夏云紅，陳正徐，王為民，孟 曼，姚榮杰，畢金玲，丁 露

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科;2.檢驗(yàn)科，安徽合肥 230011)

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，在其綜合治療中，化療是重要的治療方法之一。腎功能損害是化療常見的劑量限制性毒性，如能早期發(fā)現(xiàn)腎損傷并加以干預(yù)，對提高患者的化療依從性及臨床療效具有重要意義。然而，化療早期的腎損傷常無臨床癥狀，傳統(tǒng)方法應(yīng)用血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)濃度和腎小球?yàn)V過率(GFR)等指標(biāo)來檢測，靈敏度欠佳。因此，找到更敏感和特異的檢測指標(biāo)來早期監(jiān)測化療引起的腎毒性極為重要。胱抑素C(CysC)和視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)是近年來臨床常用的兩種早期反映腎近曲小管損傷的標(biāo)志物［1－2］。臨床研究已經(jīng)證明，對血清CysC和RBP濃度變化進(jìn)行聯(lián)合檢測來觀察肺癌化療患者早期腎損傷具有較好的應(yīng)用價(jià)值［3］。但是，在胃癌化療中的應(yīng)用目前報(bào)道較少。所以，本研究通過聯(lián)合檢測胃癌化療患者血清CysC及RBP濃度，探討其在胃癌化療早期腎功能損傷監(jiān)測中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院2012年4月—2014年5月腫瘤內(nèi)科確診的胃癌患者35例，男19例，女16例，均為初次化療。年齡31～84歲，中位年齡58.0歲。其中腺癌21例，鱗癌9例，印戒細(xì)胞癌4例，小細(xì)胞癌1例;Ⅲ A期5例，ⅢB期13例，Ⅳ期17例。健康對照組來自同期安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院體檢中心體檢者86例，男47例，女39例，年齡20～79歲，中位年齡59.2歲。胃癌患者和健康對照均無腎臟、肝臟、泌尿系疾病和糖尿病。按文獻(xiàn)所述方法［3］，胃癌組在首次化療前和化療結(jié)束后1、2周以及第2周期化療前、化療結(jié)束后1、2周抽取血液2 mL，對照組抽取空腹血液2 mL。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 儀器 低速離心機(jī)(上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司TD5M)，全自動生化分析儀(貝克曼庫特AU5800)。

1.2.2 試劑 免疫比濁血清CysC試劑(中生北控生物科技股份有限公司);免疫比濁RBP試劑(北京伯樂生命科學(xué)發(fā)展有限公司)。肌酐、尿素氮試劑(南京建成生物工程有限公司)。

1.3 化療方案 采用紫杉醇(北京雙鷺)+順鉑(江蘇恒瑞)方案(紫杉醇175 mg·m－2，第1天靜脈滴注，順鉑75 mg·m－2，1～3 d靜脈滴注)或替吉奧(山東齊魯)+順鉑方案(替吉奧60 mg，第1～14 d口服 Bid，順鉑75 mg·m－2，1～3 d靜脈滴注)，3周為1個(gè)周期。

2 結(jié)果

2.1 CysC濃度檢測 在2個(gè)周期的化療，CysC濃度在化療前與對照組相比均無明顯差異(P＞0.05);化療結(jié)束后1周CysC濃度較化療前和對照組均明顯升高(P＜0.05);2周時(shí)仍較化療前和對照組明顯升高(P＜0.05);第2周與第1周相比無差異(P＞0.05)。第2周期化療與第1周期同期相比有顯著差異(P ＜0.05)。見表1、2。

2.2 RBP濃度檢測 在2個(gè)周期的化療，RBP水平在化療前與對照組相比無明顯差異(P＞0.05);化療結(jié)束后1周與化療前和對照組相比明顯升高(P＜0.05);2周時(shí)仍較化療前和對照組相比明顯升高(P＜0.05);第2周與第1周相比無明顯差異(P＞0.05)。但第2周期化療，2周時(shí)RBP水平較化療前和對照組明顯升高(P＜0.05);第2周期化療與第1周期同期相比無明顯差異(P＞0.05)。見表 1、2。

2.3 BUN、SCr濃度檢測 第1周期化療，BUN水平在化療前、1周時(shí)水平及化療后2周與對照組相比無明顯差異(P＞0.05);SCr在化療后2周內(nèi)水平與對照組相比無顯著升高(P＞0.05)。經(jīng)腎小球?yàn)V過率(GFR)簡化腎臟病膳食改良試驗(yàn)(MDRD)公式［4］:GFR=186 × SCr－1.154× 年齡－0.203× 0.742(女性)換算GFR發(fā)現(xiàn):化療后2周，患者的GFR與化療前、化療后1周及對照組相比明顯降低(P＜0.05)，見表1。直線相關(guān)性分析表明:CysC和RBP含量變化與GFR呈負(fù)相關(guān)(r= －0.68、r= －0.76，P＜0.05)，見圖1。第2周期化療結(jié)束后BUN、SCr水平明顯升高，1周時(shí)與化療前及對照組相比顯著升高(P＜0.05);2周時(shí)與化療前、化療后1周和對照組相比繼續(xù)升高(P＜0.05)。GFR結(jié)果顯示:第2周期化療后1周GFR即有明顯下降，與化療前和對照組及第1周期相比均有明顯差異(P＜0.05)，化療后2周GFR繼續(xù)下降，與化療前、化療后1周和對照組及第1周期相比均有明顯差異(P＜0.05)，見表2。直線相關(guān)性分析表明:CysC和RBP含量變化與GFR呈負(fù)相關(guān)(r= －0.86、r= －0.68，P ＜0.05)，見圖 2。

