劉洪麗 郭樹芳 關(guān)大方 張會亭 （山東明發(fā)獸藥股份有限公司 山東 濟南 250316）

四黃止痢泡騰顆粒的研制

劉洪麗 郭樹芳 關(guān)大方 張會亭 （山東明發(fā)獸藥股份有限公司 山東 濟南 250316）

為研究四黃止痢泡騰顆粒的制備工藝，并對其進行質(zhì)量評價。確定板藍(lán)根泡騰顆粒的制備工藝，對其進行粒度、水分、溶化性和鑒別試驗。結(jié)果表明：制備的泡騰顆粒泡騰迅速、無沉淀、外觀好。證明包合法制備四黃止痢泡騰顆粒工藝簡單、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控。

四黃止痢 泡騰顆粒 包合 質(zhì)量評價

泡騰技術(shù)是一種調(diào)節(jié)釋藥行為的技術(shù)，加快制劑崩解，促進藥物溶出。隨著藥用高分子材料和制劑技術(shù)的發(fā)展與理論研究的深入，泡騰技術(shù)越來越廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，例如泡騰片、泡騰顆粒、泡騰散、泡騰膠囊、泡騰栓等都具有從制劑工藝中必須加入泡騰崩解劑這一共性。

國際上首次上市的泡騰劑是1944年羅氏公司生產(chǎn)的維生素C泡騰片。此后，拜耳公司也相繼開發(fā)生產(chǎn)出阿司匹林泡騰片。從世界范圍內(nèi)掀起泡騰劑應(yīng)用于藥品和保健品制劑的浪潮。我國最早于20世紀(jì)80年代末至90年代初，研制生產(chǎn)出了甲硝唑泡騰片。緊接著又有復(fù)方制劑雙唑泰泡騰片問世，并帶動了國內(nèi)泡騰片的發(fā)展。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，目前國內(nèi)批準(zhǔn)的藥品泡騰劑已達(dá)97個。但中國獸藥典和其他獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均未收錄中獸藥泡騰顆粒劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由于中獸藥顆粒存在溶解速度慢、適口性不好等弊端，從而限制了中獸藥顆粒在臨床中的廣泛應(yīng)用。

為了研究中獸藥泡騰顆粒在實際生產(chǎn)的可行性，本公司對中獸藥泡騰顆粒的制備工藝進行了研究。

1 材料與方法

1.1 材料

黃連(產(chǎn)地：四川)、黃柏(產(chǎn)地：四川)、大黃(產(chǎn)地：甘肅)、黃芩(產(chǎn)地：山東)、板藍(lán)根(產(chǎn)地：山東)、甘草(產(chǎn)地：內(nèi)蒙古)、乳糖(美國Leprino Foods)、無水檸檬酸(濰坊英軒)、無水乙醇(濰坊英軒)、碳酸氫鈉(桐柏博源)、PEG 6000(青島天力源)、可溶性淀粉(曲阜市藥用輔料有限公司)、可溶性糊精(曲阜市藥用輔料有限公司)、甘露糖(河北華旭藥業(yè)有限責(zé)任公司)等。

1.2 設(shè)備

電子稱TCS-30A(濟南金鐘電子衡器股份有限公司)、多功能提取罐D(zhuǎn)T-3m3(溫州市中制藥機械設(shè)備廠)、不銹鋼儲藥罐1.5T(濟南不銹鋼醫(yī)藥化工設(shè)備廠)、雙效節(jié)能濃縮器EN-1000(濟南不銹鋼醫(yī)藥化工設(shè)備廠)、減壓真空球型濃縮罐QN-500(溫州市中制藥機械設(shè)備廠)、槽型混合機CH-200(江陰冷凍干燥設(shè)備廠)、搖擺式顆粒機YK-160(江陰冷凍干燥設(shè)備廠)、熱風(fēng)循環(huán)式干燥箱RXH(上海華東制藥機械設(shè)備廠)、高效沸騰干燥機GFG120(常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司)等。

1.3 方法

根據(jù)我公司現(xiàn)有農(nóng)業(yè)部已頒發(fā)生產(chǎn)批準(zhǔn)文的中藥顆粒產(chǎn)品，選取中藥材品種適中的四黃止痢顆粒作為研究對象。以《中華人民共和國獸藥典》2010年版二部收錄四黃止痢顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，通過檢測成品中主要有效成分—鹽酸小檗堿的穩(wěn)定性為指標(biāo)進行評價。處方：黃連200g、黃柏200g、大黃100g、黃芩200g、板藍(lán)根200g、甘草100g，浸膏的制備：取黃連、黃柏、大黃、黃芩、板藍(lán)根、甘草生藥材，切成5cm左右的小段，按方中各藥比例稱取藥材，提取2次，1h/次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至生藥：藥液為1:1(重量比)，放冷后加入乙醇使含醇量達(dá)60%，邊加邊攪拌，靜置過夜，離心，上清液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，備用。

