米佳蕾(綜述)，林 慧，何東初(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430070)

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Th1/Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡與狼瘡性腎炎

米佳蕾△(綜述)，林 慧，何東初※(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430070)

在機(jī)體正常的免疫系統(tǒng)中，Th1和Th2型細(xì)胞因子通常維持動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，保持機(jī)體正常的免疫功能。研究表明，狼瘡性腎炎(LN)患者體內(nèi)普遍存在的Th1和Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡是LN的主要發(fā)病機(jī)制，同時(shí)可決定疾病的活動(dòng)程度，而通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)紊亂的Th1、Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，使其恢復(fù)或趨于平衡，有利于控制LN的發(fā)病及病情的進(jìn)展。

狼瘡性腎炎；細(xì)胞因子；Th1/Th2；治療

狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)最常見且嚴(yán)重的系統(tǒng)損害，也是狼瘡患者死亡的常見原因[1]。目前對其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，主要認(rèn)為與遺傳、種族和性激素、環(huán)境、感染、藥物、妊娠等因素相關(guān)[2]。在這些因素的作用下產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，生成自身抗體和免疫復(fù)合物等，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)的紊亂[3]。近年來研究表明,Th1/Th2失衡在LN發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)就Th1/Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡與LN的關(guān)系及相關(guān)治療的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 Th1與Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)

1.1 Th1/Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡漂移 Th細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞因子的重要來源，主要分為Th1和Th2型。Th1細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素(interleukin,IL)2、IL-12、γ干擾素 (interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α及TNF-β等，主要參與細(xì)胞免疫，可激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的活化，介導(dǎo)器官特異性免疫反應(yīng)及清除細(xì)胞內(nèi)病原體。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-13、IL-10、IL-6等，參與體液免疫，作用于B淋巴細(xì)胞，通過產(chǎn)生特異性抗體以發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。正常狀態(tài)下，機(jī)體中Th1/Th2細(xì)胞處于相對平衡狀態(tài)，但機(jī)體發(fā)生異常時(shí)，常表現(xiàn)出向其中一方轉(zhuǎn)化的趨勢，此即“Th1/Th2平衡漂移”[4]，進(jìn)而誘發(fā)多種疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。

1.2 Th1/Th2 細(xì)胞的免疫學(xué)特點(diǎn) Th1和Th2型細(xì)胞共同起源于其前體Th0細(xì)胞，Th0細(xì)胞可在特異性的抗原呈遞細(xì)胞、抗原物質(zhì)以及某些細(xì)胞因子等因素的刺激下，誘導(dǎo)其向Th1或Th2細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化。眾多的研究表明，Th1/Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不僅可促進(jìn)自身的分化成熟，還可以對對方的分化、成熟起抑制作用，它們之間通過相互刺激誘生、調(diào)控受體的表達(dá)以及生物學(xué)效應(yīng)的相互作用，同時(shí)與其他因素共同構(gòu)成了免疫環(huán)境中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[5]，并且在正常狀態(tài)下，維持著其動(dòng)態(tài)平衡。

2 LN患者細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡

LN是常見的一種自身免疫性疾病，疾病發(fā)展過程中，不同生物效應(yīng)的細(xì)胞因子的平衡紊亂是免疫炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)，尤其是以CD4+T輔助細(xì)胞亞群的偏移，導(dǎo)致其分泌的細(xì)胞因子平衡失控，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的異常免疫反應(yīng)和組織損傷[6-7]。早期大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，LN發(fā)病以Th2為主的B細(xì)胞免疫異常為主，并參與LN的病理發(fā)展過程[8]。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡患者體內(nèi)存在IFN-γ的Th1型細(xì)胞因子升高，因此提出存在Th1優(yōu)勢的觀點(diǎn)[9]。然而，也有研究結(jié)果并未顯示出到底是Th1或Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢，此后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)LN患者血清Th1和Th2型細(xì)胞因子水平均升高，繼而提出疾病早期是由Th1向Th2優(yōu)勢轉(zhuǎn)換[10]。目前，LN患者Th1/Th2的平衡仍存在爭議，現(xiàn)就各種觀點(diǎn)論述如下。

