易茜綜述, 馬瑞彥審校

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)在心房顫動的發(fā)生及維持中的作用

易茜綜述, 馬瑞彥審校

心房顫動（房顫）在臨床上較為常見，具有致殘率和致死率高等特征，但其確切分子機(jī)制仍不明確。近年研究表明，心房重構(gòu)是房顫發(fā)生、發(fā)展和維持的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而結(jié)構(gòu)重構(gòu)在其中的作用更為顯著。 本文綜述了腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)、基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、MicroRNA、內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）、遺傳基因多態(tài)性等參與結(jié)構(gòu)重構(gòu)的可能機(jī)制，為進(jìn)一步探討房顫的發(fā)生和臨床治療提供了新的思路。

心房顫動； 心房重構(gòu)； 結(jié)構(gòu)重構(gòu)；纖維化；分子機(jī)制

心房顫動（房顫）在臨床上較為常見，其發(fā)病率隨年齡增長而不斷上升[1]，60歲以上人群發(fā)病率高達(dá)6% 以上[2]，隨著全社會老齡人口的增多，房顫有向全球性疾病的趨勢發(fā)展[3]。其主要危害是腦卒中和肢體栓塞等并發(fā)癥，已成為心血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因之一，對于房顫的治療、發(fā)病機(jī)制和臨床治療策略研究一直是心血管領(lǐng)域的重點。目前，房顫的治療主要包括內(nèi)科抗血栓聚集、轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律、減慢心室率等方面的藥物治療和射頻消融術(shù)，以及外科的改良迷宮手術(shù)（maze）,但都存在很大的局限性，包括其治療的有效性以及術(shù)后出現(xiàn)的惡性心律失常、復(fù)發(fā)率高等[4]，其根本原因是房顫的發(fā)生機(jī)制研究不透徹。故對房顫潛在分子機(jī)制的深入研究是提高臨床療效的前提。既往，對房顫的研究主要集中于電生理方面。近年來的研究表明，心肌膠原纖維的含量和構(gòu)型改變是造成心臟重構(gòu)的原因，結(jié)構(gòu)重構(gòu)在房顫中的作用和意義已被廣泛關(guān)注，本文就近年來關(guān)于結(jié)構(gòu)重構(gòu)的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 房顫發(fā)生的基本機(jī)制

經(jīng)典理論認(rèn)為房顫的發(fā)生是心房內(nèi)的異位點起搏以及微折返環(huán)的形成，多個異位灶相互碰撞形成折返，構(gòu)成一個環(huán)路[5]，這兩個基本機(jī)制目前已得到共識。房顫發(fā)生時，心房肌細(xì)胞快速激活，通過電生理重構(gòu)，誘發(fā)快速性房性心律失常，心房內(nèi)多地點的刺激，能夠產(chǎn)生空間的異質(zhì)性，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重構(gòu)。研究表明，誘發(fā)房顫的始動因素和維持其病理狀態(tài)的基質(zhì)是房顫相關(guān)機(jī)制的兩個主要部分[6]。目前認(rèn)為房顫的發(fā)生和維持是多因素多通道共同作用的結(jié)果。

2 心房電重構(gòu)

1995年Wijffels首次提出了“心房電重構(gòu)”這一概念，通過建立快速心房起搏誘發(fā)山羊房顫模型發(fā)現(xiàn)：反復(fù)刺激導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期（AERP）縮短，與刺激時間成反比。刺激時間越長，房顫的誘發(fā)率越高，即是”房顫致房顫”理論。研究表明，快速房性心律失?？捎绊懹行Р粦?yīng)期的空間分布，增加空間異質(zhì)性[7]，成為觸發(fā)房顫的始動因素。其機(jī)制可能源于鈉、鉀通道的表達(dá)或功能異常，引起心肌電信號傳導(dǎo)紊亂，從而誘發(fā)心律失常。臨床證據(jù)也表明: 陣發(fā)性房顫患者隨著病程的延長，若不加以干預(yù)和控制，可發(fā)展為持續(xù)性房顫。近年來，人們認(rèn)識到心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電生理重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的重要基礎(chǔ)[8]，盡管兩者在促房顫過程中的作用和意義不盡相同。

