■　肇暉

應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥的多維度思路與行動(dòng)

■肇暉

王明貴，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所所長(zhǎng)，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)感染與化療?？品謺?huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物臨床評(píng)價(jià)研究專業(yè)委員會(huì)副主任委員。衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)抗菌藥物專業(yè)組專家，為“上海領(lǐng)軍人才”、“上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人”、“上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才”。擅長(zhǎng)各類感染疾病特別是各類細(xì)菌及真菌感染的診斷治療，從事細(xì)菌耐藥性及耐藥機(jī)制研究。

2015年8月，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)等3部委聯(lián)合頒布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》（以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則）。指導(dǎo)原則一經(jīng)頒布就引發(fā)了社會(huì)的廣泛關(guān)注。類似的情景讓人不覺(jué)陌生，2004年第一版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》發(fā)布，當(dāng)時(shí)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所（以下簡(jiǎn)稱抗生素研究所）好幾位資深教授和中年學(xué)科骨干作為文件編寫(xiě)組的組長(zhǎng)及撰稿人員做了不少工作。3部委在指導(dǎo)原則頒布和具體落實(shí)的十多年里，又制定了一系列的文件和規(guī)定，編寫(xiě)培訓(xùn)教材，對(duì)各類醫(yī)藥人員進(jìn)行培訓(xùn)，對(duì)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床應(yīng)用抗菌藥物作嚴(yán)格的監(jiān)管，全國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)合理應(yīng)用抗菌藥物的水平有了喜人的提高。人們不禁要問(wèn)：一部關(guān)于抗菌藥臨床合理用藥及管理的專業(yè)法規(guī)，為何會(huì)受到如此多的關(guān)注和重視？王明貴教授給了我們一個(gè)令人深思的答案——細(xì)菌耐藥，不僅僅是中國(guó)的問(wèn)題、也是全世界共同面臨的挑戰(zhàn)；不僅是醫(yī)學(xué)的問(wèn)題、也是引人關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題。

細(xì)菌對(duì)抗菌藥的耐藥可以說(shuō)是“道高一尺，魔高一丈”，隨著抗菌藥的大量使用，細(xì)菌耐藥性在全球范圍內(nèi)迅速上升。近年來(lái)，多重耐藥菌（MDR）、廣泛耐藥菌（XDR）、泛耐藥菌（PDR）的不斷出現(xiàn)，給全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域和臨床醫(yī)學(xué)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，甚至有人擔(dān)心無(wú)藥可用的“后抗生素時(shí)代”即將來(lái)臨。

跨越國(guó)界的難題

從全世界范圍看，中國(guó)細(xì)菌耐藥程度總體較高，然而，隨著抗菌藥管理各項(xiàng)措施的推行，這幾年我國(guó)臨床抗菌藥不合理使用現(xiàn)象明顯減少，某些細(xì)菌耐藥率出現(xiàn)了有所下降的可喜態(tài)勢(shì)。比如，對(duì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率從2005年的60%下降到目前約46%。細(xì)菌耐藥性問(wèn)題近年也引起了歐美國(guó)家的關(guān)注，紛紛采取各種應(yīng)對(duì)措施。

2013年，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）發(fā)布了《細(xì)菌耐藥威脅報(bào)告》，對(duì)美國(guó)的細(xì)菌耐藥問(wèn)題進(jìn)行全面描述，內(nèi)容包括美國(guó)面臨的細(xì)菌耐藥情況、對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的影響、需要采取的應(yīng)對(duì)策略等。報(bào)告指出，按照保守估計(jì)，美國(guó)每年有200萬(wàn)人發(fā)生耐藥菌感染，導(dǎo)致2.3萬(wàn)人死亡；細(xì)菌耐藥每年增加200億美元的醫(yī)療支出，因社會(huì)生產(chǎn)力喪失造成的損失更高達(dá)350億美元；更為嚴(yán)峻的是，部分耐藥菌感染幾乎沒(méi)有藥物可用。

2014年，世界衛(wèi)生組織(WHO) 對(duì)114個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)分析匯總，發(fā)布細(xì)菌耐藥報(bào)告，該報(bào)告的前言部分提到每年細(xì)菌耐藥造成全球GDP下降1.4%～1.6%。助理總干事福田敬二強(qiáng)調(diào)，“細(xì)菌耐藥不僅發(fā)生于部分貧困國(guó)家，已經(jīng)蔓延至所有國(guó)家?！薄?bào)告顯示，對(duì)治療革蘭陰性菌感染王牌藥物碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌也呈全球性蔓延趨勢(shì)，這類耐藥菌幾乎沒(méi)有有效的抗菌藥可以選擇。福田警告稱，“如不采取措施，由(目前)可治愈的微不足道的感染病和傷口感染導(dǎo)致死亡的時(shí)代將來(lái)臨”。

