朱建榮，萬小蘞(綜述)，惠復(fù)新(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,江蘇 無錫 214023)

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肺淋巴管平滑肌瘤病的研究進(jìn)展

朱建榮※，萬小蘞(綜述)，惠復(fù)新(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,江蘇 無錫 214023)

摘要：肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM)是一種由平滑肌細(xì)胞增生侵犯肺實(shí)質(zhì)和肺淋巴管引起的緩慢進(jìn)展性肺部疾病，與結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變有關(guān)。肺部損害表現(xiàn)為廣泛的組織重塑，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)扭曲；可在胸、腹部合并存在淋巴管肌瘤或血管肌脂瘤。2000年前后，關(guān)于PLAM方面的研究和認(rèn)識(shí)進(jìn)展顯著，并且很快應(yīng)用到了實(shí)際的治療中。就現(xiàn)有情況看，PLAM為一種單基因、溫和的腫瘤生長(zhǎng)方式，其分類既不是良性又不屬于惡性。得益于其分子生物學(xué)基礎(chǔ)方面的深入研究，靶向治療有了長(zhǎng)足的發(fā)展。肺移植是目前唯一有效的治療方法，但移植后的肺組織中很可能出現(xiàn)淋巴管平滑肌細(xì)胞，形成疾病復(fù)發(fā)。

關(guān)鍵詞:肺淋巴管平滑肌瘤??；發(fā)病機(jī)制；診斷

肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM)是以肺部廣泛囊性病變?yōu)樘卣鞯囊环N罕見疾病，主要發(fā)生在育齡期女性，其發(fā)病的基本特征為肺部淋巴管平滑肌細(xì)胞(PLAM細(xì)胞)異常增殖引起肺組織的損害和囊性重建[1-2]。一般為獨(dú)立疾病，有時(shí)可與遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex,TSC)合并發(fā)生。PLAM患者的臨床癥狀主要為呼吸困難，隨著病情發(fā)展逐漸加重，并可出現(xiàn)氣胸、乳糜胸，少部分患者出現(xiàn)咯血，目前尚沒有特效的治療方法。美國國立心肺血液研究院1997年開始注冊(cè)臨床病例研究，2006年曾公布了部分PLAM病例的研究結(jié)果[3]，歐洲呼吸學(xué)會(huì)已于2010年發(fā)布了全球首部PLAM指南[4]。盡管近年來報(bào)道該病確診病例數(shù)較前增加，但鑒于PLAM的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，臨床表現(xiàn)多樣，部分醫(yī)師對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)，造成較高的誤診率和漏診率?，F(xiàn)對(duì)目前國內(nèi)外PLAM的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，盡可能在早期診斷該疾病，降低誤診率。

1流行病學(xué)特點(diǎn)

Von Tsosse于1937年首次報(bào)道了該病[5]，1966年Cornog等[6]將其正式命名為PLAM。1981年我國報(bào)道了通過尸檢證實(shí)的第1例PLAM女嬰[7]，之后陸續(xù)有相關(guān)個(gè)案報(bào)道。PLAM是一種罕見疾病，成年女性散發(fā)的PLAM發(fā)病率大約為1/40萬[4]，主要發(fā)生在育齡期婦女，發(fā)病年齡為(38.9±0.4)歲，極少見于男性、兒童和絕經(jīng)后婦女；約40%的女性患者合并存在TSC[8]。

