盧俊顏，向光大，梅穩(wěn)，劉敏，向林，董靖

鳶尾素改善載脂蛋白E基因敲除糖尿病小鼠動脈粥樣硬化

盧俊顏，向光大，梅穩(wěn)，劉敏，向林，董靖

目的：探索鳶尾素（Irisin）對動脈粥樣硬化的作用及其可能機制。

方法：建立載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠糖尿病模型（n=20）并分為鳶尾素組（n=10）、糖尿病對照組（n=10），同時設立空白對照組（n=10），分別靜脈注射鳶尾素或等量生理鹽水。鳶尾素干預4周后，測定血管內(nèi)皮依賴性舒張功能。干預12周后，檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C-反應蛋白、白細胞介素-6（IL-6）及氧化低密度脂蛋白等炎性因子水平；油紅O及蘇木素伊紅（HE）染色分析主動脈粥樣斑塊表面積及橫斷面積；抗CD68和抗CD90免疫組化染色測定斑塊巨噬細胞及T淋巴細胞浸潤；實時定量聚合酶鏈式反應（RT-PCR）分析主動脈壁IL-6、白細胞介素-10、TNF-α等炎性因子信使核糖核酸 （mRNA） 轉錄水平。

結果：鳶尾素組與糖尿病對照組相比，小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能改善，血中炎性因子水平降低，粥樣斑塊表面積[（22.57 ± 2.17）% vs（35.09 ± 2.38）%，P＜0.05]及橫斷面積[（19.36 ± 1.85）% vs（25.53 ± 7.87）%， P＜0.05]減小，斑塊巨噬細胞[（30.5±2.79）% vs（41.34±9.13）%]、T淋巴細胞[（28.11±4.24）% vs（35.79±9.11）%]浸潤減少，主動脈壁炎性因子mRNA轉錄水平下降[IL-6：1.76 ± 0.50 vs 3.78 ± 1.15；TNF-α：1.05 ± 0.30 vs 2.11 ± 0.48；細胞內(nèi)黏附分子-1：1.96 ± 0.69 vs 2.71 ± 0.72；血管細胞黏附分子-1： 0.87 ± 0.21 vs 1.45±0.25；單核細胞趨化蛋白-1：1.34 ± 0.34 vs 1.77 ± 0.55]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

結論：鳶尾素可改善ApoE-/-糖尿病小鼠動脈粥樣硬化，內(nèi)皮保護及抗炎反應是其保護血管的重要機制。鳶尾素具有潛在的防治動脈粥樣硬化的臨床價值。

鳶尾素； 動脈粥樣硬化； 糖尿病

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:492.)

流行病學研究表明：約75%糖尿病患者死于血管并發(fā)癥，而冠狀動脈、腦動脈及周圍動脈等大血管并發(fā)癥是致殘、致死的主要原因[1,2]。動脈粥樣硬化是引起糖尿病大血管并發(fā)癥的最重要病理改變，因此改善動脈粥樣硬化對糖尿病大血管病變的防治具有重要意義。既往研究證實：運動可改善動脈粥樣硬化，其機制與減輕胰島素抵抗、降低體重、糾正血管內(nèi)皮功能障礙及減輕動脈炎癥反應有關。但以上機制并不能直接地解釋運動對動脈粥樣硬化的改善作用。學者們曾懷疑骨骼肌可能產(chǎn)生某種“肌肉因子”改善動脈粥樣硬化，卻一直缺乏證據(jù)。鳶尾素（Irisin）的發(fā)現(xiàn)為此提供了可能的線索。鳶尾素是一種主要由骨骼肌合成和分泌的激素，運動可增加其產(chǎn)生[3]。鳶尾素在體內(nèi)可將儲存能量、導致肥胖的白色脂肪組織轉變?yōu)橄哪芰?、減輕體重的棕色脂肪組織[3]，即白色脂肪“棕色化”。動物實驗證實：鳶尾素可減輕肥胖C57小鼠的胰島素抵抗及體重[3]。Moreno-Navarrete等[4]的人體研究揭示：正常、超重及肥胖者血漿鳶尾素水平依次降低，與三者胰島素敏感性正好相反。正常人與2型糖尿病患者的對比也呈上述表現(xiàn)。我們前期的研究表明：新診斷的2型糖尿病患者血漿鳶尾素濃度與血管內(nèi)皮功能呈獨立正相關[5]。但目前少見文獻報道鳶尾素與動脈炎癥反應的關系，本研究旨在探索鳶尾素對動脈粥樣硬化的作用及機制。

