張美霞，徐細(xì)明(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060;通訊作者，E-mail:2981806387@qq.com)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是惡性淋巴瘤的一大類型，在中國惡性淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤所占的比例遠(yuǎn)高于霍奇金病，其中B細(xì)胞淋巴瘤所占的比例最大。越來越多的研究表明，非霍奇金淋巴瘤與乙型肝炎的感染存在一定的聯(lián)系［1-3］。近年來，由于利妥昔單抗(美羅華)的廣泛應(yīng)用，NHL治療效果有明顯的改善，顯著提高了臨床緩解率和長期生存率，但相關(guān)毒副反應(yīng)也引起關(guān)注，特別是感染乙肝病毒的患者，將面臨乙肝病毒被激活的問題。本文回顧性分析了我科給予利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療乙肝病毒感染合并B淋巴瘤的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2005-2013年在我科住院的經(jīng)病理檢查確診，并經(jīng)免疫表型證實為CD20(+)并伴HBsAg+的B細(xì)胞淋巴瘤患者108例，且全部采用R-CHOP方案進(jìn)行化療，療程為2-10周期不等，平均療程為5周期;臨床分期采用Ann Arbor分期:Ⅰ期 29 例(26.9%)，Ⅱ期 39 例(36.1%)，Ⅲ期28 例(26.0%)，Ⅳ期12 例(11.1%);根據(jù)淋巴組織病理活檢結(jié)果:彌漫大B細(xì)胞性82例，濾泡性8例，套細(xì)胞性6例，淋巴漿細(xì)胞性5例，其他或未分型7例;初治73例，復(fù)治35例;所有患者化療前經(jīng)血清學(xué)檢查并提示未合并甲型、丙型等其他病毒性肝炎;腹部超聲或CT排除肝臟受侵及肝硬化，無其他嚴(yán)重合并癥，均可評價療效;KPS(卡式行為狀況評分)＞60，預(yù)計生存時間＞6個月。一般情況詳見表1。

表1 美羅華聯(lián)合CHOP方案治療HBsAg+的B細(xì)胞淋巴瘤108例患者的一般資料 例(%)Table 1 The general information of 108 HBsAg+patients with B cell lym phoma treated with mabthera in com bination with CHOP regimen cases(%)

1.2 治療方法

采取R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松)一線化療，早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者接受2-6個周期化療和受累野放療，晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者接受6-10個周期化療和殘留病灶或巨塊處放療;每治療3周為一周期，化療周期≥2周期;所有病例在應(yīng)用利妥昔單抗前給予地塞米松或酚妥拉明預(yù)防過敏;初次化療前及每個周期化療后均進(jìn)行肝功能等相關(guān)血清學(xué)檢查;肝功能異常者采用護(hù)肝治療，包括甘草酸類、谷胱甘肽及磷酯酰膽堿類等，直至肝功能恢復(fù)正常后方可繼續(xù)下一個周期的治療;化療期間出現(xiàn)肝功能損害，經(jīng)診斷確認(rèn)為乙肝病毒再激活，給予拉米夫定抗病毒及護(hù)肝等對癥治療。

1.3 血清學(xué)檢查項目

所有患者治療前均用血清學(xué)酶聯(lián)免疫法進(jìn)行乙肝標(biāo)志物檢測，包括 HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb;所有患者治療前及每個化療周期前后均接受肝功能檢查，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)等;治療中發(fā)現(xiàn)肝功能異常時檢查HBV血清學(xué)及HBVDNA。所有化療結(jié)束后，第1-3年每3個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及CT或超聲，第4-5年每6個月復(fù)查肝功能，有癥狀時隨時復(fù)查。

1.4 療效及肝功能損害判定標(biāo)準(zhǔn)

