汪明慧(綜述)，解旭東(審校)

(解放軍第二五二醫(yī)院a.心血管內(nèi)科，b.神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000)

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二磷酸果糖在心血管疾病中的臨床應(yīng)用及作用機制

汪明慧a(綜述)，解旭東b※(審校)

(解放軍第二五二醫(yī)院a.心血管內(nèi)科，b.神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000)

1,6-二磷酸果糖(FDP)是細胞內(nèi)糖酵解過程中產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，通過調(diào)節(jié)糖代謝過程中若干酶的活性產(chǎn)生藥理作用，具有穩(wěn)定細胞膜、維持細胞能量代謝的穩(wěn)定性、抗氧化、抗凋亡等作用。外源性FDP作為藥物，廣泛應(yīng)用于多種心血管疾病的治療。大量研究證實，在多種原因?qū)е碌男呐K缺血、缺氧及損傷的保護中具有重要輔助作用。外源性FDP不良反應(yīng)小，配伍禁忌少，應(yīng)用簡便，有極大的臨床應(yīng)用前景。

心血管疾?。?,6-二磷酸果糖；臨床應(yīng)用；作用機制

1,6-二磷酸果糖(fructose-1,6-diphosphate,FDP)也稱為果糖二磷酸鈉，是細胞內(nèi)糖酵解過程中產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，天然存在于細胞內(nèi)，通過調(diào)節(jié)糖代謝過程中若干酶的活性產(chǎn)生藥理作用[1]。外源性FDP在20世紀80年代開始，用于心臟疾病的輔助治療，取得了良好的臨床效果。外源性FDP通過穩(wěn)定細胞膜、改善細胞能量代謝、抗氧化等作用，為多種因素導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧提供細胞保護，是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心肌炎、急性心肌損傷等疾病的重要輔助藥物,同時具有不良反應(yīng)小等優(yōu)點，具有廣泛臨床應(yīng)用前景?，F(xiàn)就FDP在心血管疾病中的臨床應(yīng)用及作用機制進行綜述。

1 FDP的藥理作用

1.1 穩(wěn)定細胞膜 細胞膜是防止細胞外物質(zhì)進入細胞內(nèi)的屏障，它保證了細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，使細胞內(nèi)的一系列反應(yīng)得以有序進行。細胞在缺氧狀態(tài)下，細胞膜通透性發(fā)生變化，導(dǎo)致細胞內(nèi)乳酸脫氫酶、K+等物質(zhì)外流，而細胞外Ca2+、Na+等離子大量內(nèi)流，破壞了細胞膜的穩(wěn)定性。目前研究已證實，外源性FDP可通過細胞膜，進入細胞內(nèi)[2]。外源性FDP進入細胞后，通過改變細胞內(nèi)離子流動，如H+,使細胞內(nèi)的pH值發(fā)生變化，維持細胞內(nèi)K+離子的濃度，減少K+及組織酶的外流，同時，F(xiàn)DP有鈣拮抗作用，可降低細胞外游離Ca2+濃度，從而維護細胞膜和溶酶體膜的穩(wěn)定性[1]。研究證實，外源性FDP具有很好的抗溶血作用，可延長紅細胞壽命，降低紅細胞脆性，提高紅細胞抗氧化能力，從而穩(wěn)定紅細胞膜[3]。FDP可調(diào)節(jié)細胞外Ca2+濃度[4]。在過氧化物灌注的離體心臟的研究中發(fā)現(xiàn)，外源性FDP還可阻止乳酸脫氫酶的損耗，可刺激激活丙酮酸激酶，產(chǎn)生能量，進入線粒體，從而保護細胞膜的穩(wěn)定性[5]。

