李素娟(綜述)，郭建強(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.消化內(nèi)科， b.心血管內(nèi)科，呼和浩特 010050)

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腎素抑制劑阿利吉侖在高血壓治療中的應(yīng)用進展

李素娟a(綜述)，郭建強b※(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.消化內(nèi)科， b.心血管內(nèi)科，呼和浩特 010050)

摘要：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在血壓調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，阿利吉侖是一種非肽類可口服的直接腎素抑制劑，作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的始動環(huán)節(jié)，降低腎素活性，減少血管緊張素Ⅱ和醛固酮的生成，從而發(fā)揮降壓作用。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，無論是單獨使用還是與其他降壓藥物聯(lián)合使用，阿利吉侖均能有效地降低血壓，耐受性和安全性良好，且阿利吉侖對高血壓靶器官損傷也有良好的保護作用，是一種理想的新型降壓藥物。

關(guān)鍵詞：高血壓；阿利吉侖；腎素抑制劑

Research Progress on Renin Inhibitor Aliskiren in the Treatment for Hypertension

LISu-juana，GUOJiang-qiangb.

(a.DepartmentofGastroenterology,b.DepartmentofCardiology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Huhhot010050,China)

Abstact：The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) has long been established as a key pathway in the regulation of blood pressure.Aliskiren is an oral non-peptidic direct renin inhibitor and is a novel blood pressure-lowering agent by blocking the first step of RAAS and reducing the formation of angiotensinⅡand aldosterone.A lot of studies have shown that whether used alone or in combination with other antihypertensive drugs,aliskiren can effectively lower blood pressure and has an ideal tolerability and safety.In addition to lowering blood pressure,aliskiren also has beneficial effect on hypertensive target organ protection and is an ideal new antihypertensive drugs.

Key words：Hypertension; Aliskiren; Renin inhibitor

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的活化在高血壓的病理生理過程中起關(guān)鍵作用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)阻斷RAAS可有效地降低血壓并改善靶器官的損害。阿利吉侖是一種口服有效的非肽類腎素抑制劑，對腎素有高度選擇性，能降低血漿腎素的活性，抑制血管緊張素Ⅰ和Ⅱ的生成，從源頭上抑制RAAS的活化，理論上應(yīng)當(dāng)有更好的療效?，F(xiàn)對阿利吉侖在高血壓治療中的應(yīng)用進展進行綜述。

1阿利吉侖的降壓療效

1.1阿利吉侖單藥治療的降壓療效最初在18名健康自愿者的研究中表明，阿利吉侖能劑量依賴性地降低血漿血管緊張素Ⅱ的水平(40、80、160、640 mg)，并且在劑量≥160 mg后和20 mg依那普利的抑制作用相當(dāng)[1]。隨后的一項隨機雙盲活性藥物對照研究對其在高血壓患者中的有效性和安全性進行了評估，共有226例輕中度高血壓患者入選，隨機分入37.5、75、150、300 mg阿利吉侖治療組，共治療4周，結(jié)果顯示，從75 mg開始阿利吉侖可呈劑量依賴性地降低血壓，最大劑量300 mg也顯示出了良好的耐受性[2]。另一項隨機雙盲安慰劑及活性藥物對照的研究將652例原發(fā)性高血壓患者分為3個劑量組(阿利吉侖150、300、600 mg)以及安慰劑組和厄貝沙坦150 mg組，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿利吉侖3個劑量組均顯示出顯著的降壓作用，并且呈劑量依賴性，但是600 mg與300 mg的降壓作用相當(dāng)，150 mg阿利吉侖與150 mg厄貝沙坦具有相當(dāng)?shù)慕祲鹤饔茫?00 mg和600 mg阿利吉侖則優(yōu)于150 mg厄貝沙坦，所有劑量組均有良好的耐受性[3]。