2.1 Th2優(yōu)勢說 大量致病性自身抗體的形成是LN的顯著特征，而機(jī)體Th2細(xì)胞及其分泌的Th2細(xì)胞因子可激活B淋巴細(xì)胞并產(chǎn)生特異性抗體，因此早期學(xué)者多認(rèn)為LN是由Th2細(xì)胞因子介導(dǎo)產(chǎn)生過多的特異性抗體及免疫復(fù)合物為其主要發(fā)病機(jī)制的自身免疫性疾病，是導(dǎo)致LN發(fā)病的主導(dǎo)因素。

2.1.1 IL-4 IL-4又稱B細(xì)胞刺激性因子1，是Th2亞群的標(biāo)志性細(xì)胞因子，能促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向Th2細(xì)胞定向分化，促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖并產(chǎn)生抗體。研究表明，IL-4在LN患者血清中的水平明顯高于健康對照組，并與尿蛋白的劑量呈正相關(guān)[11]，但給患者注射IL-4抗體則可抑制IgG型抗-dsDNA抗體生成，并能在一定程度上降低狼瘡腎炎的發(fā)病率[12]。

2.1.2 IL-6 IL-6能刺激B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在LN患者血清中的表達(dá)水平顯著升高，并與其活動(dòng)度呈顯著正相關(guān)[13-14]。而用抗CD4單克隆抗體治療LN，可通過下調(diào)患者體內(nèi)IL-6的水平以使自身免疫性抗體水平得以降低，進(jìn)而減輕病情，即從反面說明IL-6與LN的發(fā)病及病情進(jìn)展密切相關(guān)。

2.1.3 IL-10 IL-10屬于一種多功能性的細(xì)胞因子，不僅可以促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的分化增殖，輔助其產(chǎn)生自身免疫性抗體，誘導(dǎo)免疫復(fù)合物的形成，同時(shí)能抑制Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[15]。IL-10可激活B細(xì)胞并分泌抗-dsDNA等自身抗體，而其誘導(dǎo)生成的抗-dsDNA抗體又能促進(jìn)外周單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-10，兩者相互誘生，進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。另外，IL-10與IL-6可協(xié)同作用，造成LN患者B細(xì)胞功能亢進(jìn)，且與LN活動(dòng)性及組織損傷嚴(yán)重性呈正相關(guān)，可作為衡量LN的活動(dòng)性的一個(gè)重要指標(biāo)[14]。

2.1.4 IL-13 IL-13是一種特異性Th2細(xì)胞因子，具有免疫抑制和促進(jìn)雙向作用，可抑制Th細(xì)胞向Th1方向分化，誘導(dǎo)向Th2細(xì)胞優(yōu)勢轉(zhuǎn)化，減少活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，減輕腎臟免疫損傷，并與LN活動(dòng)性相關(guān)，可為其活動(dòng)性判斷及治療提供觀察指標(biāo)[16]。

2.2 Th1優(yōu)勢說 雖然既往大多專家、學(xué)者亦認(rèn)為SLE患者體內(nèi)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)傾向于Th2優(yōu)勢型，但有越來越多的證據(jù)顯示伴有腎炎的SLE患者更傾向于Th1占優(yōu)勢，是Th1型細(xì)胞因子參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展[17]。

2.2.1 IL-2 其主要由Th1產(chǎn)生，是調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，可刺激T、B細(xì)胞分化增殖，促進(jìn)抗體生成等，在LN患者外周血中，IL-2通常是下降的[18]。但是,在病情的惡化過程中會(huì)產(chǎn)生大量的IL-2，Tokano等[19]通過監(jiān)測狼瘡患者血清中IL-2水平，發(fā)現(xiàn)其顯著高于對照組，同時(shí)也伴隨有IFN-γ水平升高。陳月燕等[20]發(fā)現(xiàn)，狼瘡腎炎患者血清sIL-2R水平顯著高于正常對照組，且活動(dòng)期水平高于靜止期，與LN的發(fā)病密切相關(guān)，其作用機(jī)制可能是通過阻斷IL-2的活性，抑制IL-2介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，從側(cè)面說明IL-2在LN的發(fā)病中的關(guān)鍵作用。

