柴曉峰(綜述)，連小蘭(審校)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730)

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分子生物醫(yī)學(xué)

鐵和甲狀腺的相互作用

柴曉峰(綜述)，連小蘭※(審校)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730)

甲狀腺激素正常的合成及代謝過程，有賴于體內(nèi)多種微量元素的正常。其中，鐵與甲狀腺激素的代謝有密切的關(guān)系。與碘缺乏一致，鐵缺乏也是發(fā)展中國家重要的公共健康問題。鐵缺乏可以影響體內(nèi)鐵依賴酶的活性，從而導(dǎo)致甲狀腺激素的合成及代謝活性均降低，促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞增生，也是地方性甲狀腺腫的重要原因。碘+鐵雙重補(bǔ)充治療，可以顯著降低地方性甲狀腺腫的發(fā)病率。同時，甲狀腺激素的代謝異常也可以干預(yù)肝細(xì)胞的鐵代謝過程。

鐵；甲狀腺激素；微量元素

甲狀腺是重要的內(nèi)分泌器官，主要功能是合成和釋放甲狀腺激素，對于細(xì)胞的增殖和分化、機(jī)體的代謝和生長發(fā)育都具有重要的作用。正常甲狀腺激素的維持有賴于甲狀腺激素合成和代謝過程中需要的多種微量元素，尤其是碘、硒、銅、鐵、鋅。其中碘和硒對于甲狀腺激素的影響已經(jīng)被熟知，但其他微量元素對于甲狀腺激素的代謝和合成的影響尚不完全明確。碘是甲狀腺激素的主要成分，碘缺乏是世界上多數(shù)地區(qū)的公共健康問題。但研究表明，不只是碘，其他的微量元素對于甲狀腺激素的代謝和功能都有影響[1-2]。其中，鐵對于甲狀腺激素的影響，以及甲狀腺激素異常對于鐵代謝的影響，日益引起了研究者的重視?，F(xiàn)對鐵和甲狀腺的相互作用進(jìn)行綜述。

1 鐵對于甲狀腺功能的影響和作用機(jī)制

1.1 鐵在機(jī)體內(nèi)的生理功能 鐵是機(jī)體必須元素之一，對于生理和生化功能都有廣泛的影響。鐵分為功能鐵和儲存鐵。功能鐵主要存在于血紅蛋白和肌紅蛋白中，一少部分存在于細(xì)胞色素和含鐵的酶中。這一少部分雖然只占體內(nèi)鐵總量的1%，但是參與了體內(nèi)許多重要的代謝過程。因此鐵依賴的生理功能的損害，在貧血之前就會出現(xiàn)。儲存鐵主要是以血清鐵蛋白的形式存在。

1.2 鐵缺乏的現(xiàn)狀 和碘缺乏一樣，鐵缺乏也是重要的公共健康問題，影響了全球>30%的人群。世界衛(wèi)生組織估測目前全世界有超過16億人，患有缺鐵性貧血或鐵缺乏，其中包括5億育齡期女性[1]。而且，在發(fā)展中國家，由于飲食中缺乏營養(yǎng)素的多樣性，數(shù)百萬的人缺乏的不是單一的而是多種營養(yǎng)素的缺乏[1]。碘和鐵的聯(lián)合缺乏也很常見。在非洲的北部和西部，缺碘性甲狀腺腫的兒童，20%～40%同時缺鐵。甲狀腺腫母親的新生兒，血液中碘和鐵均低于健康母親生育的新生兒[2]。