1.3.1 泡騰顆粒的成型方法研究 泡騰顆粒劑含有泡騰崩解劑，使用時遇水產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w，從而促使顆粒快速崩解的新型制劑。因為所用泡騰劑遇水就會釋放二氧化碳，所以在制備過程中盡量使用無水原料，采用無水操作，并控制環(huán)境濕度。目前的制備工藝主要有兩種：一是將酸源和堿源分別與輔料混合后進行制粒，顆粒烘干后，再進行混合，包裝；二是先將酸源或堿源進行包被，使酸堿隔離，然后再與輔料混合后進行制粒。用同一批浸膏，固定輔料的用量，采用三種制備方法制成顆粒，選出最佳成型方法。（1）酸堿源分開制粒法：酸源與輔料加浸膏制成顆粒，堿源與輔料加浸膏制成顆粒，分別烘干后，再混合即得；（2）酸堿源同時制粒法：酸源、堿源與其他輔料加浸膏混合后，制成顆粒，烘干即得；（3）堿源包被法制粒：堿源先包被后再與酸源和其他輔料加浸膏混合后，制成顆粒，烘干即得。

1.3.2 泡騰顆粒劑影響因素試驗 （1）包合劑添加量的選擇：聚乙二醇(PEG)是一種中性、無毒、水溶性良好的高分子聚合物，同時能溶于甲醇、乙醇等極性有機溶劑。有文獻報道用PEG的無水乙醇做黏合劑，性質(zhì)穩(wěn)定，安全性高，因此分別以0.25%、0.5%和1.0%添加量的PEG無水乙醇溶液做黏合劑，酸堿混合制粒，選出包合劑的

最佳添加量。（2）PEG包被堿源工藝研究：①普通法：有文獻報道以PEG 包合碳酸氫鈉制粒的方法，故將PEG 置于少量無水乙醇中水浴溶解，然后邊攪拌邊將碳酸氫鈉加入PEG乙醇溶液，攪拌15分鐘，使PEG包裹在碳酸氫鈉表面，然后置40℃條件下烘干，最后粉碎。②包合法：為能使碳酸氫鈉有效的包被，結(jié)合公司現(xiàn)有的設(shè)備，采用噴霧包合技術(shù)進行包合實驗，PEG：碳酸氫鈉比例分別為1:5、1:7.5和1:10。先將PEG與無水乙醇加熱溶解后，加入0.1%檸檬黃，攪拌均勻后，使用噴霧干燥機包合碳酸氫鈉。待碳酸氫鈉顏色全部變?yōu)榫鶆虻奈ⅫS色粉末時，包被完成，形成包合物。（3）泡騰崩解劑配比及用量的的篩選：①泡騰崩解劑配比篩選：分別將檸檬酸與包合碳酸氫鈉的配比設(shè)計成1:1.5、1:2.0和1:2.5進行制粒比較，評價指標(biāo)為泡騰時間、pH、口感及顆粒外觀，選出崩解劑的最佳配比。②泡騰崩解劑用量篩選：崩解劑在泡騰顆粒崩解過程中起關(guān)鍵作用，用量過少會導(dǎo)致崩解時間過長，用量過多會導(dǎo)致產(chǎn)品的穩(wěn)定性變差，因此試驗先將碳酸氫鈉包被物與無水檸檬酸以1:2混合后，再以10%、20%和30%的添加量與乳糖混合后加入四黃止痢浸膏混合制粒，評價指標(biāo)以制粒過程難易程度、顆粒外觀、溶化時間為指標(biāo)，選出崩解劑的最佳添加量。

