曹　敏(綜述)，盧　寧(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，烏魯木齊 830000； 2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院腫瘤科，烏魯木齊 830000)

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CD147與MMP-2和MMP-9在乳腺癌中的研究進(jìn)展

曹敏1△(綜述)，盧寧2※(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，烏魯木齊 830000； 2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院腫瘤科，烏魯木齊 830000)

摘要：CD147被稱為細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)誘導(dǎo)因子，可誘導(dǎo)周圍細(xì)胞表達(dá)并分泌MMPs，而MMPs可降解細(xì)胞外基質(zhì)，兩者共同參與腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。MMPs家族中又以MMP-2、MMP-9與乳腺癌關(guān)系最為密切，故該文主要針對(duì)MMP-2、MMP-9及其誘導(dǎo)因子CD147在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用以及以CD147和MMPs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；CD147；基質(zhì)金屬蛋白酶2；基質(zhì)金屬蛋白酶9

乳腺癌目前仍是全球女性最常見的惡性腫瘤，全世界每年乳腺癌的新發(fā)病例超過138萬例[1]。雖然近些年乳腺癌的治療手段取得了較大進(jìn)展，但是乳腺癌轉(zhuǎn)移仍是治療失敗和死亡的首要原因。乳腺癌是血管依賴性病變，其浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是多因素共同參與的過程，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；而MMPs家族中的MMP-2和MMP-9與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切[2]。CD147被稱為細(xì)胞外MMPs誘導(dǎo)因子，通過成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞刺激合成MMPs，進(jìn)而降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移[3]。因此，深入探究CD147和MMPs與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系，通過抑制CD147和MMPs從而抑制腫瘤侵襲是目前研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就MMP-2、MMP-9及其誘導(dǎo)因子CD147在乳腺癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

1CD147、MMP-2、MMP-9生物學(xué)特性與功能

1.1CD147的生物學(xué)特性與功能CD147是由Biswas等首次發(fā)現(xiàn)的一種單鏈跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族成員之一[3]。CD147可通過其鄰近的癌細(xì)胞、間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMPs，因此也被稱為細(xì)胞外MMPs誘導(dǎo)因子；CD147在體內(nèi)分布廣泛，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮、活化的T細(xì)胞、左心室的心肌細(xì)胞、毛囊外根鞘細(xì)胞、大腦和小腦的神經(jīng)元等[4-6]。但CD147在正常及良性病變組織中常呈低表達(dá)，只有在一些癌前病變組織、癌組織中表達(dá)明顯增高，且多為過量表達(dá)[6]。目前已發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、惡性淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸部腫瘤等組織中均有CD147表達(dá)增高，而且隨著腫瘤惡性程度的增高，CD147表達(dá)也隨之增高[6-8]。此外，有研究表明，CD147在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮重要作用[9]。有學(xué)者研究表明，CD147還可通過與多藥耐藥蛋白(如P-gp、ABCG2等)，形成復(fù)合物從而介導(dǎo)化療耐藥[5，10]。

1.2MMP-2、MMP-9的生物學(xué)特點(diǎn)和功能MMP家族是依賴于鋅離子的內(nèi)切蛋白水解酶家族，可降解基膜和細(xì)胞外基質(zhì)的大多數(shù)蛋白質(zhì)，常由纖維母細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，具有降解各種細(xì)胞外基質(zhì)成分的作用。目前至少已發(fā)現(xiàn)28種MMP，按其作用底物不同可分為4大類：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素以及膜型MMP；其中MMP-2和MMP-9均為Ⅳ型膠原酶，被認(rèn)為與乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2，11]。生理?xiàng)l件下，MMPs的表達(dá)受到嚴(yán)格調(diào)控，并在機(jī)體內(nèi)保持平衡狀態(tài)。MMPs抑制劑(inhibitions of metalloproteinase，TIMPs)是天然存在于組織中的，它可以直接抑制MMPs的活性。正常情況下，MMPs和TIMPs以平衡狀態(tài)存在于組織中，但在惡性腫瘤組織中MMPs-TIMPs的平衡狀態(tài)常被打破，使MMPs的表達(dá)增強(qiáng)，降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力增強(qiáng)，引起腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[12]。已有研究證實(shí)，在結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、膠質(zhì)瘤、前列腺癌和頭頸部癌等惡性腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)MMP基因的高表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)[2，12-13]。

