劉晨，袁曉晨，張振剛，駱秋平，嚴(yán)俊峰，龔開(kāi)政，秦建華，周桂建

探討甲狀腺激素與慢性心力衰竭患者心房顫動(dòng)發(fā)生率的相關(guān)性

劉晨，袁曉晨，張振剛，駱秋平，嚴(yán)俊峰，龔開(kāi)政，秦建華，周桂建

目的：探討甲狀腺激素與慢性心力衰竭（心衰）患者心房顫動(dòng)（房顫）發(fā)生率的相關(guān)性。

方法：為回顧性研究。選取2011-01-01至2012-10-01期間收住我院的非瓣膜性心臟病致慢性心衰患者共322例，根據(jù)既往有無(wú)房顫史及入院后心電圖檢查分為房顫組187例和竇性心律組135例。入院后24 h內(nèi)記錄患者病史，測(cè)定血清游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；并行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查，分析影響心衰患者發(fā)生房顫的相關(guān)因素。

結(jié)果：與竇性心律組比較，房顫組的FT4水平明顯增加[以中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（Q1,Q3）表示，14.52（12.74，15.85） pmol/L vs 13.11（11.68，14.85） pmol/L，P＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而FT3水平兩組比較[4.06（3.76，4.44）pmol/L vs 4.1（3.80，4.52）pmol/L，P=0.250]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Spearman秩相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：FT4水平與左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)（r= 0.134，P= 0.016），F(xiàn)T3與LDL-C水平呈正相關(guān)（r=0.235，P＜0.001），F(xiàn)T3與年齡呈負(fù)相關(guān)（r= -0.268，P＜0.001）。將FT4以連續(xù)變量引入Logistic回歸方程結(jié)果顯示：FT4水平[比值比（OR）：1.227，95%可信區(qū)間（CI）1.112～1.354，P＜0.001]、左心房?jī)?nèi)徑[OR：1.154，95%CI （1.105～1.205）， P＜0.001]、年齡[OR：1.038，95%CI（1.012～1.064），P=0.003]、心衰持續(xù)時(shí)間[OR：1.111，95%CI （1.021～1.209），P=0.015]、LDL-C水平[OR：0.689，95%CI （0.493～0.963），P=0.029]與心衰患者房顫的發(fā)生率相關(guān)。

結(jié)論：高FT4水平可能增加了慢性心衰患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)。

甲狀腺激素；慢性心力衰竭；心房顫動(dòng)

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:749.)

慢性心力衰竭（心衰）是各類(lèi)心臟病的最終歸宿，而心房顫動(dòng)（房顫）是心衰患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，有研究顯示約20%慢性心衰患者并發(fā)房顫[1]。盡管有研究表明房顫并非心衰患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但房顫常誘發(fā)心功能惡化，且易出現(xiàn)外周動(dòng)脈栓塞，而心衰則是房顫患者發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。甲狀腺功能異常無(wú)論甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退均可導(dǎo)致心衰，且心衰患者中亦可出現(xiàn)甲狀腺功能異常，多表現(xiàn)為甲狀腺功能減退以及亞臨床型甲狀腺功能減退。甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)直接的作用可表現(xiàn)為誘發(fā)心律失常，特別是室上性心律失常。房顫是甲狀腺功能亢進(jìn)的并發(fā)癥之一，約10%～15%的甲狀腺功能亢進(jìn)患者合并房顫[3]。而有研究顯示在甲狀腺激素水平正常者中，較高的甲狀腺激素水平常提示有較高的房顫發(fā)生率[4]，有關(guān)慢性心衰患者中房顫發(fā)生率是否與甲狀腺素水平的差異相關(guān)，目前研究尚不多見(jiàn)。本文旨在通過(guò)回顧性研究慢性心衰合并房顫和心衰保持竇性心律患者是否存在甲狀腺激素水平的差異，為心衰并發(fā)房顫的病理生理機(jī)制研究及干預(yù)靶點(diǎn)的拓展提供依據(jù)。

