劉雷霆(綜述)，殷桂林(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心胸外科,武漢 430070)

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A2腺苷受體在急性肺損傷中作用的研究進(jìn)展

劉雷霆△(綜述)，殷桂林※(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心胸外科,武漢 430070)

摘要：急性肺損傷(ALI)是一種以非心源性肺水腫和進(jìn)行性低氧血癥為特征的肺部疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病死率高。關(guān)于ALI病理生理過(guò)程調(diào)控機(jī)制的文獻(xiàn)報(bào)道較多，近期研究表明，A2腺苷受體參與調(diào)控ALI的病理生理過(guò)程，激活的A2腺苷受體對(duì)不同病因所致的ALI的作用及機(jī)制不盡相同。

關(guān)鍵詞：A2腺苷受體；選擇性A2腺苷受體激動(dòng)劑；急性肺損傷

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是由心源性以外的多種病因直接或間接引起(如肺炎、誤吸、肺挫傷、敗血癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷等)，以進(jìn)行性低氧血癥和非心源性雙側(cè)肺水腫為特征的肺部疾病[1]。氧合指數(shù)<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)達(dá)到ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)氧合指數(shù)<200 mmHg時(shí)，則達(dá)到急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管對(duì)ALI患者采取了積極的病因治療、對(duì)癥支持治療以及預(yù)防院內(nèi)感染治療等措施，但其病死率仍然較高。以美國(guó)為例，每年發(fā)生ALI者約20萬(wàn)例，其中1/3的患者死亡，且患者平均住院時(shí)間達(dá)18 d[2]。受多種因素刺激后，肺部產(chǎn)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)、大量白細(xì)胞聚集，使彌漫性肺毛細(xì)血管-肺泡膜損傷，導(dǎo)致血漿蛋白滲出，引起肺水腫，此為ALI的基本病理改變。然而，部分ALI患者的肺部炎癥反應(yīng)具有一定的自限性，并能自行消退，提示機(jī)體可能存在某種內(nèi)在性調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)制。近年來(lái)的研究表明，腺苷受體參與了ALI的病理生理過(guò)程，并對(duì)ALI的發(fā)生、發(fā)展起不同的作用[3]?，F(xiàn)就A2腺苷受體在ALI中作用的研究進(jìn)展予以綜述。

1腺苷受體概述

細(xì)胞外腺苷可由磷酸腺苷在磷酸水解酶的作用下產(chǎn)生，也可通過(guò)胞膜載體將細(xì)胞內(nèi)的腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。細(xì)胞外腺苷能與4種G蛋白偶聯(lián)受體(A1、A2a、A2b、A3)結(jié)合，并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。A1腺苷受體通過(guò)與Gi/G0蛋白偶聯(lián)、A3腺苷受體通過(guò)與Gi蛋白偶聯(lián)抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)1-磷酸腺苷水平。A2腺苷受體(A2a、A2b)通過(guò)與霍亂毒素敏感的Gs蛋白偶聯(lián)，活化腺苷酸環(huán)化酶，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平。不同亞型的腺苷受體對(duì)腺苷的親和力不同，生理劑量的腺苷即可激活A(yù)1、A2a和A3腺苷受體，而激活A(yù)2b腺苷受體的腺苷水平通常是在病理狀態(tài)下[4]。幾乎所有細(xì)胞的細(xì)胞膜都能表達(dá)腺苷受體，如多核中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞等[5-7]。4種腺苷受體均有免疫調(diào)節(jié)功能，其中激活A(yù)2a 、A2b腺苷受體主要起抗炎作用，而激活A(yù)1和A3腺苷受體則既有抗炎作用也有促炎作用[5]。

2A2腺苷受體與ALI

2.1A2a腺苷受體Le Vraux等[8]研究發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)2a腺苷受體可抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集，減少炎性介質(zhì)釋放。Factor等[9]研究表明，A2a腺苷受體在肺泡上皮細(xì)胞的表達(dá)比其他類腺苷受體高5~9倍，選擇性激動(dòng)A2a腺苷受體可提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷的水平以及肺上皮細(xì)胞膜上鈉離子通道的活性，促進(jìn)肺泡上皮鈉離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，減輕肺水腫。Haskó等[10]應(yīng)用選擇性A2a腺苷受體激動(dòng)劑處理創(chuàng)傷/失血性休克大鼠，大鼠支氣管末梢肺泡灌洗液的蛋白滲出量及肺組織髓過(guò)氧化物酶的水平均明顯下降，表明激活A(yù)2a腺苷受體可有效減少肺部滲出及白細(xì)胞浸潤(rùn)。