2病因及發(fā)病機(jī)制

發(fā)生PLAM的病因尚未明確，由于多發(fā)生于育齡期婦女，且妊娠、應(yīng)用雌激素或避孕藥等可導(dǎo)致病情惡化，另外在一些患者的平滑肌組織中，雌激素受體表達(dá)異常增高，據(jù)此推測(cè)該病與體內(nèi)雌激素增高有一定關(guān)系，后來一些患者接受抗雌激素治療，效果卻不明顯，因此推斷存在其他方面的發(fā)病機(jī)制。PLAM與TSC2基因雜合體缺失及突變密切相關(guān)；TSC2為抑癌基因，定位于16p13。有研究發(fā)現(xiàn)，位于淋巴管上與淋巴管生成有關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3在PLAM患者中有較高的表達(dá)，提示它們參與了疾病的發(fā)展[9-10]。近年來，接受肺移植的患者逐漸增多，發(fā)現(xiàn)在移植后存活時(shí)間較長(zhǎng)的部分患者疾病會(huì)復(fù)發(fā)、進(jìn)展，支持PLAM細(xì)胞可能是一種腫瘤細(xì)胞，介于良、惡性之間[11]，本質(zhì)上又區(qū)別于其他彌漫性肺間質(zhì)性疾病。

3病理生理

病理組織鏡下表現(xiàn)為特征性囊性病變，在細(xì)支氣管壁、肺泡壁、毛細(xì)血管壁和淋巴管壁周圍可見多發(fā)不成熟的平滑肌細(xì)胞增生，形成結(jié)節(jié)狀。PLAM的病理改變分為3種類型:①以囊狀改變?yōu)橹?；②以血管周上皮樣?xì)胞明顯增生為主；③兩者混合出現(xiàn)。PLAM與上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、鐮狀韌帶、圓韌帶透明細(xì)胞肌黑色素腫瘤及胰腺、直腸、腹壁漿膜、子宮等特殊部位的透明細(xì)胞腫瘤是一個(gè)家族，稱為血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤。它們的共同特點(diǎn)是：由血管周上皮樣細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞呈上皮樣或梭形，圍繞在薄壁血管周圍，呈束狀或巢狀排列；細(xì)胞圍繞血管壁、淋巴管壁、小氣管壁增生，形成錯(cuò)構(gòu)瘤樣，導(dǎo)致呼吸道局部狹窄、氣體陷閉；在呼吸道末端，肺泡膨大、融合，形成囊腔樣改變；胸膜下囊腔破裂引起氣胸；若存在淋巴管或胸導(dǎo)管阻塞影響了淋巴回流，可導(dǎo)致乳糜胸；肺小靜脈末端腔內(nèi)血液循環(huán)障礙，管壁嚴(yán)重?cái)U(kuò)張可發(fā)生破裂，導(dǎo)致患者咯血。我國大陸病例統(tǒng)計(jì)免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類黑色素瘤相關(guān)抗原和α平滑肌肌動(dòng)蛋白的陽性率分別為98%和100%，雌激素受體和孕激素受體的陽性率分別為70.7%和82.5%[12]。

4影像學(xué)表現(xiàn)

PLAM患者的影像學(xué)特征性表現(xiàn)為雙肺彌漫分布大小不一圓形或卵圓形薄壁囊泡，囊腔直徑3~5 mm，周圍存在正常的肺組織；晚期肺組織可全部被囊泡代替；PLAM細(xì)胞的增殖和含鐵血黃素的沉著可以同時(shí)存在[13]。全肺任何部位均可能累及，常呈彌漫性改變。同時(shí)可以存在淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、氣胸、肺野毛玻璃樣變、心包積液以及胸導(dǎo)管擴(kuò)張等[14]。早期在胸部X線片上可無明顯改變，隨著病情的進(jìn)展，出現(xiàn)網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀間質(zhì)性浸潤(rùn)影，故對(duì)于胸部X線片臨床懷疑PLAM的患者須行高分辨胸部CT進(jìn)一步檢查，胸部高分辨CT對(duì)PLAM診斷具有重要價(jià)值。

5肺功能檢查

肺功能檢查異常出現(xiàn)較早，主要改變?yōu)閺浬⒐δ艿拿黠@下降。通氣功能檢查通常表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，或以阻塞性為主的混合性通氣功能障礙，極少部分患者表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙。少部分患者支氣管激發(fā)和(或)舒張?jiān)囼?yàn)陽性。一秒用力呼氣容積和一氧化碳彌散量與PLAM患者病理改變的嚴(yán)重程度相關(guān),并隨疾病進(jìn)展動(dòng)態(tài)改變。血?dú)夥治霰憩F(xiàn)為低氧血癥，一般不存在二氧化碳潴留。