2.2.2 IL-12 IL-12調(diào)節(jié)Th0細(xì)胞的分化，促進(jìn)Th1狀態(tài)優(yōu)勢活化，參與疾病的發(fā)生和發(fā)展。盡管研究發(fā)現(xiàn)LN患者外周血中IL-12表達(dá)水平明顯低于健康對照組,活動(dòng)期水平也低于靜止期[21]，但目前也有相當(dāng)多的文獻(xiàn)報(bào)道狼瘡患者血清中IL-12水平升高，如Tucci等[22]研究表明，活動(dòng)性狼瘡腎炎患者存在IL-12的大量表達(dá)，同時(shí)與LN的活動(dòng)度呈正相關(guān)，并可作為檢測腎臟損害的指標(biāo)。

2.2.3 IFN-γ IFN-γ被認(rèn)為是引起LN組織損傷的一種重要效應(yīng)因子，在發(fā)病早期表達(dá)即開始明顯升高[23]。Chan等[24]發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期LN患者分泌IFN-γ水平明顯升高，提示處于Th1細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥狀態(tài)。邢倩等[25]發(fā)現(xiàn)，LN患者血清中IFN-γ、IL-17、IL-4水平均有不同程度升高，且IFN-γ的表達(dá)量與狼瘡腎炎活動(dòng)度呈正相關(guān)。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IFN-γ可促進(jìn)IgG亞型抗體生成，誘導(dǎo)狼瘡小鼠的發(fā)病和腎臟組織中免疫復(fù)合物沉積，加劇狼瘡小鼠腎小球腎炎的進(jìn)展，給予抗IFN-γ單抗或IFN-γ受體可使疾病的進(jìn)展顯著延遲[33]。

2.2.4 TNF-α TNF-α可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，調(diào)控SLE等自身免疫性疾病的免疫應(yīng)答，并與LN的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。有研究通過檢測LN患者血清及未經(jīng)刺激的外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)的TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)其明顯升高，且活動(dòng)期升高更明顯，因此推測TNF-α可以作為LN活動(dòng)性的指標(biāo)之一[26]。

2.3 Th1優(yōu)勢向Th2優(yōu)勢的平衡轉(zhuǎn)變 Th1、Th2兩類細(xì)胞因子在LN發(fā)病中均可表現(xiàn)為優(yōu)勢，然而究竟是以Th2優(yōu)勢還是以Th1優(yōu)勢為主導(dǎo)，或是疾病不同的階段是由某一種細(xì)胞因子表達(dá)為主?；诖朔N猜想，有學(xué)者通過觀察基于狼瘡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的細(xì)胞因子的動(dòng)力學(xué)研究，觀察到細(xì)胞因子在疾病過程中體現(xiàn)出了一種動(dòng)態(tài)變化過程。這些學(xué)者利用患者的抗-dsDNA單抗誘導(dǎo)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)性狼瘡小鼠，檢測到免疫后2～3個(gè)月IL-2和IFN-γ分泌水平開始逐漸升高，然而很快就降至低水平，5個(gè)月后，小鼠表現(xiàn)出狼瘡樣臨床癥狀，此時(shí)IL-10和IL-4類Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平開始明顯升高，且IL-10在整個(gè)病程中處于高表達(dá)水平，而前炎性因子IL-1、TNF-α的表達(dá)水平也始終高于對照組[27]。由此可知，上述細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化過程體現(xiàn)了由Th1向Th2的優(yōu)勢轉(zhuǎn)換的趨勢，進(jìn)而有學(xué)者提出Th1參與誘導(dǎo)及加速疾病進(jìn)程，而Th2則與疾病的慢性化有關(guān)[10]。

3 Th1/Th2細(xì)胞失衡的干預(yù)與疾病治療

Th1/Th2細(xì)胞平衡與LN的關(guān)系得到越來越多的重視，有更多的研究致力于研發(fā)能調(diào)節(jié)或逆轉(zhuǎn)恢復(fù)LN患者體內(nèi)Th1/Th2平衡狀態(tài)的藥物及方法。

3.1 細(xì)胞因子 機(jī)體中的Th細(xì)胞在特異性抗原作用下可分別向Th1或Th2細(xì)胞產(chǎn)生優(yōu)勢轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化結(jié)果具有一定的可塑性。目前，有相當(dāng)多的報(bào)道顯示通過應(yīng)用細(xì)胞因子或細(xì)胞因子拮抗劑來調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡以治療LN。Th1型細(xì)胞因子可促進(jìn)Th細(xì)胞亞群向Th1狀態(tài)優(yōu)勢表達(dá)，同時(shí)抑制向Th2轉(zhuǎn)化，而Th2型細(xì)胞因子則起相反作用。在一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道中，給予10例SLE患者鼠源性IgG1型抗IL-10抗體治療后，患者皮膚損害、關(guān)節(jié)癥狀及臟器損害得到明顯減輕，SLE活動(dòng)指數(shù)評(píng)分降低，激素用量明顯減少，6例患者保持病情靜止達(dá)6個(gè)月以上，但抗IL-10單克隆抗體等細(xì)胞因子運(yùn)用于LN治療的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[28]。