1.3 鐵缺乏對于甲狀腺激素的影響 在碘干預(yù)治療之后，人們逐漸認(rèn)識到鐵缺乏對于甲狀腺激素的影響。食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫，已證明是行之有效的方式[3]。全世界已經(jīng)有30多個國家采用食鹽加碘防治甲狀腺腫[4]，并且卓有成效。但是，在充分的碘干預(yù)之后，仍然有一些地區(qū)存在地方性甲狀腺腫。對此采取的多項研究表明，在這些地區(qū)，缺鐵對于導(dǎo)致地方性甲狀腺腫有著重要的影響[4-6]。Kazi等[5]對于成年甲狀腺腫患者進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)患者的血液鐵濃度、血游離三碘甲腺原氨酸(fee triiodothyronine,FT3)和游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)的平均值均低于正常對照組，與性別無關(guān)。在伊朗，全民碘鹽治療10年之后，尿碘檢測提示碘攝入正常，仍有接近40%的在校學(xué)生患有地方性甲狀腺腫，鐵缺乏的發(fā)生率約16.4%。鐵缺乏的患者其促甲狀腺激素明顯升高，F(xiàn)T4明顯降低，補(bǔ)鐵治療可改善兒童的甲狀腺代謝[6]。波蘭也進(jìn)行了類似的研究，在適當(dāng)?shù)牡忸A(yù)防之后，在校兒童約7%存在地方性甲狀腺腫，這些兒童中存在鐵缺乏[7]。與單純?nèi)辫F相比較，碘+鐵聯(lián)合缺乏，甲狀腺素(thyroxine,T4)的降低更明顯[8]。而碘+鐵的雙重補(bǔ)充治療，可以明顯降低甲狀腺腫的發(fā)生率[9]。但也有少數(shù)研究認(rèn)為，鐵與甲狀腺激素?zé)o關(guān)。Yavuz 等[10]在土耳其對于青少年中進(jìn)行的研究表明，鐵儲備與甲狀腺激素沒有相關(guān)性。這可能是這一地區(qū)所獨有的。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏對于甲狀腺激素代謝的影響，不止存在于地方性甲狀腺腫的患者。伊朗缺鐵的青少年女性中，血清鐵蛋白與T4有明顯的相關(guān)性。鐵蛋白低，三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)/T4比例高[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，伊朗缺鐵的青少年女性，單純補(bǔ)鐵治療就可以改善甲狀腺的某些參數(shù)：總?cè)饧紫僭彼?total triiodothyronine,TT3)、總T4(total T4,TT4)、FT4、T3攝取率顯著增高，反T3顯著下降(反T3是甲狀腺激素的一種，但無活性，無功能，與T3不同)，F(xiàn)T3和促甲狀腺激素的變化不明顯[12]。Zimmermann等[4]在瑞士對妊娠中晚期的365例女性進(jìn)行鐵儲備和甲狀腺功能的檢查，發(fā)現(xiàn)在孕晚期，接近40%的婦女身體鐵儲備不足，這些孕婦TT4降低的風(fēng)險顯著增高，促甲狀腺激素更容易升高。

鐵缺乏不僅影響血液循環(huán)中的甲狀腺激素水平，還能影響到腦組織的甲狀腺激素水平乃至相關(guān)的甲狀腺反應(yīng)基因的表達(dá)。Bastian等[13]的動物實驗中表明,圍生期鐵缺乏，新生幼鼠血T3減少43%，血T4減少67%，全腦組織T3容量減少了25%，此結(jié)果等同于圍生期1×10-6的丙硫氧嘧啶治療組的情況。而且，鐵缺乏也改變了一些甲狀腺激素反應(yīng)基因在腦組織的表達(dá)，包括Hairless, Dbm和 Dio2的信使RNA水平，一些與鐵缺乏有關(guān)的腦損害，可能是通過甲狀腺狀態(tài)的改變和甲狀腺激素反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄的伴隨改變來介導(dǎo)的[1]。若缺鐵與甲狀腺激素缺乏共同存在，則對于大腦甲狀腺激素反應(yīng)基因表達(dá)有更嚴(yán)重的影響[14]。

1.4 鐵過載對甲狀腺激素的影響 與缺鐵相反，鐵過載是一種少見狀況，多見于血液系統(tǒng)疾病，由于血紅蛋白破壞過多所致。鐵過載會在內(nèi)皮網(wǎng)狀細(xì)胞或?qū)嵸|(zhì)組織出現(xiàn)鐵沉積，從而影響機(jī)體代謝和功能。有報道輸血導(dǎo)致的血色病患者中，常伴隨內(nèi)分泌疾病，糖尿病和低促性腺激素型性腺功能減退發(fā)生率最高，但對甲狀腺的影響不詳[15]。有報道，地中海貧血患者鐵蛋白高，甲狀腺功能更容易出現(xiàn)紊亂。而強(qiáng)化螯合劑的治療可以改善甲狀腺功能[16]。

1.5 鐵缺乏影響甲狀腺激素的機(jī)制 鐵缺乏對于甲狀腺代謝的影響，在出現(xiàn)貧血之前就已經(jīng)存在。缺鐵嚴(yán)重時可造成缺鐵性貧血。這時候，貧血本身以及由此帶來的低氧對于甲狀腺代謝造成的危害，遠(yuǎn)高于缺鐵本身。