1.2 維持細胞能量代謝的穩(wěn)定性 糖代謝分為糖無氧酵解過程和有氧條件下的三羧酸循環(huán)過程。當(dāng)機體處于缺氧狀態(tài)下，葡萄糖或者糖原分解，生成乳酸，并產(chǎn)生能量，這一過程被稱為糖無氧酵解，因與酵母發(fā)酵過程類似，簡稱為糖酵解，是機體在缺氧或者無氧狀態(tài)下獲得能量的有效途徑，在正常情況下，也為一些細胞提供能量，如紅細胞、視網(wǎng)膜、骨髓質(zhì)等[6]。在糖酵解過程中，有3個重要的調(diào)節(jié)點，分別由己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1(磷酸果糖激酶)和丙酮酸激酶催化，其中磷酸果糖激酶的活性最為重要，是糖酵解過程中的限速酶，對此酶的調(diào)節(jié)是酵解過程中至關(guān)重要的步驟。對糖酵解的調(diào)節(jié)作用是外源性FDP最重要的作用。FDP是糖酵解過程中，6-磷酸果糖在磷酸果糖激酶作用下的產(chǎn)物。在缺氧狀態(tài)下，有氧氧化過程受到抑制，細胞主要通過糖酵解產(chǎn)生腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate, ATP)，提供能量。糖酵解過程中產(chǎn)生大量的乳酸，乳酸堆積，細胞內(nèi)pH值下降，使磷酸果糖激酶活性減低，從而使內(nèi)源性FDP生成減少。外源性FDP進入細胞后，可繞過磷酸果糖激酶反應(yīng)步驟，直接進入糖酵解過程，同時還可通過反饋方式調(diào)節(jié)磷酸果糖激酶的活性，經(jīng)反饋機制激活磷酸果糖激酶，增強丙酮酸激酶活性，使糖酵解過程順利進行，補充內(nèi)源性ATP生成不足[7]。

1.3 抗氧化 組織處于缺血缺氧狀態(tài)時，能量代謝發(fā)生障礙，細胞色素氧化酶無力將氧還原成水，氧原子便會被奪去1個電子，由無害的氧變成具有殺傷力的活性氧自由基。氧自由基的過氧化殺傷，主要是破壞細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，通過：①膜脂質(zhì)過氧化，使膜流動性下降，通透性增強；②抑制膜蛋白活性，使受體活性下降，泵功能減低，細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙；③線粒體功能受損，ATP生成減少。同時還才可使蛋白質(zhì)變性、失活，酶活性減低，從而使細胞產(chǎn)生自溶現(xiàn)象。同時對人體的組織器官也有危害作用，可使破壞血管壁的完整結(jié)構(gòu)，使血管壁的通透性增強，導(dǎo)致水腫和紫癜等；大量自由基可導(dǎo)致心肌細胞電活動異常，出現(xiàn)惡性心律失常，可表現(xiàn)為室性心動過速、心室纖顫。目前研究顯示，F(xiàn)DP可通過濃度依賴的方式減少超前氧化蛋白的產(chǎn)生，超氧化蛋白為一種新型的氧化損傷標(biāo)志物，通過中和超氧化蛋白的氧化作用，降低氧自由基的過氧化殺傷作用[8]。

1.4 抗凋亡 細胞凋亡是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、酶的活性以及基因調(diào)節(jié)等綜合作用的結(jié)果，機體內(nèi)多種因子參與了細胞凋亡的調(diào)控過程，具體機制還不清楚。細胞凋亡失控，可導(dǎo)致細胞不可逆損傷。目前研究已證實，能量代謝參與了細胞凋亡的調(diào)控過程，外源性FDP通過穩(wěn)定細胞膜，改善缺氧狀態(tài)下細胞的內(nèi)環(huán)境，減少鈣超載，阻斷凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少細胞凋亡的發(fā)生[9]。

2 外源性FDP對心血管系統(tǒng)的作用

國外在20世紀80年代以來開展了一系列研究工作，證實外源性的FDP可完整無損地被心肌細胞吸收，同時參與心肌細胞的能量代謝過程。外源性FDP可減少壞死心肌范圍，改善心肌梗死后的血流動力學(xué)變化，從而使FDP逐漸用于臨床治療心肌缺血性疾病、頑固性心力衰竭等疾病，由此拓展到其他領(lǐng)域的治療，開啟了FDP臨床應(yīng)用的大門。