按國際淋巴瘤工作組(IWG)療效標(biāo)準(zhǔn)［4］評定療效，分別為完全緩解(complete response，CR):腫瘤完全消失并至少維持4周以上;部分緩解(partial response，PR):腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑(兩徑)的乘積減少50%以上，并維持4周以上，無新的病變出現(xiàn);疾病穩(wěn)定(stable disease，SD):腫瘤病灶的兩徑乘積縮小50%以下或增大25%以下，無新的病變出現(xiàn);疾病進(jìn)展(progressive disease，PD):腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶。CR和PR視為總有效率，SD和PD視為無效。入組治療后6個月、9個月、12個月，KPS評分評價化療后生活質(zhì)量，化療4個月后評價血清學(xué)肝功能變化及肝功能損害程度。評價肝功能損害判定標(biāo)準(zhǔn)參照WHO肝損害生化判定標(biāo)準(zhǔn)［5］:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或總膽紅素(TBILI)＜1.25 倍正常上限為0 度;1.26-2.50倍正常上限為Ⅰ度;2.60-5.0 倍正常上限為Ⅱ度;5.10-10.0倍正常Ⅲ或絕對值達(dá)到1×109copies/ml，并且臨床及實驗室檢查排除HAV、HCV或其他病毒性肝炎感染，可認(rèn)為乙肝病毒再激活［6］;化療延遲:因肝功能損害使下一個周期化療延遲10 d以上。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析，t檢驗分析化療前后血清學(xué)肝功能變化，化療前后生活質(zhì)量用F檢驗，兩樣本率的比較用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)a=0.05，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有患者至少化療2個周期，中位化療5周期(2-10周期)，化療2周期后可評價近期療效，總有效率(CR+PR)83例(76.9%)，其中 CR 29例(26.9%)、PR 54 例(50.0%)、SD 14 例(13.0%)、PD 11 例(10.2%)。

2.2 生活質(zhì)量

根據(jù)治療前后計分值 Karuafsry［7］的變化對生活質(zhì)量評分(KPS評分)進(jìn)行評定。化療后6個月、9個月及12個月的KPS評分均高于化療前(F=3.123，P=0.029，見表 2)，說明聯(lián)合化療后患者的生活質(zhì)量有明顯提高。

2.3 肝功損害程度

108例患者中有77例(71.3%)在化療4個月后發(fā)生了不同程度的肝功能損害。其中I度20例(25.9%)，Ⅱ度17 例(22.1%)，Ⅲ度 10 例(13.0%)，無一例Ⅳ度肝功能損害，提示聯(lián)合化療可能對肝功能具有一定的副作用，化療前后肝功能損害程度比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。通過監(jiān)測患者化療前及化療后4個月的血清學(xué)肝功能變化可以得知，聯(lián)合化療后患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)都有明顯上升，白蛋白(ALB)則下降(P＜0.05，見表4)，提示化療后肝功能有所損害。本組均無因化療而死亡病例，化療后有2例發(fā)生了乙肝病毒再激活HBV-DNA＞3.2 ×109copies/ml，經(jīng)過抗病毒、護(hù)肝、降酶、退黃等保肝治療后肝功能均恢復(fù)正常，但因肝功能損害使下一個周期化療延遲。其余出現(xiàn)肝功能損害病例經(jīng)鑒定均未發(fā)生乙肝病毒再激活，經(jīng)護(hù)肝治療，待肝功能恢復(fù)正常后方進(jìn)入下一周期化療。

表2 化療前后生活質(zhì)量的變化Table 2 The changes of quality of life before and after chemotherapy

表3 化療前后肝功能損害程度比較 例(%)Table 3 Com parison of liver function damage degree before and after chemotherapy cases(%)

表4 化療前后血清學(xué)肝功能變化Table 4 The changes of serological liver function before and after chemotherapy

2.4 不良反應(yīng)

其他不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制，Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制56 例(51.9%)，Ⅲ、Ⅳ度 34 例(31.5%)，與美羅華相關(guān)的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、血壓下降、皮疹、胸悶、關(guān)節(jié)疼痛等過敏反應(yīng)，在預(yù)防性應(yīng)用地塞米松或酚妥拉明后明顯減少，只有3例出現(xiàn)輕度發(fā)熱，2例出現(xiàn)皮疹癥狀，均予以對癥治療后恢復(fù)。

3 討論

近年來，淋巴瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，以B細(xì)胞淋巴瘤為主的非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)占絕大部分。隨著治療手段的發(fā)展，針對B細(xì)胞的表面分子CD20的單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)的問世，B細(xì)胞淋巴瘤的治療效果明顯提高。1997年11月美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)美羅華用于CD20陽性的惡性淋巴瘤治療，美羅華成為首個腫瘤治療的單克隆抗體［8］。近年，美羅華已廣泛用于臨床，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(R-CHOP)作為一線治療B細(xì)胞淋巴瘤的治療手段已得到廣泛認(rèn)可。