1.2阿利吉侖和其他抗高血壓藥物的合用大部分高血壓患者治療需要兩種甚至3種藥物的聯(lián)用，阿利吉侖和其他抗高血壓藥物的聯(lián)用也呈現(xiàn)出了良好的降壓效果。一項隨機雙盲安慰劑對照的研究共入選了2776例輕中度高血壓患者，分別用75、150和300 mg阿利吉侖與氫氯噻嗪6.25、12.5及25 mg 聯(lián)用，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的降壓優(yōu)于各自單藥的治療效果，并且該研究也顯示單藥治療阿利吉侖可顯著抑制腎素活性，而氫氯噻嗪增加了腎素活性，但是兩者聯(lián)合用藥腎素活性降低，說明阿利吉侖可對抗氫氯噻嗪引起的腎素活化作用[4]。同期發(fā)表的另一項研究評估了阿利吉侖聯(lián)合噻嗪類利尿劑、ACEI或ARB治療輕中度原發(fā)性高血壓患者，結(jié)果表明聯(lián)合用藥比各自單藥治療有更好的降壓效果，噻嗪類利尿劑、ACEI或ARB單藥治療均不同程度地引起血漿腎素活性的升高，而聯(lián)合阿利吉侖治療后，可抵消這種反應(yīng)性的腎素活性升高現(xiàn)象，因此可能更好地抑制RAAS的活化[5]。阿利吉侖長期(6個月)聯(lián)用ACEI或ARB較單藥治療相比可提供更好、更持久的血壓控制，而耐受性相似[6-7]。一項為期12個月的長期治療研究對比了以阿利吉侖為基礎(chǔ)的降壓聯(lián)合用藥以及以氫氯噻嗪為基礎(chǔ)的降壓聯(lián)合治療效果，試驗設(shè)計前12周為兩種藥物的單用，12~52周兩組均加用氨氯地平，結(jié)果顯示，在兩種藥物各自單藥治療12周，300 mg阿利吉侖優(yōu)于25 mg 氫氯噻嗪，以阿利吉侖為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥比以氫氯噻嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥提供了更好的降低血壓效果，而兩組的耐受性相似[8]。

但新近結(jié)束的ALTITUDE試驗得出了不同的結(jié)論，該試驗在高血壓合并2型糖尿病和腎臟損害的心腦血管高?；颊咧袑Π⒗獊鲞M行了1年以上的觀察，評估在ACEI或ARB基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖能否降低2型糖尿病患者心血管和腎臟事件的發(fā)生率，結(jié)果顯示，加用阿利吉侖組患者不良事件發(fā)生率較高[9]，表明阿利吉侖與ACEI或ARB在糖尿病及腎功能不全患者中的聯(lián)用需要慎重。

1.3阿利吉侖在亞洲高血壓人群的治療作用上述臨床試驗的受試對象均來自歐美人群，對于亞洲人群阿利吉侖的治療作用也有臨床數(shù)據(jù)的支持。在日本人群中，阿利吉侖同樣呈現(xiàn)劑量依賴性的降壓作用，長期(52周)的治療同樣可以持久地控制血壓[10-11]。阿利吉侖在日本人群中的藥動學(xué)和藥效學(xué)特性和白種人相似[12]。另一項主要來自中國的高血壓患者的研究也同樣顯示出了阿利吉侖良好的降壓作用以及相似的耐受性[13]。

1.4阿利吉侖在中重度高血壓患者的臨床研究在一項中重度高血壓治療研究中[160 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)≤收縮壓<200 mmHg]，阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平治療優(yōu)于氨氯地平的單藥治療[14]。阿利吉侖/氨氯地平/氫氯噻嗪三者聯(lián)用(治療8周)優(yōu)于其中任意兩種藥物的聯(lián)用[15]，而這種方案的長期聯(lián)用(治療28~54周)也顯示出了良好的降壓療效和耐受性[16]。

1.5阿利吉侖在老年人及合并其他心血管危險因素的高血壓患者中的應(yīng)用老年人對于降壓藥物的反應(yīng)性及耐受性與中青年患者不同，因此在治療時更要高度個體化，一些臨床證據(jù)也表明，年齡>65歲的老年人應(yīng)用阿利吉侖治療也是安全有效的[17-18]。高血壓患者常合并有代謝綜合征、肥胖、糖尿病、蛋白尿及腎功能不全等，在這些高血壓患者中應(yīng)用阿利吉侖的有效性及安全性也得到了充分的評估。在一項高血壓合并代謝綜合征的患者中，阿利吉侖300 mg的降壓療效顯著優(yōu)于300 mg厄貝沙坦，對血糖血脂及一些炎癥標志物的影響兩者是相同的[19]。在肥胖的高血壓患者中，阿利吉侖能進入脂肪組織和肌肉組織，抑制局部RAAS的活化，從而解釋了阿利吉侖較其他RAAS抑制劑更持久的降壓作用的可能機制[20]。肥胖的高血壓患者接受阿利吉侖為基礎(chǔ)的治療要優(yōu)于以利尿劑為基礎(chǔ)的治療[21]。對高血壓合并腎功能不全的患者應(yīng)用阿利吉侖也可有良好的降壓作用，并可降低蛋白尿，改善腎功能，同時有良好的耐受性[22-23]。