2.1 急慢性心肌缺血 1980年Markov等[10]的研究首先證實外源性FDP對急性缺血心肌具有保護作用，Markov等[11]后續(xù)的大量研究，將外源性FDP的心臟保護作用不斷深入，同時拓展到了心外器官。Markov等[11]首先將制作的急性心肌缺血的犬模型分為外源性FDP組以及葡萄糖對照組，結(jié)果顯示，外源性FDP組較對照組左心室舒張末壓及心輸出量明顯增加，同時增加了缺血區(qū)域內(nèi)ATP的水平，而對于非缺血區(qū)域內(nèi)ATP水平影響不明顯，這一研究揭示了外源性FDP可改善因心肌缺血造成的細胞糖代謝降低狀態(tài)，從而改善預(yù)后。Markov等[11]隨后制作了一系列失血性休克的犬模型，同樣采用外源性FDP組以及葡萄糖對照組，給予外源性FDP組血壓在輸注后1.5 h恢復(fù)至正常水平，而葡萄糖對照組血壓在輸入等量葡萄糖后仍較正常水平低34 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，在所有葡萄糖對照組的犬心電圖檢查中均有缺血表現(xiàn)，而外源性FDP組沒有一例發(fā)現(xiàn)心肌缺血，在隨后對心肌細胞內(nèi)ATP和磷酸肌酸水平的檢測顯示，外源性FDP組接近正常水平，而對照組與心肌缺血時的水平接近，研究結(jié)果顯示，外源性FDP對急性缺血心肌的保護作用是通過FDP作為代謝調(diào)節(jié)因子以及高能量底物的雙重作用，調(diào)節(jié)無氧酵解過程完成的。Janz等[12]通過結(jié)扎犬前降支血管制作了急性心肌梗死模型，靜脈給予不同劑量的FDP:90 mg/kg,175 mg/kg, 以及350 mg/kg，0.9%NaCl溶液作為對照組，心肌梗死4 h后，取心肌組織作組間對比，在所有經(jīng)FDP治療的犬，心肌壞死的范圍及缺血的程度均較對照組輕。這一研究證實了外源性FDP可使心肌梗死的壞死區(qū)縮小，從理論上證實了FDP在心肌梗死治療上的有效性。Cohen 等[13]在制作的鼠急性心肌梗死的模型中，也得到了同樣的結(jié)果。

在外源性FDP對急慢性心肌缺血的保護作用機制方面的研究，結(jié)果顯示外源性FDP能激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，促進糖酵解的效率，增加心肌細胞無氧代謝時能量產(chǎn)生的效率。外源性FDP還影響細胞內(nèi)黃素蛋白的氧化還原狀態(tài)，干預(yù)細胞的呼吸作用。在外源性FDP對心肌細胞能量代謝影響機制的研究中發(fā)現(xiàn)，灌注了外源性FDP的心肌細胞黃素蛋白的氧化還原減少，細胞質(zhì)內(nèi)無機磷酸鹽減少，磷酸肌酸增加，增強細胞產(chǎn)能作用，從而增加冠狀動脈血供、降低心肌耗氧量、降低收縮壓[14]。外源性FDP還可阻止Ca2+進入心肌細胞內(nèi)，增強心肌細胞膜的穩(wěn)定性。外源性FDP對心肌細胞的作用基于降低心肌細胞膜的通透性和作為外源性有效物質(zhì)，通過細胞膜進入細胞內(nèi)，最終發(fā)揮作用，增加細胞內(nèi)FDP的生成[4]。

2.2 心力衰竭 在發(fā)生心力衰竭時，心肌發(fā)生氧供需失衡，心肌細胞主要獲得能量的有氧代謝途徑受阻，主要經(jīng)過糖酵解過程提供ATP。而糖酵解過程生成的乳酸時細胞內(nèi)pH值降低，磷酸果糖激酶活性下降，內(nèi)源性FDP生成減少，心肌細胞能量供給減少，造成心肌收縮力減低、心輸出量減少，左心室舒張末壓升高。改善這一狀態(tài)的途徑有兩種：①直接提供葡萄糖，但實驗結(jié)果顯示，給予輸注葡萄糖組，心力衰竭患者血流動力學(xué)沒有改善；②補充外源性外FDP，外源性FDP可進入心肌細胞內(nèi)，繞過磷酸果糖激酶，提供糖酵解過程中的高能底物FDP，提高了糖酵解的產(chǎn)能效率，改善心肌的能量供給，同時可激活磷酸果糖激酶的活性，激活糖酵解的其他步驟[15]。靜脈給予外源性FDP，可改善心力衰竭患者的血流動力學(xué)指標(biāo)，增強左心室收縮功能、增加心輸出量。在過氧化物灌注的離體心臟的研究中發(fā)現(xiàn)，外源性FDP有較強的提高心臟收縮力的作用。Sun等[16]對30例各種原因?qū)е碌某溲孕牧λソ呋颊呓o予靜脈注射外源性FDP，檢測血流動力學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示注射后患者心輸出量明顯升高，肺鍥壓、肺動脈壓顯著降低，左心室收縮功能明顯增強，在合并其他靶器官損害的患者效果尤為突出，作用峰值在給藥后的2 h。易家驥等[17]的臨床研究也證實，對47例心力衰竭患者，靜脈給予FDP注射，患者在注射后左心室射血分數(shù)、心輸出量、每搏輸出量均有明顯改善。Markov等[18]在對患者進行的臨床試驗研究顯示，在有左心室功能受損、左心室舒張末壓升高的患者中，經(jīng)靜脈應(yīng)用外源性FDP之后，與對照組相比，患者左心室舒張末壓降低，心臟指數(shù)升高，左心室每搏作功指數(shù)提高，肺動脈壓下降，對心率和平均動脈壓無影響。因增加心輸出量，沒有影響心率，所以外周血管阻力減低。而在左心室舒張末壓正常的患者中，給予外源性FDP之后，可見心率下降，肺動脈及外周阻力減低，左心室舒張末壓無變化，平均動脈壓及肺動脈壓無變化。外源性FDP對左心室充盈壓升高患者心功能改善的作用機制考慮為通過Embden-Meyerhoff路徑增加能量的產(chǎn)生發(fā)揮作用。Munger等[18]對輕、中度心力衰竭患者靜脈注射外源性FDP 125 mg/kg，通過左心室放射性核素掃描技術(shù)判定對左心室射血分數(shù)值的影響，結(jié)果顯示左心室射血分數(shù)值平均提高7%。