1 資料與方法

對(duì)象：選取揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科2011-01-01至2012-10-01期間收住院的非瓣膜性心臟病致慢性心衰患者共322例，其中女性155例（48.13%），男性167例（51.87%）；年齡31～96歲，中位年齡75歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院診斷包括高血壓心臟病、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病任一種；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%；（3）NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)，LVEF＞50%且有相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病存在的證據(jù)（如左心室肥大，左心房擴(kuò)大）和（或）舒張功能不全；超聲心動(dòng)圖檢查無(wú)心臟瓣膜病、心包疾病、肥厚型心肌病、限制型心肌病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)甲狀腺疾病（甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床型甲狀腺功能減退）；（2）住院前曾服用有可能影響甲狀腺功能的藥物，如胺碘酮等；（3）入院前規(guī)則服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、洋地黃、他汀類(lèi)藥物中的任一種。

方法：（1）入院后記錄患者一般情況、慢性心衰病因和病史、房顫病史、住院前治療情況。（2）入院后24 h內(nèi)以選擇抑制法（Roche model DPP分析儀，瑞士）測(cè)定血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），電化學(xué)發(fā)光法（Beckman DXI800電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，美國(guó)）測(cè)定血清游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）。（3）入院后24 h內(nèi)行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖及超聲心動(dòng)圖（SIEMENS ACUSON Sequoia c512彩色多普勒超聲診斷儀，德國(guó)）檢查，檢查L(zhǎng)VEF、左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。（4）根據(jù)既往有無(wú)房顫史及入院后心電圖檢查分為房顫組187例（58.07%，包括陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者）和竇性心律組135例（41.93%）。

2 結(jié)果

兩組臨床特征比較（表1）：322例慢性心衰患者中，LVEF＞50%患者240例（74.53%）。與竇性心律組比較，房顫組的年齡、心衰持續(xù)時(shí)間、FT4、左心房?jī)?nèi)徑均明顯增加，而LDL-C降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或＜0.001）。其余各項(xiàng)指標(biāo)兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

甲狀腺激素與其他臨床特征的相關(guān)性：Spearman秩相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：FT4水平與左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)（r=0.134，P=0.016），與TSH呈負(fù)相關(guān)（r= -0.202，P＜0.001）；FT4水平與LDL-C水平無(wú)明顯相關(guān)性（r=0.013，P=0.822）。FT3水平與年齡呈負(fù)相關(guān)（r=-0.268，P＜0.001）, 與LDL-C水平呈正相關(guān)（r=0.235，P＜0.001），而與左心房?jī)?nèi)徑無(wú)明顯相關(guān)性。

相關(guān)因素對(duì)慢性心衰患者房顫發(fā)生率的影響（表2）：以慢性心衰患者的房顫發(fā)生率為因變量，相關(guān)臨床特征為自變量的Logistic多因素逐步回歸分析提示：年齡、心衰持續(xù)時(shí)間、左心房?jī)?nèi)徑、LDL-C水平、FT4水平對(duì)慢性心衰患者房顫的發(fā)生有一定的影響（P＜0.05）。為進(jìn)一步了解FT4對(duì)房顫發(fā)生率的影響，將所有患者的FT4水平按照四分位數(shù)轉(zhuǎn)換為有序變量，以房顫發(fā)生率為因變量的Logistic多因素逐步回歸分析，結(jié)果提示，F(xiàn)T4水平＞14.121 pmol/L后，房顫發(fā)生率增加趨勢(shì)明顯[TQ3：比值比（OR）3.306，95%可信區(qū)間（CI）1.538～7.108，P=0.002； TQ4：OR：4.018，95%CI （1.886～8.561），P＜0.001]。LDL-C水平＞2.622 mmol/L 時(shí)，TQ4：OR：0.413，95%CI（0.189～0.906），P=0.027（因LDL-C的OR＜1，提示過(guò)低的LDL-C水平反而增加房顫的發(fā)生率，顯示LDL-C＜2.62 mmol/L對(duì)應(yīng)著房顫發(fā)生率的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

