鄧文靜 張運周 李 夢 李佳佳 王昭旖 滕軍放

1）鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2）首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100053

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2013-08—2014-08在鄭州大學第一附屬醫(yī)院和首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)重癥監(jiān)護病房住院的抗NMDA 受體腦炎患者共11例，女9例，男2例；年齡14～39歲，平均23．5歲。所有患者均有不自主運動和精神行為異常，10例以精神行為異常為首發(fā)癥狀，8例合并癲癇發(fā)作，4例合并低通氣，需呼吸機輔助呼吸。腦脊液細胞正常或輕度升高，糖、氯化物和蛋白均正常，1例腦脊液麻疹病毒抗體陽性。所有患者腦脊液NMDA 受體抗體陽性，1 例患者血清NMDA 受體抗體陰性。腦電圖顯示正?；蚵ǎ^顱MRI基本正?；蛟陲D葉內(nèi)側(cè)面、丘腦等顯示輕度異常信號。腫瘤篩查中3例合并畸胎瘤，1例發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，余未見陽性發(fā)現(xiàn)。合并畸胎瘤患者均給予手術(shù)切除，所有患者均給予丙種球蛋白或血漿置換等治療。臨床資料見表1。

表1 11例抗NMDA 受體腦炎的臨床資料

1．2 方法 總結(jié)11 例抗NMDA 受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果，包括血清和腦脊液NMDA 抗體受體、頭顱MRI、腦脊液、腦電圖。觀察患者治療和預后情況。

1．3 結(jié)果 4例癥狀明顯減輕至消失，6例好轉(zhuǎn)，1例未見變化。

2 討論

邊緣葉腦炎是一類炎癥性疾病，主要累及顳葉海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。邊緣葉腦炎的概念在1968年被Corsellis等［1］首次提出，并被認為是一種與腫瘤相關(guān)的疾病。2005年，Vitaliani等［2］首次報道了4位患畸胎瘤的女性患者，其共同表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神障礙、通氣不足。并在患者的血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了不明抗原，主要表達在海馬神經(jīng)元細胞膜上。2007年，Dalmau等［3］同樣報道了此類患者，并發(fā)現(xiàn)了表達在海馬和前額葉神經(jīng)細胞的抗體為抗NMDA 受體抗體，首次命名了抗NMDA 受體腦炎。

本研究11例患者中女9 例（82%），年齡14～39 歲，平均23．5歲。腫瘤篩查中3 例合并畸胎瘤，1 例發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，余未見陽性發(fā)現(xiàn)。此結(jié)果與Titulaer MJ［4］報道一致。Titulaer MJ研究發(fā)現(xiàn)抗NMDA 受體腦炎以12～45歲的女性為主。該病準確發(fā)病率不詳，英國有關(guān)腦炎的多中心調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)在免疫相關(guān)腦炎中，抗NMDA 受體腦炎占第2位，占所有腦炎患者的4%，可見該病長期被誤診。

所有患者均表現(xiàn)不自主運動和精神行為異常，10例患者以精神行為異常為首發(fā)癥狀。因其突出的精神行為異常，約77%的病例首先就診于精神心理科，很多病例被誤診為新發(fā)的精神分裂癥或雙相型情感障礙，本研究中3例患者首先就診于精神科。8例合并有癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為全面發(fā)作和復雜部分性發(fā)作。因有精神行為異常和癲癇發(fā)作，也容易被誤診為病毒性腦炎。研究表明［5］，兒童患者最常見和最初的癥狀是行為異常和癲癇發(fā)作，成年患者中，最常見的癥狀為精神行為異常。成年男性患者多以部分性癲癇發(fā)作起病，平均12 d后出現(xiàn)精神或認知方面的癥狀，女性患者很少以癲癇發(fā)作作為首發(fā)癥狀，其癲癇發(fā)作類型多為全面性發(fā)作且很快出現(xiàn)行為和精神方面的癥狀?；颊叩牟蛔灾鬟\動以口面舌不自主運動為主，可見四肢震顫強直等肌張力障礙，可呈蠟狀僵直或怪誕動作，可見眼球異常運動。合并口面舌不自主運動可見唾液分泌增多等自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)?；颊呖赡芡瑫r出現(xiàn)復雜部分性癲癇發(fā)作和運動障礙，可依據(jù)發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作時是否在睡眠中和腦電圖進行鑒別。4例患者合并低通氣，需呼吸機輔助呼吸。典型的抗NMDA 受體腦炎臨床表現(xiàn)分5期，前驅(qū)期：類似流感樣癥狀。精神病期：包括行為和性格改變、偏執(zhí)、幻覺、煩躁、攻擊傾向以及自傷行為。此期可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。無反應期：反應減弱或反常、意識障礙、睡眠障礙等癥狀，可出現(xiàn)中樞性肺通氣不足，一些病人經(jīng)常保持緘默且蠟狀僵直，或者不能活動。不隨意運動期：最常見為口面舌不自主運動。逐漸恢復期：大多數(shù)患者逐漸康復，少數(shù)遺留嚴重殘疾或死亡。