6臨床表現(xiàn)

由于呼吸道阻塞和肺組織的囊性化，出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難，這是PLAM最常見的臨床表現(xiàn)[15-16]。我國大陸資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，PLAM最常見的臨床表現(xiàn)依次為呼吸困難(93.7%)、氣胸(48.6%)、咳嗽(45.7%)、咯血(35.1%)、乳糜胸(33.3%)以及胸痛(18.9%)；常見的首發(fā)癥狀依次為呼吸困難(51.4%)、氣胸(19.8%)、咳嗽(9%)、乳糜胸和咯血(各6.3%)[12]。以活動(dòng)后呼吸困難為主，且呈進(jìn)行性發(fā)展。氣胸和乳糜胸多為自發(fā)性，反復(fù)發(fā)作。PLAM的肺外表現(xiàn)主要包括血管平滑肌脂肪瘤、肺外淋巴管平滑肌瘤、淋巴結(jié)病。血管平滑肌脂肪瘤最常見于腎臟，少數(shù)患者可出現(xiàn)脾臟、肝臟受累[17]；肺外淋巴管平滑肌瘤多表現(xiàn)為腹膜后或盆腔腫物，少數(shù)患者可能因腹部癥狀(如腹脹、腹痛等)為首發(fā)癥狀就診；淋巴結(jié)病多表現(xiàn)為胸腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。由于PLAM患者的肺外癥狀常較輕，多需CT、超聲等輔助檢查方能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

7診斷

PLAM的診斷需綜合患者的癥狀和輔助檢查。育齡期婦女，無明顯誘因下出現(xiàn)呼吸困難，行胸部高分辨CT檢查，若出現(xiàn)雙肺彌漫性薄壁囊狀影，即為疑診，在影像學(xué)基礎(chǔ)上伴有腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜性積液為擬診。PLAM的確診依賴病理檢查，經(jīng)纖維支氣管鏡、胸腔鏡或開胸進(jìn)行肺組織活檢是重要的手段。肺功能檢查常發(fā)現(xiàn)彌散功能障礙，且可能是早期一個(gè)最敏感的指標(biāo)；但是約1/3早期患者的肺功能檢查正常[4]。血管周上皮樣細(xì)胞表達(dá)黑色素細(xì)胞標(biāo)志物和平滑肌肌動(dòng)蛋白，尤其是前者人類黑色素瘤相關(guān)抗原可作為PLAM確診的標(biāo)志之一，但并非所有病例均呈陽性表達(dá)；同時(shí)雌激素受體、孕激素受體有助診斷。PLAM的診斷應(yīng)與朗格漢組織細(xì)胞增生癥、非特異性肺間質(zhì)纖維化、彌漫性肺大皰等鑒別。

8治療

目前PLAM尚無特效的治療方法。由于世界各地病例比較分散，目前也無大規(guī)模的對(duì)照研究來評(píng)價(jià)PLAM的最佳治療方案。

研究認(rèn)為，PLAM與體內(nèi)雌激素過高有關(guān)，抑制過高的雌激素曾被普遍應(yīng)用于PLAM治療[18]。首先是停用一切含雌激素的藥物，包括口服避孕藥；避免妊娠。以下是其他的治療方法。①補(bǔ)充孕激素:一部分患者使用黃體酮，沒有得到肯定的效果；目前不主張常規(guī)使用黃體酮，對(duì)肺功能或癥狀惡化的患者可考慮應(yīng)用[4]。②拮抗雌激素:曾有學(xué)者提出，根據(jù)患者肺組織活檢雌激素和孕酮受體的測(cè)定結(jié)果，選擇接受藥物的劑量和方案，但后來研究未發(fā)現(xiàn)雌激素、孕酮受體水平和應(yīng)用性激素治療的效果之間存在相關(guān)性[5]。③其他抗雌激素治療:如促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、干擾素α和生長(zhǎng)抑素等，但都沒有得到肯定療效。