Ohta和Sitkovsky[11]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用低劑量半刀豆角蛋白A刺激野生型小鼠可導(dǎo)致輕微的肝組織損傷；而敲除A2a受體基因的小鼠，受到低劑量半刀豆角蛋白A刺激時(shí)卻產(chǎn)生廣泛的肝組織損傷以及高水平的促炎細(xì)胞因子釋放，最終導(dǎo)致小鼠死亡，這從而在遺傳學(xué)的角度上證實(shí)A2a腺苷受體具有抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)的作用。Li等[12]和Sharma等[13]在脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷模型和肺缺血再灌注模型中，通過(guò)激活A(yù)2a腺苷受體發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度降低，腫瘤壞死因子α、趨化因子等炎性介質(zhì)的釋放受到抑制，提示A2a腺苷受體在ALI中有肺保護(hù)的作用。Dai等[14]在油酸誘導(dǎo)的肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用選擇性A2a腺苷受體激動(dòng)劑激活 A2a腺苷受體可抑制肺部炎癥，減輕肺水腫；然而在腦外傷所致的肺損傷動(dòng)物模型中，應(yīng)用選擇性A2a腺苷受體激動(dòng)劑激活A(yù)2a腺苷受體并未出現(xiàn)抑制肺部炎癥的作用，反而放大了肺部炎癥，加重了肺損傷，表明A2a腺苷受體在神經(jīng)源性肺損傷與非神經(jīng)源性肺損傷動(dòng)物模型中發(fā)揮截然相反的作用，這種截然相反的作用是由創(chuàng)傷性腦損傷后血中谷氨酸升高所引起的。Lu等[15]在離體肺毛細(xì)血管內(nèi)皮實(shí)驗(yàn)中，用A2a腺苷受體拮抗劑處理肺毛細(xì)血管內(nèi)皮后，肺毛細(xì)血管屏障功能顯著下降，毛細(xì)血管內(nèi)皮的液體滲出增多；而用A2腺苷受體激動(dòng)劑處理肺毛細(xì)血管內(nèi)皮后，肺毛細(xì)血管屏障功能得到保護(hù)，毛細(xì)血管內(nèi)皮的液體滲出減少。Folkesson等[16]研究發(fā)現(xiàn)，從大鼠呼吸道滴入選擇性A2a腺苷受體激動(dòng)劑(GW328267C)后，可提高大鼠肺泡液清除率、減輕肺水腫。

Aggarwal等[17]分別用常氧(21%氧)和高濃度氧(60%氧)治療脂多糖誘導(dǎo)的野生型和A2a腺苷受體敲除型ALI小鼠，接受高氧治療的A2a腺苷受體敲除型小鼠其肺組織損傷程度在4組小鼠中最為顯著。在另一組實(shí)驗(yàn)中，脂多糖誘導(dǎo)的ALI野生型小鼠在接受高氧治療前給予選擇性A2a腺苷受體激動(dòng)劑(CGS-21680)處理，與未給予CGS-21680處理組比較，前者肺部白細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，肺組織損傷減輕[17]。以上實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)激動(dòng)A2a腺苷受體可抑制高氧治療脂多糖誘導(dǎo)ALI的損傷放大作用。