2CD147、MMP-2、MMP-9與乳腺癌

2.1CD147與乳腺癌

2.1.1CD147與乳腺癌侵襲性生長(zhǎng)的關(guān)系國(guó)內(nèi)外研究均已證實(shí)乳腺癌組織中存在CD147高表達(dá)，且CD147的表達(dá)與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2過表達(dá)均呈顯著正相關(guān)，與雌激素受體、孕激素受體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[7-8，14]；CD147是乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因子，CD147蛋白陽(yáng)性患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間顯著低于陰性患者，且其表達(dá)越高患者生存期越短[15]。

2.1.2CD147促進(jìn)乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制CD147促進(jìn)乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制可概括為：①參與細(xì)胞與細(xì)胞或細(xì)胞與基質(zhì)的黏附。CD147是一個(gè)潛在的黏附分子，可與MMPs、α3β1整合蛋白等形成復(fù)合物，從而緊密黏附在腫瘤細(xì)胞表面，有利于腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)的降解，使其易于轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[16]。②誘導(dǎo)血管生成。Tang等[17]體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，CD147不僅促進(jìn)MMP分泌，還分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，為新生血管的形成制造原材料；三者共同作用刺激腫瘤血管的生成，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。③腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)MMPs。在沒有成纖維細(xì)胞共同培養(yǎng)的情況下，用CD147表達(dá)基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞或用CD147蛋白處理腫瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)MMPs增加[19]。

2.2MMP-2、MMP-9與乳腺癌

2.2.1MMP-2、MMP-9與乳腺癌侵襲性生長(zhǎng)的關(guān)系國(guó)內(nèi)外研究一致認(rèn)為，MMP-2、MMP-9在乳腺癌中高表達(dá)，且與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、激素受體明顯相關(guān)；MMP-2和MMP-9表達(dá)增高者，乳腺癌惡性程度高，侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，患者預(yù)后較差[4，17，20]。MMP-2、MMP-9和CD147在乳腺癌中表達(dá)均呈顯著正相關(guān)，且都導(dǎo)致了乳腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移[21]。

2.2.2MMP-2、MMP-9促進(jìn)乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制MMP-2、MMP-9促進(jìn)乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制可概括為①降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜：MMP-2、MMP-9通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的主要成分明膠和Ⅳ型、Ⅶ型、X型膠原，破壞細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)間的屏障，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移；②促進(jìn)新生血管形成：在乳腺癌組織中，MMP-2、MMP-9激活表皮生長(zhǎng)因子的合成與釋放，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成[21]；③調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附：研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2與TIMP-2保持合適比例能使細(xì)胞黏附、脫離并在細(xì)胞外基質(zhì)中自由移動(dòng)，從而具有最大的侵襲能力[22]；④可激活其他MMPs，形成“瀑布效應(yīng)”。

3CD147、MMPs抑制劑與抗乳腺癌侵襲性生長(zhǎng)