本研究中患者腦脊液細胞正常或輕度升高，糖、氯化物和蛋白均正常，1例腦脊液麻疹病毒陽性。所有患者腦脊液NMDA 受體抗體陽性，1例血清NMDA 受體抗體陰性。腦電圖顯示正?；蚵?，頭顱MRI基本正常或在顳葉內(nèi)側(cè)面、丘腦等顯示輕度異常信號。其他研究也發(fā)現(xiàn)本病頭顱MRI常無特異發(fā)現(xiàn)，約1／3患者可在小腦、大腦皮質(zhì)、海馬、島葉、腦干等區(qū)域見輕微強化。接近30%患者腦電圖顯示一種特殊形式：“異常δ刷”，類似于早產(chǎn)兒腦電可見的beta-delta復合波［6］。血清和腦脊液抗體檢測對診斷有重要意義，本研究中11例患者腦脊液抗NMDA 受體抗體均為陽性。伴有腫瘤的患者其抗體滴度通常較高，且隨著病情的恢復，其抗體滴度有下降。有報道稱15%的患者血清抗體檢測陰性。

本研究中合并畸胎瘤患者均給予手術(shù)切除，所有患者均給予丙種球蛋白或血漿置換等治療。4例癥狀明顯減輕至消失，6例癥狀好轉(zhuǎn)，1例癥狀未見變化。在免疫治療中，目前一線治療包括丙種球蛋白沖擊治療，糖皮質(zhì)激素應用和血漿置換療法。二線治療包括免疫抑制劑環(huán)磷酰胺和（或）妥昔單抗。當一線免疫治療失敗后，二線免疫治療往往有效。Titulaer MJ等［4］報道，部分患者需要長達18個月才得到恢復；復發(fā)率12%，復發(fā)更多見于未檢測出伴有腫瘤的患者，在24個月中病死率為7%。晚發(fā)型抗NMDA 受體腦炎（＞45歲）患者多為男性，腫瘤發(fā)病頻率較低，往往延誤診斷及治療，臨床預后更差。有研究通過多因素分析顯示［7］，低年齡、早期治療、不需重癥監(jiān)護治療及更長的隨訪期與更好的臨床預后相關(guān)。

總之，抗NMDA 受體腦炎的診斷與治療需要不同專業(yè)的臨床醫(yī)生包括精神病學、神經(jīng)病學、腫瘤學、神經(jīng)腫瘤學、免疫學、康復醫(yī)學以及重癥監(jiān)護醫(yī)護人員等多學科綜合醫(yī)療小組的共同合作，從而使疾病緩解最佳化。

［1］Corsellis JA，Goldberg GJ，Norton AR．Brain，”Limbic encepha-litis”and its association with carcinoma［J］．1968，91（3）：481-96．

［2］Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al．Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma［J］．Ann Neurol，2005，58（4）：594-604．

［3］Dalmau J，Bataller L．Limbic encephalitis：the new cell membrane antigens and a proposal of clinical-immunological classification with therapeutic implications［J］．Neurologia，2007，22（8）：526-537．

［4］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study［J］．Lancet Neurol，2013，12（2）：157-165．

［5］ViaccozA，DesestretV，DucrayF，etal．Clinical specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis［J］．Neurology，2014，182（7）：556-563．

［6］Schmitt SE，Pargeon K，F(xiàn)rechette ES，et al．Extreme delta brush：a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis［J］．Neurology，2012，79（11）：1 094-1 100．

［7］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I．Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis［J］．Neurology，2013，81（12）：1 058-1 063．