最近幾年，認(rèn)識(shí)到PLAM患者存在TSC1/2基因變異，可以導(dǎo)致哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶持續(xù)活化；在這一重要發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，2008年報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性開放臨床試驗(yàn)顯示哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑(西羅莫司)減少了血管肌脂瘤體積，哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑可能是將來PLAM患者的治療選擇，尚需要進(jìn)一步研究[19]。

對(duì)于氣流受限的部分患者，予以β2受體激動(dòng)劑擴(kuò)張支氣管，緩解氣促、咳嗽等癥狀。并發(fā)咯血、氣胸、乳糜胸的患者需予以止血、胸腔穿刺、閉式引流等對(duì)癥處理，反復(fù)發(fā)作的氣胸或乳糜胸，可行化學(xué)性胸膜腔閉鎖或外科胸膜切除術(shù)。發(fā)生乳糜胸的患者采取低脂飲食、利尿等治療，不建議行胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)。增加機(jī)體免疫功能，預(yù)防感染后病情加重；嚴(yán)重呼吸困難者可給予氧療；同時(shí)進(jìn)行骨質(zhì)疏松的評(píng)估和治療；對(duì)于癥狀穩(wěn)定的患者考慮進(jìn)行肺康復(fù)治療。

對(duì)于終末期患者，肺移植手術(shù)是唯一有效的治療手段。近年來國內(nèi)外進(jìn)行了多例PLAM患者的肺移植治療，發(fā)現(xiàn)同時(shí)進(jìn)行雙側(cè)肺移植的患者，效果較好。據(jù)統(tǒng)計(jì)，移植后1年生存率為86%(68/79)，3年生存率為76%(60/79)，5年生存率為65%(51/79)[20]。

9預(yù)后

PLAM患者預(yù)后不佳，自然病程呈進(jìn)行性發(fā)展，出現(xiàn)癥狀后多在10年內(nèi)死于呼吸衰竭。據(jù)我國大陸資料統(tǒng)計(jì)，已有28例PLAM患者死亡，這些患者從確診至死亡的平均時(shí)間為(36.4±48.9)個(gè)月，從發(fā)病至死亡的平均時(shí)間達(dá)(57.9±40.6)個(gè)月[21]。肺移植可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但一部分患者進(jìn)行移植后還會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

10結(jié)語

PLAM是一種少見疾病，多發(fā)生于育齡期婦女，主要引起肺部囊性改變。臨床表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難、反復(fù)出現(xiàn)氣胸、乳糜胸，需要提高對(duì)這些特征識(shí)別，并盡早行肺功能、高分辨CT檢查和肺組織活檢予以確診，減少誤診漏診。由于目前PLAM的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床上以對(duì)癥治療為主，一些分子靶向治療效果也不確定，還未找到特效的治療藥物。需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究，希望能更好的早期診斷PLAM，并為患者提供有效的治療方法。

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New Concepts in Knowledge of Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis

ZHUJian-rong,WANXiao-lian,HUIFu-xin.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi214023,China)

Abstract：Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis(PLAM) is a slowly progressive lung disease that is associated with mutations in tuberous sclerosis complex genes,infiltration of the pulmonary parenchyma and lymphatics with neoplastic smooth muscle cells,extensive tissue remodeling and architectural distortion of the lung,which may have the coexistence of the tumors in chest and abdomen,including lymphangiomyomas and angiomyolipomas.Around 2000,there has been remarkable progress in the understanding of PLAM and rapid translation of this knowledge to an effective therapy.PLAM is a mild,monogenic model of neoplasia,d neither benign nor malignant.Thanks to the deeper digging in molecular basis of PLAM,great progress has been made in the targeted therapy.However,the only proven treatment for PLAM is lung transplantation,though PLAM cells may probably return to the transplanted lung forming recurrence.

Key words：Pulmonary lymphangioleiomyomatosis; Pathogenesis; Diagnosis

收稿日期：2013-06-10修回日期：2013-12-01編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.020

中圖分類號(hào):R73

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0050-03