3 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

Everett等[9]在犬的房顫模型上發(fā)現(xiàn)慢性房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后1～2周電生理改變完全恢復(fù), 但心房的細(xì)胞形態(tài)和收縮功能卻不能同步恢復(fù)，這說明了影響房顫發(fā)生及維持的因素絕不是只有電重構(gòu)。目前認(rèn)為結(jié)構(gòu)重構(gòu)也可致局部心肌電活動傳導(dǎo)不均一，形成較多的微折返環(huán)，造成傳導(dǎo)阻滯；還可影響細(xì)胞間連接如縫隙連接蛋白（Cx）數(shù)量的缺失以及分布的改變[10]，造成病變心臟的不協(xié)調(diào)收縮，進(jìn)一步促進(jìn)房顫的發(fā)展。

3.1 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)時心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)在心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變、心肌間質(zhì)膠原纖維重分布及纖維化等。光鏡和電鏡下可見：房顫動物模型和臨床標(biāo)本90%以上心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變, 包括心房肌細(xì)胞肥大、溶解、肌纖維丟失、小而異形的線粒體數(shù)目增加、肌漿網(wǎng)的斷裂、細(xì)胞外基質(zhì)增多、核周糖原堆積、α-肌球蛋白重鏈（MHC）向β-肌球蛋白重鏈轉(zhuǎn)化、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）等胎兒期特征蛋白重新表達(dá)，稱為“反去分化（ dedifferentiation）”； 心房肌加速合成的β-MHC 是胚胎型異構(gòu)蛋白, 壽命短, 易衰竭, 加速了心肌重塑[11]心房肌結(jié)構(gòu)的改變也給房顫的持續(xù)發(fā)生提供了一個良好的契機(jī)[12]。

3.2 參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的相關(guān)分子機(jī)制

房顫結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房纖顫的中心環(huán)節(jié)，心房纖維化是其主要表現(xiàn)，與其相關(guān)的分子機(jī)制較多，且各因素間的相互關(guān)聯(lián)錯綜復(fù)雜[13,14]，圖1簡要概括了一些促房顫發(fā)生的因素，可望在分子水平揭示房顫本身的發(fā)病特點。

圖1 促心房顫動發(fā)生的因素

3.2.1 腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

RAAS系統(tǒng)在腎臟中的作用早已被廣泛研究，但對心房重構(gòu)方面的影響在近幾年才開始被廣泛關(guān)注。房顫發(fā)生時，血管緊張素Ⅱ（ AngII）生成增加，AngII可誘發(fā)心房纖維化，出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯、折返易于發(fā)生，而關(guān)于其致纖維化的機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為其通過促分裂原激活蛋白激酶途徑誘發(fā)心肌間質(zhì)細(xì)胞纖維網(wǎng)絡(luò)激活而導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化，也有研究認(rèn)為[15]，AngⅡ通過增強(qiáng)L-type 鈣通道的α1 C亞單位的微孔的表達(dá)來增強(qiáng)L-type鈣離子電流和轉(zhuǎn)運。另外AngⅡ可以增加心房的壓力，并通過增大心房內(nèi)徑和改變心房的電生理重構(gòu)而引發(fā)房顫。AngⅡ還能通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶1受體（AT-1）和AT-2 直接引起心房肌細(xì)胞凋亡，AngⅡ與心肌細(xì)胞共同孵育24 h能使凋亡細(xì)胞百分率較正常對照組增加5倍以上[16]，可見AngII能通過多種途徑參與心房纖維化。近年來，醛固酮受體（MR）致心肌纖維化作用也日益受到重視[17]，臨床上也早已有MR拮抗劑作為對抗纖維化的治療，代表性藥物如我們熟悉的螺內(nèi)酯（安體舒通），在小鼠動物模型上已驗證增長的醛固酮水平能促進(jìn)心房纖維化的進(jìn)展，但有效性仍有待進(jìn)一步研究。