近些年來，通過抑制MMPs和CD147的活性來抗腫瘤侵襲的研究越來越多。MMPs抑制劑可分為組織型TIMP和合成型TIMP兩大類；組織型TIMP是機(jī)體內(nèi)天然存在的大分子蛋白質(zhì)，目前共發(fā)現(xiàn)4種，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4，均對(duì)MMPs有很好的抑制作用[23]。但是由于組織型TIMP易降解、口服吸收不良，且存在產(chǎn)量低等問題，因此并沒有在臨床應(yīng)用中得到推廣。合成型TIMP目前共分4型，即擬肽型、非擬肽型、四環(huán)素衍生型和二磷酸鹽型①擬肽型：廣譜抗癌藥物，主要對(duì)MMP產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制并封閉其活化位點(diǎn)，代表藥物有一代的巴馬司他(Batimastat，BB-94)、二代的馬馬司他(Marimastat)；Batimastat是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的合成型TIMP，但其水溶性差，通常只能通過腹腔注入給藥；Marimastat口服給藥生物利用度高，已進(jìn)行了乳腺癌治療的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但因其后期出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，故并未有進(jìn)一步臨床研究[23-24]；②非擬肽型：針對(duì)MMP活性位點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)，具有口服利用度高、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，代表藥物包括瑞馬司他(Rebimastat，BMS-275291)、普啉司他(Prinomastat)、坦諾司他(Tanomastat)等，其中，BMS-275291是MMP-2、MMP-9的特異性抑制劑，并有明顯的抗血管生成作用；③二磷酸鹽型：此型藥物在抑制破骨細(xì)胞活性的同時(shí)，還能抑制多種MMPs，特別是MMP-2的活性，但目前該類藥物仍主要用于骨轉(zhuǎn)移癌的治療；④四環(huán)素衍生型：通過將四環(huán)素類藥物進(jìn)行化學(xué)上的修飾，使其能抑制MMP的產(chǎn)生及其活性，同時(shí)不良反應(yīng)明顯減小[24-25]。CD147拮抗劑不但能降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，還能減輕腫瘤負(fù)荷、增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。通過抑制CD147在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)從而抑制MMP的表達(dá)，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的目的，這也是目前研究的新熱點(diǎn)。騫愛榮等[26]的早期體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CD147拮抗肽對(duì)肝癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的多個(gè)環(huán)節(jié)有明顯的抑制作用。近幾年，我國(guó)陳志南院士等人已成功地研制出CD147拮抗劑——利卡汀，作為新型抗肝癌轉(zhuǎn)移的靶向藥物，利卡汀能明顯提高肝癌患者的生存率[27]。近期亦有CD147拮抗肽抑制非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞增殖的報(bào)道[28]，但尚未見將CD147拮抗劑用于治療其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道，其在抗乳腺癌侵襲性生長(zhǎng)方面的應(yīng)用更有待于大量研究證實(shí)。

4小結(jié)

CD147、MMP-2、MMP-9通過多條途徑相互作用，共同促進(jìn)乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，已有大量研究證實(shí)CD147、MMP-2、MMP-9的表達(dá)與乳腺癌的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、激素受體等明顯相關(guān)，因此聯(lián)合檢測(cè)CD147、MMP-2、MMP-9可判斷乳腺癌的預(yù)后。隨著CD147和MMPs新型特異性抑制劑的出現(xiàn)，將其與抗腫瘤藥物、抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)為乳腺癌的綜合治療提供新的途徑，從而有助于改善乳腺癌患者的生活質(zhì)量，減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者生存率。

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The Research Progress of CD147,MMP-2 and MMP-9 in Breast Cancer

CAOMin1,LUNing2.

(1.GraduateSchoolofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000,China; 2.DepartmentofOncology,LanzhouMilitaryCommandUrumqiCentralHospital,Urumqi830000,China)

Abstract：CD147is known as extracellular matrix metalloproteinase inducer,which can induce the surrounding cells to express and secrete matrix metalloproteinases (MMPs),while MMPs can degrade extracellular matrix.CD147and MMPs together participate in the interaction between tumor cells, and tumor cells and stromal cells to promote tumor invasion and metastasis.In MMPs family,MMP-2 and MMP-9 are most closely related to breast cancer.Therefore,here is to make a review of the related research progress of MMP-2 and MMP-9 and their inducer CD147in breast cancer and the cancer therapy targeted at CD147and MMPs.

Key words：Breast cancer; CD147; Matrix metalloproteinase-2; Matrix metalloproteinase-9

收稿日期：2014-09-03修回日期：2014-11-29編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：蘭州軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科研計(jì)劃課題(LXH2008032)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.022

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1209-03