表2 相關(guān)因素對(duì)慢性心衰患者房顫發(fā)生率的影響

3 討論

目前研究表明神經(jīng)體液內(nèi)分泌激素是參與形成慢性心衰的重要病理生理機(jī)制，心衰及房顫的發(fā)病有一些共同的危險(xiǎn)因素。國(guó)楊等[5]研究發(fā)現(xiàn)FT4水平升高可作為冠心病患者房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。甲狀腺激素與心衰及房顫均有密切的關(guān)系。甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減低均可直接導(dǎo)致心衰，同時(shí)甲狀腺激素與心律失常的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，在甲狀腺功能亢進(jìn)患者中房性心律失常非常多見(jiàn)，許多患者以房顫為首發(fā)癥狀而就診，有研究表明射頻消融治療房顫的復(fù)發(fā)率與患者基礎(chǔ)甲狀腺激素水平呈正相關(guān)[6]。甲狀腺是否參與了心衰患者發(fā)生房顫的病理生理機(jī)制？Calvo-Romero 等[7]將109例慢性失代償心衰患者納入研究，結(jié)果顯示，是否患房顫對(duì)血清FT4及TSH水平并無(wú)明顯影響。本研究在排除了原發(fā)甲狀腺疾病所致心衰及藥物的影響下顯示房顫患者的FT4水平高于竇性心律患者，在本院的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)下，F(xiàn)T4水平高于14.121 pmol/L后，心衰并發(fā)房顫的比例明顯增加，而FT3和TSH對(duì)房顫

的發(fā)生無(wú)明顯的影響。此結(jié)果與Calvo-Romero 等研究結(jié)果的差異可能與入選研究的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。該研究同時(shí)顯示LVEF、心功能級(jí)別及性別對(duì)FT4和TSH無(wú)明顯影響。本研究結(jié)果與其相同，而且這些因素未對(duì)心衰患者房顫發(fā)生率產(chǎn)生影響。但先有研究顯示低T3綜合征多提示更低的LVEF及更差的預(yù)后[8]。

房顫的病因普遍認(rèn)為源于心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及電重構(gòu)。左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)在房顫發(fā)生機(jī)制中起到很重要的作用[9]。本研究中房顫和竇性心律患者左心室內(nèi)徑存在著顯著的差異，左心房的擴(kuò)大提示心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)一步驗(yàn)證了結(jié)構(gòu)重構(gòu)在心衰患者房顫發(fā)生機(jī)制的重要性，本研究中發(fā)現(xiàn)心衰患者中左心室內(nèi)徑大小與FT4水平有一定的相關(guān)性，有研究表明過(guò)高的甲狀腺激素直接興奮腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷（CAMP），增加心肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺的敏感性[10]。而CAMP的增加可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜通透性增加，心肌細(xì)胞小灶性壞死，亦可致心肌間質(zhì)水腫、纖維化。結(jié)合我們的研究提示FT4可能直接參與了心衰患者左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，但其又不是僅僅通過(guò)左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)來(lái)影響房顫的發(fā)生。此前一些研究表明甲狀腺激素通過(guò)對(duì)Na+-K+泵，Na+-Ca2+交換體和多種電壓門(mén)控K+通道以及縫隙連接蛋白的影響，最終影響心房動(dòng)作電位時(shí)程，即影響心房的電重構(gòu)觸發(fā)房顫的發(fā)生[11]。

甲狀腺激素的代謝常影響脂質(zhì)代謝，有研究表明亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)可出現(xiàn)低LDL-C水平[12]，而近期的研究發(fā)現(xiàn)較低的LDL-C增加正常人群發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)[13]，在本研究中同樣發(fā)現(xiàn)在心衰患者中LDL-C水平與房顫的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性分析提示LDL-C與FT3水平呈正相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)LDL-C與FT4水平的相關(guān)性。最近有研究在甲狀腺功能正常的老年2型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了LDL-C與甲狀腺功能的這種相關(guān)性[14]，即LDL-C與FT3水平呈正相關(guān)，而與FT4水平無(wú)明顯相關(guān)性。對(duì)于FT3水平 與LDL-C水平的這種相關(guān)性，究其原因，上世紀(jì)80年代一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)三碘甲狀腺原氨酸有促進(jìn)肝細(xì)胞中膽固醇的合成的作用。臨床上他汀類(lèi)藥物被廣泛應(yīng)用，且有研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物有預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用，本研究中，我們將LDL-C值按照四分位數(shù)轉(zhuǎn)換為有序變量，行以是否發(fā)生房顫為因變量的Logistic多因素逐步回歸分析，結(jié)果提示LDL-C＜2.62 mmol/L對(duì)應(yīng)著房顫發(fā)生率的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Lopez等[13]報(bào)道一致。但我們認(rèn)為L(zhǎng)DL-C與房顫的關(guān)系仍需更多的研究加以證實(shí)。