1.3.3 泡騰顆粒質(zhì)量評價 為保證泡騰顆粒劑的質(zhì)量可控性，按照確定生產(chǎn)工藝生產(chǎn)3個批次的泡騰顆粒，對顆粒的物理性質(zhì)進行研究。（1）粒度：照粒度測定法(《中華人民共和國獸藥典》附錄81頁第二法 雙篩分法)檢查，不能通過一號篩與能通過五號篩得總和不得超過供試量的15%。具體操作如下：取供試品30g，稱定重量，置規(guī)定的藥篩中，保持水平狀態(tài)過篩，左右往返，邊篩邊輕叩3分鐘。取不能通過小號篩和能通過大號篩的顆粒及粉末，稱定重量，計算所占百分比。（2）水分：照水分測定法測定法(《中華人民共和國獸藥典》附錄60頁)測定，除另有規(guī)定外，不得過6.0%。具體操作如下：取供試品2～5g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚度不超過5mm，精密稱定，打開瓶蓋在100～105℃干燥5h，將瓶蓋蓋好，移至干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定，再在上述溫度干燥1h，冷卻，稱重，至連續(xù)2次稱重的差異不超過5mg為止。根據(jù)減失的重量，計算供試品中含水量(%)。（3）溶化性：取供試品10g，置盛有200ml水燒杯中，水溫為15～25℃，應(yīng)迅速產(chǎn)生氣體而呈泡騰狀，5分鐘內(nèi)顆粒均應(yīng)完全分散或溶解在水中。（4）四黃止痢泡騰顆粒中鹽酸小檗堿的鑒別。供試品溶液制備：取本品10g，加硅藻土2.5g研勻，加甲醇50ml，置水浴上回流1h，放冷，濾過，濾液濃縮至5ml，作為供試品溶液。對照品溶液制備：取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照波層色譜法(《中華人民共和國獸藥典》附錄32頁)試驗，吸取上述三種溶液各5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以苯-乙酸乙酯-異丙醇-甲醇-濃氨試液(6:3:1.5:0.5)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，預(yù)飽和30min，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。

2 結(jié)果

2.1 泡騰顆粒的成型方法

用同一批浸膏，固定輔料的用量，采用三種制備方法制成顆粒。以制粒難易度、顆粒外觀、泡騰效果為指標(biāo)，結(jié)果見表1。由表1可知，制備的泡騰顆粒要想達(dá)到理想的泡騰效果的且性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)需預(yù)先將酸源與堿源有效的隔離，盡量避免酸源與堿源在制粒過程中發(fā)生反應(yīng)，這樣泡騰顆粒的質(zhì)量才有保障。

表1 不同制備方法制備的泡騰顆粒泡騰效果比較

2.2 泡騰顆粒劑影響因素

2.2.1 包合溶劑的選擇 不同添加量的PEG的無水乙醇溶液做黏合劑，酸堿混合制粒，以制粒過程難易程度、顆粒外觀、泡騰時間為指標(biāo)，結(jié)果見表2。由表2可知，PEG濃度越高，黏性越強，當(dāng)添加量達(dá)到0.5%時，即有很好的黏性，制粒時不容易結(jié)成團塊，所以選用添加量為0.5%的PEG的乙醇溶液較為合適。

表2 不同添加量的PEG乙醇溶液濃度對制粒的影響

2.2.2 PEG包被堿源工藝 （1）普通法：結(jié)果見表3。由實驗結(jié)果可知，用普通法將PEG 6000包被碳酸氫鈉，包材用量大，導(dǎo)致包合物干燥后硬度太大，難于粉碎過篩，所以不采用此種包被方法。（2）包合法：結(jié)果見表

3、4。

表3 不同比例的碳酸氫鈉:PEG包被比較

表4 不同比例包被的碳酸氫鈉對制粒的影響

由表3、4可知，PEG與碳酸氫鈉的配比為1.0:7.5時制粒和泡騰效果最好，包材用量少，包合技術(shù)包合效果好，并且效率高。

2.2.3 泡騰崩解劑配比及用量的的篩選 （1）泡騰崩解劑配比篩選：檸檬酸與包合碳酸氫鈉不同的配比制粒，結(jié)果見表5。表5表明，顆粒遇水立即產(chǎn)生氣泡，泡騰現(xiàn)象明顯，但是不同酸堿配比對泡騰時間影響不顯著。而pH值隨酸用量的增加而降低，口感逐漸偏酸。當(dāng)檸檬酸和碳酸氫鈉發(fā)生反應(yīng)后生成檸檬酸鈉，偏堿性，所以加

大酸的用量，參考口感和pH值，選用1:1.5左右為好。（2）泡騰崩解劑用量篩選：崩解劑不同添加量與乳糖混合后加入四黃止痢浸膏混合制粒，結(jié)果見表6。表6表明，隨著酸堿源添加量增加時，崩解時間縮短。當(dāng)添加量達(dá)到20%時，制粒時不容易結(jié)成團塊，崩解時間也符合規(guī)定，所以酸堿源添加量選用為20%較為合適。