鐵缺乏影響甲狀腺代謝有以下幾個機(jī)制：首先，鐵缺乏可通過影響碘活化來影響甲狀腺代謝[5]。碘的活化是需要甲狀腺過氧化物酶催化。而亞鐵紅素酶是甲狀腺過氧化物酶的活性代謝中心。像所有的含鐵酶一樣，甲狀腺過氧化物酶對于鐵的消耗是很敏感的。鐵缺乏，會導(dǎo)致甲狀腺過氧化物酶的活性下降，影響甲狀腺激素的合成。另外，鐵在機(jī)體內(nèi)是多種酶的輔助因子，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理活動和代謝，包括三羧酸循環(huán)過程。鐵缺乏時，體內(nèi)的含鐵酶及鐵依賴酶的活性都受到影響。腺苷三磷酸合成減少，能量提供減少，影響到甲狀腺濾泡的功能，導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少[17]。其次甲狀腺激素受到超氧化物歧化酶活性的調(diào)節(jié)。伊朗單峰駱駝的研究表明，超氧化物歧化酶與血清鐵濃度呈負(fù)相關(guān)[18]。但該研究沒有找到甲狀腺激素與鐵的關(guān)系，推測可能T3、T4的比值更重要。在大鼠實驗中，鐵缺乏降低了肝臟中甲狀腺素5′脫碘酶的活性，影響外周T4向T3的轉(zhuǎn)變，降低血漿中甲狀腺激素，尤其是T3的水平[7]。

2 甲狀腺激素對鐵代謝的影響

甲狀腺激素對于機(jī)體的生長發(fā)育、新陳代謝均有重要意義。同樣，甲狀腺激素也可以調(diào)節(jié)鐵的代謝。甲狀腺激素可通過鐵調(diào)節(jié)蛋白/鐵反應(yīng)原件干預(yù)肝細(xì)胞的鐵代謝過程，使鐵蛋白的合成大于分解。動物實驗證實，在甲狀腺功能亢進(jìn)的大鼠模型中，甲狀腺激素T3和T4增加，且肝臟鐵蛋白合成的速度較正常對照增加了38%。鐵蛋白的增高可封閉游離鐵，使鐵依賴性細(xì)胞增殖活動降低[19]。已經(jīng)有相關(guān)研究證實，血清鐵蛋白可以作為甲狀腺功能亢進(jìn)癥病情判斷的一個指標(biāo)[20]。甲狀腺功能亢進(jìn)癥時血清鐵蛋白升高，甲狀腺功能亢進(jìn)癥緩解后，血清鐵蛋白可以恢復(fù)正常。而甲狀腺功能減退癥時有相反的影響，甲狀腺功能減退癥糾正后，血清鐵蛋白同樣可以恢復(fù)正常。其變化趨勢都是有利于甲狀腺功能恢復(fù)正常[20]。亞臨床甲狀腺功能減退癥合并缺鐵性貧血的患者，單獨鐵治療不能很有效地改善增加鐵蛋白和血紅蛋白[21]，說明甲狀腺激素對于鐵的調(diào)整非常重要。

3 結(jié) 語

綜上所述，與碘缺乏一樣，鐵缺乏也是全球的健康衛(wèi)生問題。在碘攝入充足地區(qū)，鐵缺乏是地方性甲狀腺腫的重要原因。鐵和碘的共同補(bǔ)充，對于預(yù)防地方性甲狀腺腫效果更好。此外，鐵缺乏對甲狀腺的功能有著重要的影響，可以影響到血液中甚至是腦組織中甲狀腺激素的濃度。同時甲狀腺激素也可以調(diào)節(jié)鐵的代謝，血清鐵蛋白在甲狀腺功能異常及恢復(fù)的不同時期存在不同的表現(xiàn)。

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Iron and Thyroid

CHAIXiao-feng,LIANXiao-lan.

(DepartmentofEndocrinology,PekingUnionMedicalCollegeHospital/ChinaAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

The synthesis,metabolism and action of thyroid hormones require availability of many essential trace elements.Iron has important roles in normal thyroid hormone metabolism and regulation.Iron deficiency has been identified as a significant public health problem in many developing countries as well as iodine deficiency.Iron deficiency lowers the activity of enzyme depending on the iron，which adversely affects thyroid metabolism and may decrease the efficiency of thyroid hormones，stimulate the growth of thyroid follicular cell,and is a major cause of endemic goiter.The dual fortification of salt with iodine and iron may significantly reduce the prevalence of goiter.Besides,the metabolic disorder of thyroid hormones may intervene iron metabolism of hepatic cells.

Iron； Thyroid hormones； Trace elements

國家自然科學(xué)基金(81250014)；國家臨床重點?？苹?/p>

R581； Q572

A

1006-2084(2015)12-2113-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.001

2014-07-21

2014-11-10 編輯：相丹峰