.36 2.51±1.52＜0.001梗死后12個(gè)月1.76±1.43 2.48±1.59＜0.001 NIHSS評分入院時(shí)3.34±2.59 6.93±6.61＜0.001入院7天2.58±3.43 6.33±6.74＜0.001

3 討論

hs-CRP是周圍血液的炎癥標(biāo)志物，近年來認(rèn)為hs-CRP與腦血管和心血管事件有關(guān)，并在急性缺血性腦梗死患者血液循環(huán)中持續(xù)增高［3］。我們研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP濃度升高既是急性腦梗死的敏感指標(biāo)，也是判定臨床預(yù)后的指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)腦梗死后7dhs-CRP濃度較梗死后24h的hs-CRP濃度與12個(gè)月隨訪期間的臨床結(jié)果關(guān)系更密切。研究報(bào)道［4］，腦梗死患者在癥狀發(fā)作24h內(nèi)檢測hs-CRP是判定預(yù)后和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。我們研究認(rèn)為造成這種差異的原因是以前的研究主要關(guān)注梗死復(fù)發(fā)和病死率，而沒有對神經(jīng)功能結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)研究。此外，Di Napoli等［5］報(bào)道，hs-CRP濃度增高是1a內(nèi)發(fā)生缺血性卒中危險(xiǎn)的標(biāo)志，但出院時(shí)的hs-CRP濃度與后期的臨床結(jié)果相關(guān)性更強(qiáng)。我們的研究與其一致，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞急性期檢測的hs-CRP濃度較梗死后急性期hs-CRP濃度與12個(gè)月時(shí)臨床預(yù)后之間的關(guān)系更密切。

國外研究報(bào)道，雖然C反應(yīng)蛋白濃度與腦梗死的危險(xiǎn)有關(guān)，但并非適用于所有患者，單純應(yīng)用C反應(yīng)蛋白評估腦梗死的危險(xiǎn)有某些局限性。Bos等［6］研究提示，由于缺乏何時(shí)開展早期檢查或根據(jù)檢查結(jié)果如何進(jìn)行干預(yù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此CRP檢查不能用于腦血管病一級預(yù)防的常規(guī)評估。而Arenillas等報(bào)道hs-CRP濃度升高能明顯預(yù)測顱內(nèi)新發(fā)大動(dòng)脈閉塞或其他缺血事件，如短暫性腦缺血發(fā)作伴顱內(nèi)血管狹窄的腔隙性梗死。其他研究發(fā)現(xiàn)，大動(dòng)脈閉塞的腦梗死病人血液hs-CRP濃度明顯升高預(yù)示梗死體積較大且殘疾程度加重，而在小動(dòng)脈病變中明顯降低，梗死體積較小。Beamer等研究報(bào)道，血液hs-CRP濃度在大面積梗死時(shí)升高，而腔隙性梗死患者降低。也有報(bào)道CRP濃度升高可能與腦白質(zhì)損害和腔隙性梗死有關(guān)，如Nakase等提出炎癥標(biāo)志物濃度升高提示穿通動(dòng)脈嚴(yán)重?fù)p害且能預(yù)測腔隙性梗死的結(jié)果。但也有人持不同意見，認(rèn)為CRP濃度與小血管病損害不明顯，盡管CRP濃度升高是頸動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，但不是小血管病相關(guān)的腦損傷的標(biāo)志［7］。我們研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP濃度與腦梗死損傷范圍無相關(guān)性，無論腔隙性或非腔隙性梗死，急性期和亞急性期hs-CRP濃度與頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄無明顯關(guān)系，而且hs-CRP濃度與其他腦梗死危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、吸煙、心臟病、腦梗死家族史和高膽固醇血癥之間也無明顯關(guān)系。因此，我們認(rèn)為hs-CRP是急性腦梗死有用的標(biāo)志物，亞急性期而不是急性期hs-CRP濃度升高能明顯預(yù)測患者的預(yù)后，但應(yīng)進(jìn)行多模式、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿2014-05-16）

Relationship between high sensitivity C-reactive protein and clinical prognosis in patients with acute cerebral infarction

Wang Yunliang*，Zeng Zhilei，Zhang Yuzhen，Lou Jiyu，Yin Honglei，Li Jinfeng，Geng Shuang
*Department of Neurology，the Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhenhzhou450014，China

Objective To investigate the relationship between high sensitivity C-reactive protein and clinical prognosis in patients with acute cerebral infarction.Methods The hs-CRP levels of 973patients with acute cerebral infarction were detected on admission and on the seventh day and then followed up 12months after stroke onset to investigate the correlations between hs-CRP level and clinical prognosis.Results There were obvious correlations between the hs-CRP level on admission and on the seventh day and the modified Rankin scale（mRS）score at 12months after cerebral infarction.The mRS scores were more closely associated with hs-CRP levels on the seventh hospital day than hs-CRP levels on admission.Conclusion The hs-CRP level on the seventh day after cerebral infarction is higher than that on admission.This result suggests that hs-CRP can predict the clinical prognosis of stroke patients and is a useful marker of acute stroke.

Acute cerebral infarction；High sensitivity C-reactive protein；Clinical prognosis

R743.33

A

1673-5110（2015）02-0039-03

△通訊作者：婁季宇，鄭州大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師