3.2 藥物 一些藥物能逆轉(zhuǎn)或改善Th1/Th2的平衡漂移，其機(jī)制可能是通過直接促進(jìn)Th細(xì)胞的分化或影響細(xì)胞因子而起作用。糖皮質(zhì)激素已被證明對Th1/Th2有較強(qiáng)的作用，周燕斌等[29]研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松作用于活動(dòng)期LN患者，具有對抗CD3ε單抗/rIL-2刺激的原代培養(yǎng)外周單個(gè)培養(yǎng)核細(xì)胞分泌IL-4、IFN-α的明顯抑制作用，但對IL-10的分泌并沒有明顯促進(jìn)或抑制作用，推測糖皮質(zhì)激素具有選擇性調(diào)節(jié)Th2免疫反應(yīng)的作用，可通過抑制Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生而使Th2型細(xì)胞因子水平相對升高，偏向Th2應(yīng)答。而近期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，丙種球蛋白可選擇性減少Th1細(xì)胞介導(dǎo)的抗原反應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ[30]。也有體外研究證實(shí)，丙種球蛋白可抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，從而抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)[31]。

3.3 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療LN可提高患者生存質(zhì)量、減少西藥的不良反應(yīng)，同時(shí)近年研究發(fā)現(xiàn)多種中藥在調(diào)節(jié)Th1/Th2漂移方面發(fā)揮重要作用。向彩春和王起航[32]發(fā)現(xiàn)，益腎活血方可調(diào)節(jié)LN患者血清IL-2、IL-6、IL-10、INF-γ的水平，并在減少蛋白尿、提高血漿白蛋白水平、改善腎功能、減少不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)方面具有顯著療效，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞因子使其達(dá)到平衡而達(dá)到治療效果。黃鋼花等[33]觀察清養(yǎng)透解合劑聯(lián)合潑尼松治療SLE，通過與健康組比較，發(fā)現(xiàn)治療組和對照組治療前患者體內(nèi)存在Th1/Th2細(xì)胞因子平衡偏移，Th1/Th2細(xì)胞因子向Th2漂移，治療組治療后Th1/Th2細(xì)胞因子平衡紊亂明顯改善，且能減輕激素、免疫抑制劑的不良反應(yīng)。

4 結(jié) 語

在機(jī)體正常的免疫系統(tǒng)中，Th1和Th2兩種細(xì)胞因子維持著動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，而LN患者體內(nèi)存在明顯的細(xì)胞因子表達(dá)的偏移失衡。Th1、Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡與LN的關(guān)系已成為當(dāng)前人們研究LN的一個(gè)熱點(diǎn)，通過某種方式糾正或逆轉(zhuǎn)患者機(jī)體內(nèi)失衡的Th1、Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)將有利于機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，防治疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，為患者提供有效的治療方式，提高治療效果，同時(shí)有助于為其治療提供有效的理論依據(jù)，值得臨床研究和推廣。

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Study on the Relationship between Th1/Th2 Cytokines Network Balance and Lupus Nephritis

MIJia-lei,LINHui,HEDong-chu.

(DepartmentofIntegratedTraditionalChineseMedicineandWesternMedicine,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand,Wuhan430070,China)

In the normal immune system,Th1 and Th2 cytokines are usually in a state of dynamic balance and maintain the body′s normal immune functions.Study have found that patients with lupus nephritis(LN) have Th1 and Th2 cytokines network imbalance，which is the main pathogenesis of the incidence of LN and could also decide the activity of the disease.Through adjusting the imbalance of Th1 and Th2 cytokines network can control the progress of the disease.

Lupus nephritis; Cytokines network; Th1/Th2; Treatment

R4； Q45

A

1006-2084(2015)12-2159-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.017

2014-09-29

2014-12-03 編輯：伊姍