3 討論

當(dāng)前，化療仍是治療惡性腫瘤的主要手段之一，化療在殺傷癌細(xì)胞時(shí)，也帶來不良反應(yīng)［5］，而其中的不良反應(yīng)之一便是化療藥物可通過不同的途徑導(dǎo)致腎損傷。臨床上常用的檢測化療藥物腎損傷的指標(biāo)均難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)化療藥物早期腎毒性。GFR是傳統(tǒng)監(jiān)測腎功能的指標(biāo)［6］，目前臨床上主要采用內(nèi)源性標(biāo)記物如BUN、SCr等來評價(jià)GFR。但是，這幾項(xiàng)標(biāo)記物的濃度受患者腎外因素如飲食習(xí)慣、年齡以及性別等影響較大，準(zhǔn)確性不高。所以，臨床上尋找新的預(yù)測惡性腫瘤化療早期腎損傷的標(biāo)記物具有重要意義。

表2 第2周期化療前、化療后1、2周CysC、RBP、BUN、SCr濃度變化

CysC是一種小分子蛋白，在全部的有核細(xì)胞表達(dá)，在體內(nèi)有穩(wěn)定的生成速度及血液濃度，不受人體各種生理或病理狀態(tài)的影響;能自由通過腎小球的濾過，且不被腎小管重吸收和分泌［7］。由于腎臟是清除人體血液循環(huán)中CysC的獨(dú)有器官［8］，故血清CysC濃度主要由GFR決定，其血液濃度與GFR的相關(guān)性好，即當(dāng)GFR下降時(shí)，CysC血清濃度隨之上升，且不受炎癥、膽紅素、溶血及甘油三酯等影響，并與性別、年齡和肌肉量等無關(guān)，所以采用CysC判斷腎功能具有明顯優(yōu)勢，能準(zhǔn)確反映GFR［9］。我們的檢測證明，胃癌患者第1周期化療前CysC濃度正常，化療后與化療前以及對照組相比，CysC濃度顯著升高，但化療后2周時(shí)GFR出現(xiàn)明顯下降，且GFR下降程度與CysC呈負(fù)相關(guān)，而BUN和SCr濃度沒有明顯變化。表明胃癌化療患者在早期腎功能損害時(shí)，通過檢測BUN和SCr水平不能準(zhǔn)確反映腎損傷情況，而檢測CysC可以較準(zhǔn)確地反映化療早期腎損傷。胃癌患者第2周期化療后與化療前和對照組相比CysC濃度顯著升高，與第1周期化療同期相比，有顯著性差異。第2周期化療后BUN和SCr濃度出現(xiàn)顯著增高以及GFR明顯下降，同健康對照組、第2周期化療化療前及第1周期化療后比較有顯著性差異。因此，在胃癌化療中，當(dāng)BUN和SCr濃度無明顯變化時(shí)，通過實(shí)時(shí)監(jiān)測CysC能更及時(shí)、靈敏、準(zhǔn)確地反映胃癌患者化療早期腎功能損傷;CysC是理想的GFR標(biāo)記物和敏感的腎功能監(jiān)測指標(biāo)［10－11］。

RBP是一種低分子量蛋白質(zhì)，由肝細(xì)胞合成，廣泛分布于尿液、血液、腦脊液等體液中;受全反式視黃醇刺激并與之結(jié)合，即視黃醇—RBP復(fù)合物，分泌入血后與甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合成三元復(fù)合物，不能從腎小球自由濾過［12］。當(dāng)腎近曲小管損傷時(shí)，RBP排量明顯增加，能靈敏地反映腎近曲小管的損害程度;故RBP排量增加可作為腎近曲小管損傷的標(biāo)志物，而腎臟GFR降低時(shí)則可引起血中RBP明顯增高［13］。我們研究結(jié)果證實(shí)，胃癌患者在第1周期化療前，血液RBP濃度與對健康對照差異不明顯，但化療后的RBP水平與化療前和對照組相比明顯升高。RBP濃度變化較BUN、SCr早，且RBP濃度改變與GFR負(fù)相關(guān)，提示通過檢測RBP能準(zhǔn)確地反映胃癌化療早期腎損傷程度，是一項(xiàng)指導(dǎo)惡性腫瘤患者化療和判斷預(yù)后的敏感穩(wěn)定指標(biāo)。然而，RBP的升高在患者第2周期化療后并不明顯，推測原因?yàn)镽BP合成在肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，90%的RBP與視黃醇、前白蛋白以1∶1∶1(mol)的形式存在，構(gòu)成不能被腎小球慮過的大分子物質(zhì)，其中15%可通過腎小球自由慮過，可被功能正常的腎小管重吸收。當(dāng)腎近曲小管損傷時(shí)不能重吸收RBP而致血清 RBP 濃度降低［3］。

目前CysC與RBP均有免疫比濁法試劑盒供應(yīng)，能在全自動生化分析系統(tǒng)使用，可快捷準(zhǔn)確地得到檢測結(jié)果。在胃癌患者化療過程中動態(tài)聯(lián)合檢測血清CysC和RBP，可提高患者化療早期腎損傷的診斷率，以便及時(shí)預(yù)防早期腎損傷的進(jìn)一步發(fā)展，給胃癌的規(guī)范化化療提供指導(dǎo)，對提高臨床療效具有重要意義。

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