2.3 心肌炎及心肌挫傷 心肌炎是指各種原因引起的心肌的炎癥性病變。多種因素如感染、物理和化學(xué)因素均可引起心肌炎，臨床常見的病毒感染所致的病毒性心肌炎，其確切發(fā)病機制還不清楚，目前認為可能與病毒直接損害心肌細胞或者病毒引起的心肌免疫損傷相關(guān)。新近研究證實，F(xiàn)DP在穩(wěn)定內(nèi)皮細胞功能，防止微循環(huán)受損方面有積極的作用[19]。外源性FDP因可改善心肌細胞缺氧狀態(tài)下的能量供給，穩(wěn)定細胞膜，有利于提高心肌細胞損傷狀態(tài)下的能量供應(yīng)，改善心功能，促進損傷心肌細胞的功能恢復(fù)，國內(nèi)較多的心肌炎臨床治療結(jié)果已證實，外源性FDP無論在小兒還是成人的心肌炎治療過程中，提高了患者的心功能，促進了心肌酶學(xué)的恢復(fù)以及心電圖損傷的恢復(fù)，改善了預(yù)后，尤其在重癥心肌炎合并心力衰竭的患者[20-21]。心肌挫傷后存在以收縮功能障礙為主的功能減低，在犬重度心肌挫傷的動物試驗中，外傷后30 min給予1300 mg/kg的外源性FDP靜脈滴注，心功能受損程度及恢復(fù)的速度均好于非治療組[22]。

2.4 心臟解毒作用 外源性FDP作為無氧糖酵解過程中的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，可通過改善缺血缺氧組織的能量代謝，達到組織器官的保護作用，在心肌中毒過程中，同樣發(fā)揮重要的保護作用。夾竹桃因含有夾竹桃強心苷、洋地黃毒苷配基等抑制Na+-K+ATP酶活性，過量服用可造成高血壓、室性心律失常、消化道癥狀，嚴重者可致死。Markov等[23]給健康的靜脈注射40 mg/kg夾竹桃提取物，隨后將犬隨機分為葡萄糖對照組和外源性FDP組治療組。所有的犬在注射夾竹桃提取物后5 min，均出現(xiàn)了心律失常。外源性FDP組治療組的犬經(jīng)過(1.58±0.15) h心律均恢復(fù)為竇性心律，而葡萄糖對照組有一條犬死于心室纖顫，其余所有犬在同樣時間均未恢復(fù)竇性心律，在對照組還發(fā)現(xiàn)犬的血鉀明顯升高、血壓明顯下降，外源性FDP組所有犬血鉀及血壓均正常。外源性FDP對抗夾竹桃提取物造成的心臟不良反應(yīng)的機制在于恢復(fù)心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性。1～2 mg的夾竹桃可抑制心肌細胞膜的Na+-K+-ATP酶活性，而500 mmol的FDP即可使心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)至正常水平。Gawarammana等[24]新近所做的一項隨機雙盲活體試驗，在夾竹桃急性中毒反應(yīng)的患者中，選用了外源性FDP作為治療藥物，患者隨機分到外源性FDP治療組以及生理鹽水對照組，對比了兩組心律失?；謴?fù)情況以及病死率，結(jié)果還在觀察中，如果結(jié)果顯示外源性FDP有確實的臨床療效，這一物美價廉的藥物在亞洲基層醫(yī)院將有廣泛的應(yīng)用前景。Kalam和Graudins[25]在普萘洛爾及維拉帕米中毒的大鼠心臟保護作用的研究中發(fā)現(xiàn)，在對中毒大鼠靜脈給予10% FDP 125 mg/kg 或10% FDP 250 mg/kg，對照組給予10%葡萄糖，結(jié)果顯示，無論何種劑量的外源性FDP均可改善普萘洛爾或維拉帕米中毒組大鼠的存活時間，在10% FDP 250 mg/kg組，可提高普萘洛爾中毒大鼠的心率。