年齡同樣是影響房顫發(fā)生的重要因素，Rotterdam研究的一個(gè)亞組分析表明85歲以上的老年人群，房顫發(fā)生率約17.8%，明顯高于低齡人群[15]。Gammage 等[16]的研究表明在＞65歲以上的甲狀腺功能正常老年人群中，F(xiàn)T4水平仍是發(fā)生房顫的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在Calvo-Romero 等[7]的研究結(jié)果中，年齡＞70歲的失代償慢性心衰患者有較高的FT4水平。在本研究中同樣發(fā)現(xiàn)年齡及心衰時(shí)間亦影響了心衰患者房顫的發(fā)生率，且FT3與年齡呈負(fù)相關(guān)，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)FT3水平對(duì)心衰房顫律的影響，且未見(jiàn)FT4水平與年齡及心衰時(shí)間有明顯的相關(guān)性。

本研究的局限性是回顧性的研究。結(jié)合本研究的結(jié)果，慢性心衰患者中較高的FT4水平與房顫的發(fā)生相關(guān)，下一步我們擬針對(duì)甲狀腺激素與慢性心衰房顫發(fā)生率的關(guān)系進(jìn)行隨訪性研究。另外，本研究中房顫組和竇性心律組中FT4絕對(duì)值差異不大，這與我們將甲狀腺功能明顯異常的患者排除在入選標(biāo)準(zhǔn)以外有關(guān)。而如何將研究的結(jié)果用于臨床實(shí)際是對(duì)我們今后工作的新的挑戰(zhàn)。

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Relationship Between Thyroid Hormone and Atrial Fibrillation Prevalence in Patients With Chronic Heart Failure

LIU Chen, YUAN Xiao-chen, ZHANG Zhen-gang, LUO Qiu-ping, YAN Jun-feng, GONG Kai-zheng, QIN Jian-hua, ZHOU Gui-jian.
Department of Cardiology, Yangzhou First People’s Hospital, Yangzhou (225000), Jiangsu, China

Objective: To investigate the impact of thyroid hormone on atrial fibrillation (AF) prevalence in patients with chronic heart failure (CHF).Methods: A total of 322 non-valvular heart disease CHF patients treated in our hospital from 2011-0-01 to 2012-10-01 were retrospectively studied. Based on previous history and the ECG at admission, the patients were divided into 2 groups: AF group, n=187 and Sinus rhythm group, n=135. The profile of serum levels of free thyroxine (FT4), free triiodothyronine (FT3), hyroid stimulating hormone (TSH) and LDL-C were examined within 24 hours of admission; 12 lead ECG and echocardiography were conducted to analyze the related factor for AF occurrence.Results: Compared with Sinus rhythm group, AF group had increased FT4 level as 14.52 (12.74, 15.85) pmol/L vs 13.11 (11.68, 14.85) pmol/L, P＜0.001, while FT3 level was similar between 2 groups as 4.06 (3.76, 4.44) pmol/L vs 4.1(3.80, 4.52) pmol/L, P=0.250. Spearman related analysis indicated that FT4 level was positively related to left atrial dimension (LAD) (r=0.134, P=0.016), FT3 level was positively related to LDL-C (r=0.235, P＜0.001) and negatively related to age (r=-0.268, P＜0.001). Taking FT4 as the continuous variable, Logistic regression analysis indicated that FT4 level [OR=1.227, 95% CI (1.112-1.354), P＜0.001], LAD [OR=1.154, 95% CI (1.105-1.205), P＜0.001], age [OR=1.038, 95% CI (1.012-1.064), P=0.003], CHF duration [OR=1.111, 95% CI (1.021-1.209), P=0.015], LDL-C level [OR=0.689, 95% CI (0.493-0.963), P=0.029] wererelated to AF prevalence in CHF patients.Conclusion: High serum level of FT4 may increase the risk AF occurrence in CHF patients.

Thyroid hormone; Chronic heart failure; Atrial fibrillation

2014-08-25）

（編輯：梅 平）

225000 江蘇省，揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科

劉晨 主治醫(yī)師 碩士 主要從事心力衰竭的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究 Email：liuchen007@163.com 通訊作者: 劉晨

R541

A

1000-3614（2015）08-0749-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.008