2.2A2b腺苷受體A2b腺苷受體是4種腺苷受體中與腺苷親和力最低的一種受體，只有在某些病理狀態(tài)下腺苷高度聚集時(shí)該受體才能被激活，如炎癥反應(yīng)、缺血、缺氧等。Eckle等[18]將不同腺苷受體基因敲除鼠與野生型小鼠分別置于低氧環(huán)境(4%氧)4 h后評(píng)估小鼠肺水腫和血管滲出情況，研究發(fā)現(xiàn)，敲除A2b腺苷受體基因的小鼠血管滲出明顯高于野生型小鼠，而其他類型腺苷受體基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，血管滲出并沒(méi)有明顯加重。此外，給予A2b腺苷受體激動(dòng)劑(BAY60-6583)處理的野生型小鼠與未給予A2b腺苷受體激動(dòng)劑處理的野生型小鼠比較，前者低氧所誘導(dǎo)的血管滲出明顯減少[18]。Eckle等[19]研究還發(fā)現(xiàn)，與野生型ALI小鼠比較，敲除A2b腺苷受體基因的ALI小鼠生存時(shí)間縮短、血清白蛋白滲入肺組織間隙明顯增多。在呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的野生小鼠模型中，用選擇性A2b腺苷受體拮抗劑(PSB1115)處理后，其肺部炎癥加重、肺組織含水量增加，同時(shí)肺氣體交換功能下降；而用選擇性A2b腺苷受體激動(dòng)劑(BAY 60-6583)處理后，白蛋白滲出和肺組織水腫明顯降低[19]，這是由于A2b受體信號(hào)通路能增強(qiáng)肺上皮阿米洛利敏感性通道的液體轉(zhuǎn)運(yùn)，使肺組織處于一種相對(duì)干燥的狀態(tài)，從而起到減輕肺水腫作用。Konrad等[20]在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ALI動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，選擇性A2b腺苷受體激動(dòng)劑BAY 60-6583可有效減少白細(xì)胞向肺間質(zhì)的遷移以及肺毛細(xì)血管滲出。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，多核中性粒細(xì)胞可表達(dá)A2b腺苷受體，通過(guò)激活該受體可以抑制多核中性粒細(xì)胞向炎性區(qū)浸潤(rùn)，減輕炎癥反應(yīng)[18,21]。

激活A(yù)2b腺苷受體可促進(jìn)白細(xì)胞介素10(interleukin-10)的表達(dá)[22-24]。Kobbe等[25-26]在失血性休克所導(dǎo)致的肺部炎癥和損傷動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，上調(diào)IL-10的水平可起到肺保護(hù)的作用。據(jù)此推測(cè)，腺苷抗肺損傷的作用機(jī)制之一可能是通過(guò)激活A(yù)2b腺苷受體促進(jìn)IL-10的表達(dá)。Koscsó等[27]認(rèn)為，選擇性腺苷A2b腺苷受體激動(dòng)劑BAY 60-6583可有效減少創(chuàng)傷/失血性休克動(dòng)物模型的肺滲出，但不能抑制肺部白細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)肺組織炎癥反應(yīng)的影響也較小，推測(cè)BAY 60-6583通過(guò)激活肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞A2b腺苷受體使肺組織滲出減少。以上研究表明，激活A(yù)2b腺苷受體可有效減輕肺水腫，但其具體機(jī)制未完全闡明。

3展望

ALI是導(dǎo)致急危重病患者死亡的主要原因之一，現(xiàn)有治療僅限于消除潛在病因和對(duì)癥支持治療，因而迫切需要一種全新的治療方式。以A2腺苷受體為介入點(diǎn)，可能成為治療ALI的一種新方法，但其具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。目前對(duì)A2腺苷受體的研究還主要集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象大多為小鼠，要將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍面臨巨大挑戰(zhàn)。腺苷受體激動(dòng)劑尚存在潛在的不良反應(yīng)如低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、出血等，因此，有必要探索一種最佳的給藥方式、確定最佳給藥劑量以降低不良反應(yīng)。

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Research Progress on the Effect of A2 Adenosine Receptors on Acute Lung Injury

LIULei-ting,YINGui-lin.

(DepartmentofCardiovascularSurgery,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand,Wuhan430070,China)

Abstract:Acute lung injury(ALI) is a lung disease with high mortality rate and complex pathogenesis,characterized by noncardiogenic pulmonary edema and progressive hypoxia.There are a lot of reported literatures about regulating the pathophysiology of ALI,and recent evidence shows that A2 adenosine receptors involves in regulating the pathophysiological process of ALI.The effect and mechanism of activated A2 adenosine receptors on ALI caused by different etiologies are various.

Key words:A2 adenosine receptors; Selective A2 receptor agonist; Acute lung injury

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.012

中圖分類號(hào)：R364.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1182-03