3 FDP在外科手術(shù)中的作用

FDP在外科手術(shù)中的應(yīng)用，最為廣范圍的為外科手術(shù)中的心臟保護作用，包括瓣膜置換手術(shù)、冠狀動脈旁路移植手術(shù)、肺部手術(shù)等圍術(shù)期的心肌保護，國內(nèi)外大量動物及人體研究均已證實，外源性FDP明確的存在心肌保護作用[2,26]。心臟瓣膜手術(shù)中，存在心肌再灌注損傷過程，新近的研究顯示，對擬行心臟瓣膜置換手術(shù)的患者從體外循環(huán)機中加入外源性FDP溶液，與鹽水對照組相比，F(xiàn)DP組血白細胞介素6、肌鈣蛋白I水平明顯下降，而白細胞介素10水平明顯升高，結(jié)果表明FDP處理組通過抑制缺血/再灌注過程中的炎癥反應(yīng)，保護心肌細胞[25]。 我國學(xué)者所做臨床研究顯示，對160例肺葉或肺段切除手術(shù)患者，隨機分為FDP治療組及對照組，結(jié)果顯示，術(shù)前給予FDP 200 mg/kg治療的患者術(shù)后心律失常發(fā)生率及心肌酶學(xué)標(biāo)志物肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I升高的程度均較安慰劑組明顯減低[26]。

4 結(jié) 語

FDP因其作用廣泛、不良反應(yīng)小，應(yīng)用領(lǐng)域在不斷擴展。目前的研究已不再局限于某一單一器官或組織的保護，已經(jīng)擴展到對機體體液、內(nèi)環(huán)境的影響，深入到對細胞超微結(jié)構(gòu)，以至于在分子水平上的作用機制的探討。FDP作用前景廣泛，隨著對其作用機制的不斷深入研究，其應(yīng)用的深度及廣度將進一步擴大。除醫(yī)療領(lǐng)域，在運動學(xué)領(lǐng)域，F(xiàn)DP的作用不容忽視，服用外源性FDP可加速運動后血乳酸的清除、提高運動耐量。

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Study of the Clinical Application and Mechanism of Fructose-1,6-diphosphate in Cardiovascular Disease

WANGMing-huia，XIEXu-dongb.

(a.DepartmentofCardiology,b.DepartmentofNeurology,NO.252HospitalofChinesePLA,Baoding071000,China)

Fructose-1,6-diphosphate(FDP,also called fructose-1,6-bisphosphate),is an important intermediate metabolite produced in the process of intracellular glycolysis.It generates pharmacological actions by regulating activities of several enzymes in the process of glucose metabolism.FDP has the function of stabilizing cell membrane,keeping the stability of intracellular energy metabolism,as well as anty-oxidize,anti-apoptosis and so on.Exogenous FDP can be widely applied in the treatment for various cardiovascular diseases as a drug.A lot of studies have revealed that FDP has significant auxiliary effects in protecting cardiac system during hypoxia,ischemia and injuries caused by various reasons.Exogenous FDP has low toxicity and incompatibility,and is simple and convenient to apply,therefore,it has extensive perspective in clinical practice.

Cardiovascular disease; Fructose-1,6-diphosphate; Clinical application; Action mechanism

文獻識別碼：A

1006-2084(2015)12-2199-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.032

2014-10-13

2014-12-25 編輯：相丹峰