3.2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)（MMPs）

MMPs 是一類降解膠原的最主要蛋白水解酶系統(tǒng)，它一方面介導(dǎo)膠原合成，促進(jìn)間質(zhì)纖維化，另一方面可促進(jìn)胞間膠原分解斷裂，從而使心房結(jié)構(gòu)疏松，發(fā)生間質(zhì)重構(gòu)，并主要以降解為主。MMPs與金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs） 的平衡決定了細(xì)胞外基質(zhì)（ ECM）的含量[18]。新近研究證實房顫時心房肌MMPs表達(dá)增加，使正常的ECM 成分降解, 合成異常的膠原蛋白及結(jié)締組織, 參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。MMP-2、MMP-9是目前研究較多的明膠酶族[19]。Huxley等[20]發(fā)現(xiàn)房顫患者心房組織中MMP-9的活性升高, 且其活性與左心房直徑呈正相關(guān), 表明MMP-9與房顫過程中的心房擴(kuò)張及心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)有相關(guān)性。Xu等[21]觀察心臟移植患者發(fā)現(xiàn), 伴房顫者的心房肌較竇性心律者I型膠原容積分?jǐn)?shù)明顯增加, 左心房增大，且MMP-2、MMP-9活性增高, 永久性房顫者更為突出；房顫患者TIMP-2蛋白水平下調(diào)；且心房MMP-2/TIMP-2比值與I型膠原容積分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果初步提示, MMPs活性增高和TIMPs表達(dá)水平降低可能在房顫心房擴(kuò)張和心肌重塑中起到了一定的作用, 二者之間的動態(tài)失衡會加速心肌重塑的進(jìn)程。

3.2.3 炎癥和氧化應(yīng)激（OS）

炎癥過程包括組織損傷、促炎因子釋放、炎癥細(xì)胞滲出、新生血管形成和瘢痕形成等環(huán)節(jié)。近年很多研究表明炎癥因子與許多器官（心、肺、腎、皮膚等）的纖維化聯(lián)系緊密[22，23]。氧化應(yīng)激是指病理狀態(tài)下機(jī)體促氧化與抗氧化失衡時, 并產(chǎn)生過量活性氧自由基（ROS）, 直接引起心肌細(xì)胞損傷和壞死, 導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化。ROS的促纖維化作用包括促成纖維細(xì)胞增加、向基質(zhì)分生的肌原纖維轉(zhuǎn)變、促進(jìn)前纖維基因表達(dá)的上調(diào)及引起MMPs／TIMPs失衡等。Lin等[24]采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)對14例慢性房顫患者右心耳線粒體研究發(fā)現(xiàn),房顫患者線粒體DNA（mtDNA）氧化損傷程度較竇性心律者重, mtDNA氧化損傷最常見產(chǎn)物之一8-羥基-2脫氧鳥嘌呤核苷以及mtDNA含量較竇性心律者顯著增加, 故認(rèn)為房顫患者心房肌 mtDNA存在氧化損傷。動物模型研究提示氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白可預(yù)測房顫發(fā)生。目前，ROS的促纖維化作用已被廣泛接受，但是其來源仍有爭議。研究者通過對煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶缺乏的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生氧化應(yīng)激的機(jī)率小于正常對照組，故認(rèn)為NADPH氧化酶可能作為ROS來源參與了結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

近來有關(guān)房顫的大量研究均提示多功能的鈣調(diào)素依賴蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）能作為ROS的感受器，是發(fā)生心律失常前的一種信號[25]，發(fā)生氧化應(yīng)激時表達(dá)為ox-CaMKII，感受Ca2+濃度變化，增加了房顫的易感性。Purohit等[26]發(fā)現(xiàn)：注射了AngII的小鼠在經(jīng)過快速心房刺激后房顫的易感性較對照組小鼠明顯增強(qiáng)。在臨床工作中使用藥物干預(yù)CaMKII轉(zhuǎn)化為ox-CaMKII可能作為一種新的治療靶點。