盡管阿利吉侖的降壓療效已經(jīng)得到了充分證實，但在一些特定的高血壓人群中應(yīng)用時需要保持警惕。研究表明，低腎素型高血壓患者對阿利吉侖反應(yīng)較差，中-高腎素活性的高血壓患者經(jīng)阿利吉侖治療后腎素活性無明顯下降，對阿利吉侖的治療反應(yīng)也較差[24]。

2阿利吉侖對于高血壓患者靶器官的保護作用

高血壓會導(dǎo)致心臟、腎臟及血管等靶器官的損害，降壓治療可改善患者的靶器官損傷，但是不同的降壓藥物對于改善靶器官損傷可能存在差異。目前的臨床研究證實，阿利吉侖對高血壓靶器官的損傷也有良好的保護作用。ALLAY研究入選了465例超重高血壓伴左心室肥厚的患者，比較阿利吉侖300 mg、氯沙坦100 mg或阿利吉侖與氯沙坦聯(lián)合使用(300 mg/100 mg)改善左心室肥厚的療效，治療36周采用磁共振影像學(xué)方法評價左心室重量指數(shù)。結(jié)果顯示，阿利吉侖與氯沙坦逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的作用相似，阿利吉侖聯(lián)合氯沙坦進一步降低了20%左心室質(zhì)量指數(shù)[25]。AVOID研究入選了599例高血壓合并糖尿病及腎病的患者，評估阿利吉侖對腎臟的保護作用，結(jié)果顯示，阿利吉侖在最大劑量氯沙坦的降壓治療基礎(chǔ)上治療24周，進一步降低了尿蛋白/肌酐比值20%[26]。近期的一項歐洲的小樣本研究入選了50例原發(fā)性高血壓患者，隨機分為阿利吉侖治療組和雷米普利治療組，治療12周，結(jié)果顯示，阿利吉侖治療能改善高血壓患者內(nèi)皮依賴式的舒張功能而雷米普利卻沒有改善，兩組對動脈彈性(脈搏波傳導(dǎo)速度)的改善相似[27]。在中國人群中的研究也表明，阿利吉侖可改善高血壓患者的動脈彈性[28]。

3腎素/前腎素受體

阿利吉侖治療可降低腎素活性，但是會反應(yīng)性地增加腎素的分泌，既往認為腎素的作用就是催化血管緊張素原形成血管緊張素Ⅰ，但近年來發(fā)現(xiàn)腎素有其本身的作用受體，即腎素受體。腎素與腎素受體結(jié)合會激活絲裂原活化蛋白激酶、細胞外信號反應(yīng)蛋白1/2激酶活化，并增加血管緊張素原到血管緊張素Ⅰ的轉(zhuǎn)換[29]，而且這種作用不能被阿利吉侖所阻斷[30]。所以，這一點應(yīng)該引起重視，即阿利吉侖引起的反應(yīng)性血漿腎素水平升高是否會對患者造成不利的影響。

4小結(jié)

阿利吉侖是首個獲得臨床應(yīng)用的非肽類直接腎素抑制劑，從起始環(huán)節(jié)抑制RAAS，理論上能更好地抑制RAAS活性。大量的臨床研究已經(jīng)證明阿利吉侖能有效地降低血壓和保護靶器官，具有安慰劑相當(dāng)?shù)陌踩?，與其他類型的降壓藥物聯(lián)合也具有很好的協(xié)同療效和耐受性，是一種理想的降壓藥物，為高血壓患者的降壓治療提供了又一選擇，2007年被美國食品和藥品管理局首先批準治療高血壓。

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收稿日期：2014-04-07修回日期：2014-08-06編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.038

中圖分類號：R34

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1250-03