相關(guān)文獻(xiàn)表明［9，10］，二者聯(lián)合使 B-NHL 的治療效果有明顯的改善，延長病人的無進(jìn)展生存(PFS)和總生存(OS)，提高生活質(zhì)量，但相關(guān)毒副反應(yīng)也引起關(guān)注，特別是乙肝表面抗原陽性患者的病毒再激活問題，有研究表明R-CHOP方案可增加淋巴瘤患者HBV再激活的風(fēng)險。也有報道表明，合并HBV的NHL患者，在化療聯(lián)合利妥昔單抗方案治療后，HBV再激活的概率為50%，其相關(guān)死亡率為2%［11］;我國是HBV感染高發(fā)國家，2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查證實，我國15-59歲一般人群HBsAg 攜帶率為 8.75%［12，13］。Wang 等［14］報道，乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)陽性的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能損害發(fā)生率明顯高于HBsAg陰性者。

本研究回顧性分析我院2005-2013年在我科住院的經(jīng)病理檢查確診，并經(jīng)免疫表型證實為CD20(+)并伴HBsAg+的B細(xì)胞淋巴瘤患者。所有患者全部給予利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案進(jìn)行治療，效果明顯，患者B癥狀(發(fā)熱、體重減輕、盜汗、鼻塞、咽痛、咳嗽、呼吸困難、皮膚紅斑等)基本消失，生活質(zhì)量較化療前提高(P＜0.05);而不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在肝功能異常，化療前后肝功能損害程度及血清學(xué)肝功能變化的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。HBV感染者或者攜帶者的B細(xì)胞淋巴瘤患者中，經(jīng)過化療后，多數(shù)會有不同的肝功能損害，肝功能異常主要集中在Ⅰ-Ⅲ度，未發(fā)現(xiàn)有Ⅳ度肝功能異常者，也未有因爆發(fā)性肝炎死亡病例。肝功能異常的患者經(jīng)過對癥保肝治療后，均能在下個周期化療前恢復(fù)正常，對于2例乙肝病毒再激活者，給予拉米夫定抗病毒及護(hù)肝治療后，肝功能基本恢復(fù)正常，繼續(xù)下一周期化療，未出現(xiàn)因肝功能異常而終止化療者。乙肝病毒再激活的原因可能為化療清除了體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞，免疫功能短暫缺失，體內(nèi)的肝炎病毒大量復(fù)制，導(dǎo)致感染的肝細(xì)胞壞死［15］，一般輕度肝功能損害會使轉(zhuǎn)氨酶升高，出現(xiàn)黃疸等臨床癥狀表現(xiàn)，較嚴(yán)重的肝損害有肝衰竭、爆發(fā)性肝炎甚至死亡。其他不良反應(yīng)表現(xiàn)在骨髓抑制(83.3%)，Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制56例(51.9%)，Ⅲ、Ⅳ度 34例(31.5%)，只有3例出現(xiàn)輕度發(fā)熱，2例出現(xiàn)皮疹癥狀，均予以對癥治療后恢復(fù)。

從本研究可以看出，對于HBV陽性的B細(xì)胞淋巴瘤患者，采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案療效好，安全性高，能提高改善生活質(zhì)量，延長生存期，不易耐藥。對于化療期間發(fā)生的肝功能損害，給予護(hù)肝對癥治療，肝功能可以恢復(fù)，并不影響進(jìn)一步的化療。我們也可以看出，當(dāng)發(fā)生乙肝肝炎再激活時，及時給予拉米夫定抗病毒、護(hù)肝、退黃等對癥治療后，肝功能也可以恢復(fù)正常。目前也有報道認(rèn)為利妥昔單抗聯(lián)合化療前預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物可以減少HBV的大量復(fù)制，從而減少免疫功能恢復(fù)時由強烈的抗原抗體反應(yīng)介導(dǎo)的肝功能損害［16］，而2010年我國肝炎防治指南中也指出，對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的HBsAg陽性攜帶者，即使HBV-DNA陰性或肝功能正常，也需要在治療前1周預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定或其他抗病毒藥物。提示我們在臨床工作中，在使用利妥昔單抗聯(lián)合化療時，在預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定抗病毒的同時，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測肝功能及HBV-DNA，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時給予對癥處理?？傊瑢τ贖BV陽性的B細(xì)胞淋巴瘤，利妥昔單抗聯(lián)合化療仍為首選治療方案，免疫化療仍然安全有效。

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