表5 不同堿酸(檸檬酸:碳酸氫鈉)配比對泡騰顆粒的影響

表6 酸堿源添加量對制粒的影響

2.3 泡騰顆粒質(zhì)量評價

2.3.1 粒度 取樣品，參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版附錄粒度測定法，測定結(jié)果見表7。由表7可知，檢測產(chǎn)品的粒度符合《中華人民共和國獸藥典》2010年版規(guī)定。

表7 粒度測定結(jié)果

2.3.2 水分 取樣品，參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版附錄水分測定法，測定結(jié)果見表8。由表8可知，檢測產(chǎn)品的水分符合《中華人民共和國獸藥典》2010年版規(guī)定。

表8 水分測定結(jié)果

2.3.3 溶化性 取樣品，參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版附錄溶化性的測定方法，測定結(jié)果見表9。由表9可知，檢測產(chǎn)品的溶化性符合《中華人民共和國獸藥典》2010年版規(guī)定。

表9 水分測定結(jié)果

2.3.4 成品中有效成分鑒別 四黃止痢泡騰顆粒中鹽酸小檗堿的鑒別見附圖。附圖表明，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯示相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點。

3 討論

3.1 經(jīng)驗總結(jié)

（1）本試驗以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)原則，根據(jù)處方的功能主治及藥物有效成分的性質(zhì)，運用現(xiàn)代制劑技術(shù)，采用單因素實驗的方法研究了四黃止痢泡騰顆粒的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及對其初步穩(wěn)定性進行了考察。（2）由于本品為泡騰顆粒劑，遇水即會釋放二氧化碳，對環(huán)境的濕度要嚴(yán)格控制，應(yīng)先將輔料用前進行干燥處理，以免輔料在制粒過程中吸濕影響泡騰效果；無水檸檬酸為泡騰劑的常用酸源，口感好，但有一定的吸濕性，制粒時要快；碳酸氫鈉在高溫下會分解釋放二氧化碳，濕顆粒失去泡騰現(xiàn)象，因此干燥時要控制溫度50℃以下。

附圖 四黃止痢泡騰顆粒中鹽酸小檗堿薄層色譜圖

3.2 創(chuàng)新性

（1）本劑型為已有中獸藥顆粒劑基礎(chǔ)上開發(fā)的泡騰顆粒劑，優(yōu)點在于將顆粒倒入水中，迅速泡騰溶解，適口性更好，且臨床效果確實，起效更快，具有一定的推廣價值。（2）本研究采用噴霧干燥法包被技術(shù)，大大降低了包被材料PEG的添加量，提高了包被物的均勻度，降低了生產(chǎn)成本，并將堿源和酸源有效地隔離，避免其在制粒生產(chǎn)過程發(fā)生反應(yīng)，使泡騰顆粒劑質(zhì)量穩(wěn)定性得到更有效地保障。

3.3 不足與展望

本研究是針對中獸藥顆粒劑的劑型種類不足而進行新劑型的初步研究，為中獸藥泡騰顆粒劑的深度開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。但是由于時間和水平所限，整體研究內(nèi)容的系統(tǒng)性和嚴(yán)密性還不夠。為能確認(rèn)本制劑設(shè)計的科學(xué)性、穩(wěn)定性和臨床效果還需還需要放大生產(chǎn)量，做更深一步深入研究。

[1] 趙存梅, 朱世斌主編. 藥物泡騰技術(shù)[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社，2006.

[2] 羅曉健, 辛洪亮, 饒小勇等. 泡騰技術(shù)在藥物制劑中的研究進展[J]. 中國獸藥雜志, 2008, 33(8): 973-974.

[3] 王淑華, 林永強. 泡騰片的常用輔料及制備方法[J]. 食品與藥品, 2006, 8(3): 70-72.

[4] 國家獸藥典委員會. 中華人民共和國獸藥典[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2010.

[5] 田秀峰, 邊寶林. 中藥泡騰片及工藝研究進展[J]. 中國中藥雜志, 2008, 29(7): 625.

[6] 肖慧, 劉清飛, 王義明等. 板藍(lán)根泡騰顆粒的制備及質(zhì)量評價[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2008, 4(10): 33-35.

[7] 宿央央. 救必應(yīng)泡騰顆粒劑的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué). 2009.

S853.92

A

1007-1733(2015)09-0007-03

2015–06–17）