3.2.4 MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是近來發(fā)現(xiàn)的一類高度保守、非編碼的、能在翻譯水平調(diào)節(jié)mRNA表達(dá)的小分子RNA。而最新研究發(fā)現(xiàn)miRNA 與心肌纖維化關(guān)系密切。miRNAs 能直接參與心肌纖維化，作用于心臟成纖維細(xì)胞，調(diào)控心臟成纖維細(xì)胞的存活[27]，這些miRNAs在不同環(huán)節(jié)參與心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而在房顫的發(fā)生與維持中發(fā)揮重要作用[28]。MicroRNA-29a 和-133a 在心肌中特異性表達(dá)與纖維化密切相關(guān)[29,30]，Duisters等[31]研究發(fā)現(xiàn)miR-133過表達(dá)可使結(jié)締組織生長因子mRNA表達(dá)水平下降，減少心肌膠原蛋白的生成，抑制心肌纖維化，而且miR-133在人和鼠的胚胎、成人心臟及骨骼肌中均有表達(dá)，其表達(dá)水平和心肌肥厚存在負(fù)性相關(guān)。miR-29 表達(dá)于成纖維細(xì)胞中，調(diào)控mRNAs以編碼多種纖維蛋白、膠原蛋白、彈性蛋白等與心肌纖維化相關(guān)的蛋白。有研究者從mircroRNA 角度提出類似腫瘤發(fā)生學(xué)說中的“平衡”學(xué)說，即正常情況下，心臟中數(shù)百的microRNA 在調(diào)控靶基因時處于一種平衡狀態(tài)，而當(dāng)某些因子介入后，打破了平衡，致使其調(diào)控的靶基因表達(dá)發(fā)生改變，導(dǎo)致心臟電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生，從而誘發(fā)房顫。

3.2.5 內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化（EndMT）

EndMT是指病理或生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞在受到刺激因子的作用下，發(fā)生形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上的改變，具體表現(xiàn)為：內(nèi)皮細(xì)胞的主要標(biāo)志物血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（PECAM-1/ CD31）等表達(dá)減弱或消失，表達(dá)為成纖維細(xì)胞標(biāo)志物如α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、波形蛋白（vimentin）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1（FSP-1，也被稱作S100A4）、I型和III型膠原蛋白等。有研究發(fā)現(xiàn)：小鼠心肌纖維化過程中有EndMT參與，并推測出約27%～35%的成纖維細(xì)胞來源于經(jīng)EndMT轉(zhuǎn)化的內(nèi)皮細(xì)胞，心肌纖維化程度減輕的同時常伴有EndMT減少[32]。體外培養(yǎng)人真皮層的微血管內(nèi)皮細(xì)胞，給予炎癥因子刺激，能表現(xiàn)出成纖維細(xì)胞特性，表達(dá)出α-SMA、鈣調(diào)蛋白和Ⅰ型膠原蛋白等，提示真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥因子誘導(dǎo)下發(fā)生了EndMT[33]。Ghosh等[34]利用miRNA芯片技術(shù)檢測了轉(zhuǎn)運生長因子（TGF）-β誘導(dǎo)的內(nèi)皮源性（發(fā)生了EndMT）成纖維細(xì)胞內(nèi)miRNA水平，發(fā)現(xiàn)miRNA-125b、miRNA-21和miRNA-30b水平在EndMT過程中顯著升高，相反另外一些miRNA，如miRNA-122a、miRNA-127明顯降低。近年，對miRNA調(diào)節(jié)EndMT機(jī)制的研究已成為一大熱點，并取得了不少成果，可能為抑制病理狀態(tài)下EndMT，進(jìn)而為抗心肌纖維化找到新的靶點。