1 材料和方法

實驗時間：2013-09至2013-12。無特定病原體（SPF）級4周齡雄性載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠（美國Jackson實驗室），高脂飼料（南京青紫蘭科技有限公司），鏈脲佐菌素（美國Sigma公司），鳶尾素（美國Phoenix Pharmaceuticals公司），油紅O（美國Sigma公司），酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒[白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：美國R&D公司；C-反應蛋白（CRP）：德國Immundiagnostik公司；氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）：武漢優(yōu)爾公司；胰島素：美國EMD Millipore公司；鳶尾素：美國Phoenix Pharmaceuticals公司]，抗CD68（巨噬細胞表面標記分子）及抗CD90（T淋巴細胞表面標記分子）抗體（美國CST公司）。

建立ApoE-/-糖尿病小鼠模型：SPF級4周齡雄性 ApoE-/-小鼠30 只，適應性飼養(yǎng)一周后，隨機分為兩組，其中糖尿病模型組20只，空白對照組10只，繼續(xù)以高脂飼料飼養(yǎng)。兩組小鼠均禁食12 h后稱體重，糖尿病模型組以50 mg/kg鏈脲佐菌素（1%，檸檬酸鹽緩沖液配制）腹腔注射，每天1次，連續(xù)5天；空白對照組腹腔注射等量檸檬酸鹽緩沖液。建模結束2天后，對兩組小鼠進行經(jīng)腹腔注射葡萄糖耐量試驗（IPGTT），篩選糖尿病小鼠。以空腹血糖 ≥ 7. 0 mmol / L和葡萄糖負荷后 2 h 血糖 ≥ 11. 1 mmol / L 作為糖尿病成模標準，20只ApoE-/-小鼠全部建模成功。

ApoE-/-小鼠分組及給藥：將糖尿病模型組20只ApoE-/-小鼠以體重和血糖匹配后隨機均分至鳶尾素組和糖尿病對照組各10只，鳶尾素組小鼠尾靜脈注射2 μg 鳶尾素（生理鹽水配制），每周2次，持續(xù)12周；糖尿病對照組及空白對照組小鼠尾靜脈注射等量生理鹽水。

ApoE-/-小鼠主動脈內(nèi)皮性舒張功能測定：鳶尾素或生理鹽水干預4周后，每組隨機選取3只小鼠進行內(nèi)皮依賴性舒張功能測定實驗。ApoE-/-小鼠經(jīng)后腔靜脈放血處死后，迅速在體視顯微鏡下移除主動脈血管鞘及周圍結締組織，取長約4 mm血管環(huán)。將血管環(huán)懸于掛鉤，連接到JH-2張力換能器（成都泰盟科技有限公司），以BL-420S生物信號采集系統(tǒng)記錄張力改變。將血管環(huán)置于含Krebs液的HV-4離體恒溫器官灌流系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）浴槽中，通入95% O2+ 5% CO2混合氣體。予血管環(huán)0.5 g張力負荷, 平衡1 h 。血管環(huán)用10-6mmol/L去甲腎上腺素預刺激，達平衡狀態(tài)后，以不同濃度乙酰膽堿（Ach，10-9至10-4mmol/L）及硝普鈉（SNP, 10-9至10-4mmol/L）刺激血管環(huán)（每次換液前均以Krebs液灌洗2次），記錄濃度－張力反應。

ApoE-/-小鼠代謝及血清炎性因子水平檢測：每周定期測定各組小鼠體重及血糖。鳶尾素干預4周及12周時，進行IPGTT。12周后，腹腔注射60 mg/kg戊巴比妥鈉麻醉小鼠（7只/組），皮膚消毒后開腹，后腔靜脈采血，離心后取血清，ELISA檢測胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TNF-α、CRP、IL-6、ox-LDL及鳶尾素水平。