3.2.6 遺傳基因多態(tài)性

人類基因組存在著約140多萬單核苷酸多態(tài)性（SNP），Ng報道人的基因組約有3000多個SNP，其中1/4是有害的，腎上腺素能受體（β2-AR）是心血管上重要的受體亞型，其基因多態(tài)性與高血壓、心力衰竭、心肌肥大、肥胖、血脂等病變密切相關(guān)。眾多研究也證明ACE兩種等位基因（ I/D）多態(tài)性與左心室擴(kuò)張及擴(kuò)張性心肌病密切相關(guān)。 ACE I/D多態(tài)性決定了體內(nèi)的ACE水平，釋放大量的RAAS，促進(jìn)心房纖維化，參與結(jié)構(gòu)重構(gòu)[35]。心血管系統(tǒng)往往涉及涉及多個基因以及環(huán)境的相互作用，尤其大多數(shù)心血管疾病具有遺傳復(fù)雜性，根據(jù)基因型決定個性化治療方案是未來的一種理想趨勢，但目前因研究局限，仍有大量工作需要完成。

3.3 心房逆重構(gòu)

近來，心房逆重構(gòu)越來越得到重視，為預(yù)防和治療房顫提供了最新思路。逆重構(gòu)（reverse remodeling）是指房顫轉(zhuǎn)復(fù)后心臟電生理特征及收縮功能得以恢復(fù)，組織結(jié)構(gòu)去分化程度減輕。逆重構(gòu)是個緩慢過程，尤以結(jié)構(gòu)重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)更甚。Ausma等[36]研究房顫轉(zhuǎn)復(fù)后心肌溶解、肌漿網(wǎng)斷裂、心肌間連接組織等去分化改變逆轉(zhuǎn)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)復(fù)后收縮功能恢復(fù)緩慢，可能是持續(xù)性房顫加劇了心房肌細(xì)胞的牽張，增加了Ca2+超載，心肌組織結(jié)構(gòu)改變，延緩轉(zhuǎn)復(fù)后收縮重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)。另有研究證明，慢性AF患者在經(jīng)過導(dǎo)管射頻消融術(shù)后，電重構(gòu)恢復(fù)較快，心室率得到控制，但心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)作用并未停止，房室不同步及不規(guī)則的心室率可能在AF患者心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮重要作用[37]。Everett[9]等的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，房顫轉(zhuǎn)復(fù)后4h即可觀察到逆重構(gòu)改變，7～14天后心房有效不應(yīng)期和房顫周期長度可完全恢復(fù)，但未觀察到結(jié)構(gòu)重構(gòu)恢復(fù)的改變。ACEI和ARB類藥物對于逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)有重要作用，其確切機(jī)制不明，可通過降低心房內(nèi)壓力，抑制心房纖維化，改善心房內(nèi)延遲傳導(dǎo)等，相關(guān)的RAS系統(tǒng)抑制劑藥物試驗仍在進(jìn)行中。充分研究心房逆重構(gòu)的過程和機(jī)制對于找到房顫治療的新靶點帶來了新的思路。

4 展望

綜上，房顫是一種復(fù)雜的心律失常，有多種調(diào)節(jié)機(jī)制及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑共同參與，各種機(jī)制間又存在交叉效應(yīng)或共同通路，由于參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的因素和途徑的復(fù)雜性，可能對治療帶來一定難度，但阻止及逆轉(zhuǎn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)可能成為未來治療房顫的新策略。雖然在多數(shù)患者中我們?nèi)圆荒艽_定房顫的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，在今后的基礎(chǔ)及臨床研究中，可能需要從更多角度開展研究以進(jìn)一步了解房顫的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，并進(jìn)行相關(guān)的臨床干預(yù)以驗證治療效果。對心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)相關(guān)分子機(jī)制的深入了解，可為房顫的臨床治療提供新的思路。

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2014-09-03）

（編輯：梅 平）

國家自然科學(xué)基金（81471408）

400037 重慶市，中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管外科

易茜 碩士研究生 主要從事心臟疾病外科監(jiān)護(hù)治療和心房顫動結(jié)構(gòu)重構(gòu)的分子機(jī)制方面的研究 Email: danlanruozi@163.com 通訊作者：馬瑞彥Email:maruiyan2008@hotmail.com

R541.4

A

1000-3614（2015）08-0813-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.024