ApoE-/-小鼠主動脈斑塊表面積及橫斷面積測定：每組隨機取3只小鼠，經(jīng)后腔靜脈采血后，迅速剖開胸腔，眼科剪移除胸腹腔臟器，保留心臟。生理鹽水沖洗主動脈管腔后，4%多聚甲醛固定，PBS液沖洗管腔。體視顯微鏡下剝離主動脈（升主動脈至兩側髂總動脈），顯微剪縱行剖開，剪下后縫合到封口膜上，4%多聚甲醛固定48 h，60% 異丙醇浸泡10 min，油紅O 染液浸染3～4 h，60% 異丙醇分化5～7次,直至動脈壁呈白色。照相后用Image-Pro Plus 6.0測定動脈粥樣硬化斑塊表面積與動脈壁表面積，計算動脈粥樣硬化斑塊表面積與動脈壁表面積的百分比。

ApoE-/-小鼠腹主動脈以4%多聚甲醛固定后，石蠟包埋，每隔20 μm連續(xù)取8張切片，進行蘇木素伊紅（HE）染色。顯微鏡下照相，計算圖片中斑塊橫斷面積與腹主動脈管腔面積百分比（Image-Pro Plus 6.0）。

ApoE-/-小鼠主動脈炎性病變測定：各組ApoE-/-小鼠腹主動脈切片進行抗CD68，抗CD90免疫組織化學染色。顯微鏡下照相，計算圖片中陽性染色面積與斑塊面積百分比（Image-Pro Plus 6.0）。

每組取3只小鼠，生理鹽水沖洗主動脈管腔后迅速剝離血管鞘及周圍結締組織，剪下主動脈，勻漿后提取信使核糖核酸（mRNA），實時定量聚合酶鏈式反應（RT-PCR）測定主動脈壁IL-6、白細胞介素-10（IL-10）、TNF-α、細胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1 （VCAM-1）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎性因子轉錄水平。內(nèi)參為β-肌動蛋白（β-actin）。引物IL-6 F: 5’-GTTGCCTTCTTGGGACTGATG-3’，IL-6 R: 5’-GTATAG AC AGGT CTGTTGGGAG-3’；IL-10 F: 5’ CAGTACAG CCGGGAAGAC AA-3’，IL-10 R: 5’-CCTGGGG CATCACTTCTACC-3’；TNF-α F: 5’- CGTCAGCC GATTT GCTATCT-3’，TNF-α R: 5’-CGGA CTCCGCAAAGTCTAAG-3’；ICAM-1 F: 5’-GAGA CGCAGAGGACCTTAACAGT-3’，ICAM-1 R: 5’- GACGCCGCTCAGAAGAACCA-3’；VCAM-1 F: 5’-TGGC TCCAG ACATTT ACC C AGTTT-3’，VCAM-1 R: 5’-GTTCTTTGACA GTCTCCCTTTCTTT-3’；MCP-1 F: 5’-CCAG CA AGATGATCCCAATGAGT-3’，MCP-1 R: 5’-CATTTGGTTCCGATCCAGGTTTT-3’；β-actin F: 5’-CACGATGGAGGGGCCGGACTCATC-3’，β-actin R：5’-TAA AGACC TCTATGCCAACA CAGT-3’。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示。多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA）, 組間多重比較用最小顯著差異t（LSD-t）檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

鳶尾素對ApoE-/-小鼠代謝及炎性因子水平的影響：鳶尾素干預4周和12周后進行IPGTT，結果顯示ApoE-/-糖尿病小鼠糖耐量改善（圖1A和1C）。但4周和12周時鳶尾素組與糖尿病對照組相比空腹胰島素水平并無明顯差異（圖1B和1D）。如表1所示：與空白對照組相比，干預12周后糖尿病模型組ApoE-/-小鼠體重、胰島素水平顯著降低，而血糖、HbA1c水平顯著升高。ApoE-/-糖尿病小鼠血中TNF-α、CRP 、IL-6及ox-LDL等炎性因子較非ApoE-/-糖尿病小鼠顯著升高。而鳶尾素組小鼠炎性因子水平明顯低于糖尿病對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

圖1 鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠糖耐量的影響(1A和1B，n=10只/組；1C和1D，n=7只/組)

表1 鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠代謝及血清炎性因子水平的影響

表1 鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠代謝及血清炎性因子水平的影響

注：與糖尿病對照組比*P＜0.05

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鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響：鳶尾素組與糖尿病對照組比，乙酰膽堿血管舒張率顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖2A），而硝普鈉血管舒張率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，圖2B）。

圖2 鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響（n=3只/組）

圖3 鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈粥樣斑塊面積的影響（3B和3C， n=3只/組）

鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈粥樣斑塊面積的影響：糖尿病模型ApoE-/-小鼠主動脈弓出現(xiàn)大量粥樣硬化斑塊，鳶尾素干預后粥樣斑塊減少（圖3A）。鳶尾素干預顯著減小ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈粥樣斑塊面積，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，圖 3B、3C、3D、3E）。

鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈炎性病變和炎性因子mRNA水平的影響：鳶尾素組與糖尿病對照組比，斑塊炎性浸潤明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖4A、4B）。RT-PCR分析主動脈壁炎性因子mRNA 水平提示（圖4C）：鳶尾素組ApoE-/-小鼠與糖尿病對照組相比主動脈壁IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等炎性因子mRNA水平下調(diào)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；IL-10 mRNA水平上調(diào)，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

圖4 鳶尾素對ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈炎性病變及炎性因子mRNA水平的影響

3 討論

本研究以鳶尾素干預ApoE-/-糖尿病小鼠動脈粥樣硬化模型,第一次證明了鳶尾素可降低血中炎性因子水平，改善內(nèi)皮功能障礙，減小動脈粥樣硬化斑塊表面積及橫斷面積,并可減少斑塊中巨噬細胞及T淋巴細胞浸潤,下調(diào)主動脈壁炎性因子轉錄水平，從而證實鳶尾素具有改善動脈粥樣硬化的作用。

胰島素抵抗是糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。胰島素抵抗可引起“糖毒性”、“脂毒性”及血管內(nèi)皮功能障礙，加速動脈粥樣硬化進展[6]。研究證實：減輕胰島素抵抗的治療方法可改善動脈粥樣硬化[7]。為研究鳶尾素能否通過減輕胰島素抵抗而改善動脈粥樣硬化，我們在鳶尾素干預4周及12周時進行了IPGTT及空腹胰島素測定，結果顯示：鳶尾素干預4周和12周均可顯著改善ApoE-/-糖尿病小鼠糖耐量，而且鳶尾素干預12周后，ApoE-/-糖尿病小鼠空腹血糖和HbA1c水平均有統(tǒng)計學差異。此結果與鳶尾素減輕肥胖C57小鼠糖耐量作用的研究結果一致[3]。因此，減輕胰島素抵抗可能是鳶尾素改善動脈粥樣硬化的機制之一。但是在鳶尾素干預12周后，ApoE-/-糖尿病小鼠體重、空腹胰島素水平差異均無統(tǒng)計學意義。上述結果提示：減輕胰島素抵抗并非鳶尾素改善動脈粥樣硬化的主要機制；鳶尾素改善糖尿病狀態(tài)下動脈粥樣硬化作用與減輕體重無關。

血管內(nèi)皮功能障礙是引起動脈粥樣硬化的重要發(fā)病機制，同時也是早期的病理生理改變[8,9]。通過測定以內(nèi)皮依賴性舒張功能為代表的內(nèi)皮功能，可預測動脈粥樣硬化的發(fā)生風險及預后。改善內(nèi)皮功能的治療，也多數(shù)能改善動脈粥樣硬化[10]。本研究中，各組間非內(nèi)皮依賴性舒張功能無統(tǒng)計學差異，表明血管舒張反應差異由內(nèi)皮功能引起，糖尿病模型組ApoE-/-小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能下降，而鳶尾素可改善糖尿病小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能。上述結果提示：保護血管內(nèi)皮是鳶尾素改善動脈粥樣硬化的機制之一。

動脈粥樣硬化是一種動脈炎癥性疾病，炎癥反應參與了動脈粥樣硬化整個病理過程[11-13]。血中炎性因子水平升高可引起血管內(nèi)皮功能障礙、凋亡增加，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。浸潤斑塊的巨噬細胞、T淋巴細胞可破壞動脈壁正常結構，細胞溶解后還導致斑塊不穩(wěn)定、易破裂。而主動脈壁的炎性因子一方面促進巨噬細胞、T淋巴細胞等黏附和遷移至主動脈壁，另一方面也促進內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞增殖或凋亡（隨病情進展有所變化）[11,12]。本研究發(fā)現(xiàn)：鳶尾素可降低ApoE-/-糖尿病小鼠血中炎性因子水平，減少ApoE-/-糖尿病小鼠動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞、T淋巴細胞浸潤，同時可降低ApoE-/-糖尿病小鼠主動脈壁IL-6、TNF-α、VCAM-1等炎性因子轉錄水平。IL-10被稱為“細胞因子合成抑制因子”，具有一定抗炎效應。本研究結果表明，鳶尾素能在一定程度增加ApoE-/-糖尿病小鼠IL-10的表達，從另一方面證實鳶尾素具有抗炎作用。上述結果證明：抗炎癥反應是鳶尾素改善動脈粥樣硬化的主要機制。

綜上所述，本研究證實，鳶尾素可改善ApoE-/-糖尿病小鼠的動脈粥樣硬化，其機制是改善胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙，并減輕動脈炎癥反應。此研究結果很好地闡釋了運動改善動脈粥樣硬化的直接原因，因為鳶尾素是人體生理條件下存在的激素，運動增加其循環(huán)水平，所以鳶尾素對人體作用是安全的，在動脈粥樣硬化的防治方面具有良好的臨床應用前景。鳶尾素對人體動脈粥樣硬化的作用、代謝動力學及最佳濃度與防治效應的關系等仍需進一步探索。

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Irisin Improving Atherosclerosis Condition in ApoE-/-Diabetes Mellitus Mice

LU Jun-yan, XIANG Guang-da, MEI Wen, LIU Min, XIANG Lin, DONG Jing.
Wuhan Clinical Institute Affiliated to Southern Medical University, Wuhan (430070), Hubei, China

Objective: To explore the effect of irisin on atherosclerosis with possible mechanisms in diabetes mellitus (DM) mice.Methods: A total of 30 ApoE-/-mice were randomly divided into 2 groups: Control group, the mice received citrate buffer solution for modeling control, n=10. DM group, the mice received streptozotocin injection for DM modeling, n=20; the DM group was further divided into 2 subgroups as DM control (DM-C) group, the mice received normal saline injection for 12 weeks and DM + irisin group, the diabetic mice received irisin injection for 12 weeks. n=10 in each subgroup. With 4 weeks of irisin intervention, the endothelium-dependent vasodilatation was detected. With 12 weeks of intervention, the blood levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6) and oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) were examined by ELISA, the plaque areas in aortic en face and cross sections were measured by Oil red O or HE staining, the macrophages/T lymphocytes infiltration in plaques were detected with immunohistochemistry, and the mRNA expressions of IL-6, IL-10, TNF-α were determined by RT-PCR.Results: Compared with DM-C group, DM + irisin group presented improved endothelium-dependent vasodilatation, decreased levels of blood inflammatory factors, reduced plaque on face area sections (22.57 ± 2.17) % vs (35.09 ± 2.38) % and cross sections (19.36 ± 1.85) % vs (25.53 ± 7.87) %, P ＜ 0.05, less macrophages (30.5 ± 2.79) % vs (41.34 ± 9.13) % T andlymphocytes infiltration (28.11 ± 4.24) % vs (35.79 ± 9.11) % in plaques and lower mRNA expressions of inflammatory factors (IL-6: 1.76 ± 0.50 vs 3.78 ± 1.15; TNF-α: 1.05 ± 0.30 vs 2.11 ± 0.48; ICAM-1: 1.96 ± 0.69 vs 2.71 ± 0.72; VCAM-1: 0.87 ± 0.21 vs 1.45±0.25; MCP-1: 1.34 ± 0.34 vs 1.77 ± 0.55) at aortic wall, P＜0.05.Conclusion: Irisin may improve atherosclerosis condition in ApoE-/-DM mice, the endothelial protection and antiinflammatory reaction were the important mechanisms. Irisin has the potential for preventing/treating atherosclerosis.

Irisin; Atherosclerosis; Diabetes mellitus

2014-10-21）

（編輯：漆利萍）

國家自然科學基金（81370896）

430070 湖北省武漢市，南方醫(yī)科大學附屬武漢臨床學院（盧俊顏、向光大、梅穩(wěn)）；廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院 內(nèi)分泌科（向光大、劉敏、向林、董靖）

盧俊顏 碩士研究生 研究方向：主要從事糖尿病血管并發(fā)癥研究 Email:buyuelingyun@126.com 通訊作者：向光大

Email: Guangda64@hotmail.com

R541

A

1000-3614（2015）05-0492-06

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.019