2015年，美國(guó)政府公布一項(xiàng)為期5年的抗擊耐藥菌的國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃，計(jì)劃大幅削減抗菌藥不當(dāng)使用，以應(yīng)對(duì)“緊迫而嚴(yán)重的”的細(xì)菌耐藥威脅。這項(xiàng)計(jì)劃擬采取5個(gè)措施。首先，減緩耐藥的“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)速度，預(yù)防耐藥菌感染的蔓延。具體目標(biāo)包括：到2020年把門診患者的抗菌藥不當(dāng)使用數(shù)量減少一半，住院患者的抗菌藥不當(dāng)使用數(shù)量減少20%；全美50個(gè)州均設(shè)立州一級(jí)項(xiàng)目，監(jiān)控當(dāng)?shù)刂匾亩嘀啬退幬⑸铮欢沤^將重要的醫(yī)用抗菌藥濫用作為家禽、家畜的生長(zhǎng)促進(jìn)劑等。第二，加強(qiáng)“超級(jí)細(xì)菌”全國(guó)性監(jiān)測(cè)，向全國(guó)醫(yī)院和醫(yī)生提供抗菌藥耐藥性實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。第三，開(kāi)發(fā)更好的“超級(jí)細(xì)菌”診斷工具。第四，加速研發(fā)新型抗菌藥、疫苗和其他療法。第五，加強(qiáng)有關(guān)國(guó)際合作，包括建立動(dòng)物抗菌藥使用的全球數(shù)據(jù)庫(kù)、幫助中低收入國(guó)家應(yīng)對(duì)抗菌藥耐藥性危機(jī)等。

2015年10月，國(guó)家主席習(xí)近平訪問(wèn)英國(guó)期間，中英雙方確定了科技合作框架，在眾多合作項(xiàng)目中，細(xì)菌耐藥研究被列為醒目的第一條。在中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（NSFC）與英國(guó)研究理事會(huì)（RCUK）的聯(lián)合發(fā)起及資助下，2015年11月下旬在上海舉辦了“抗菌藥物耐藥中英雙邊研討會(huì)”，來(lái)自中英雙方的70余位細(xì)菌耐藥研究領(lǐng)域的頂級(jí)專家參加會(huì)議，王明貴教授為中方會(huì)議主席。本次研討會(huì)旨在確定中英雙方未來(lái)抗菌藥物耐藥研究方向，制定雙邊合作研究項(xiàng)目指南，資助中英兩國(guó)在細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)、形成機(jī)制、管理控制，以及動(dòng)物和人類的耐藥關(guān)系及處理方面進(jìn)行合作研究。根據(jù)會(huì)議研討成果編寫(xiě)的《中英抗菌藥耐藥聯(lián)合研究項(xiàng)目指南》將于近期同時(shí)在NSFC及RCUK網(wǎng)站上公布。

超越學(xué)科的聯(lián)動(dòng)

20世紀(jì)40年代，青霉素的發(fā)明拉開(kāi)了人類與細(xì)菌賽跑的序幕，到了20世紀(jì)七八十年代，人類研發(fā)抗菌藥達(dá)到一個(gè)高峰。之后進(jìn)入了“瓶頸期”，新抗菌藥越來(lái)越少，而細(xì)菌的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)。王教授解釋說(shuō)，目前中國(guó)用于臨床的抗菌藥有150余個(gè)品種，要研發(fā)出比現(xiàn)有抗菌藥更好的藥物并非易事，同時(shí)還要避免與現(xiàn)有抗菌藥的交叉耐藥，那就更加困難。在市場(chǎng)層面，研發(fā)一個(gè)新的抗菌藥要耗資10億美元，耗時(shí)10年以上，而有些新抗菌藥用于臨床后2年就產(chǎn)生耐藥性，風(fēng)險(xiǎn)大、回報(bào)低。

“可喜的是，最黑暗的時(shí)期已逐漸過(guò)去。”王教授對(duì)人類與細(xì)菌的這場(chǎng)持久戰(zhàn)充滿信心，“近年來(lái)，很多制藥公司又重新開(kāi)始研發(fā)新的抗菌藥，2015年初美國(guó)批準(zhǔn)上市的一個(gè)新藥頭孢他啶/阿維巴坦，對(duì)2013年美國(guó)CDC細(xì)菌耐藥威脅報(bào)告中列為“緊急威脅”的碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌有效。另外，近年來(lái)衛(wèi)生管理部門加強(qiáng)了對(duì)抗菌藥的管理，民眾的用藥理念也出現(xiàn)了潛移默化的改變。”“在尚無(wú)新藥可用的當(dāng)下，我們能做的只有合理規(guī)范用藥，保護(hù)有限的資源。”王明貴教授對(duì)廣大民眾合理使用抗菌藥的宣教也做了許多工作，王教授認(rèn)為，用藥并非越貴越好，對(duì)癥和規(guī)范應(yīng)用是關(guān)鍵，這里的“對(duì)癥”是指針對(duì)病原菌，尤其應(yīng)提倡根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果選用抗菌藥物。

2015年全國(guó)“兩會(huì)”期間，全國(guó)人大代表、中國(guó)工程院院士、廣州呼吸疾病研究所所長(zhǎng)鐘南山鄭重提案，目前我國(guó)畜牧業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)濫用抗菌藥現(xiàn)象普遍，是造成水體抗生素污染重要原因之一。排在前幾位的是磺胺類、喹諾酮和頭孢菌素，其中部分抗菌藥在珠江、黃浦江等地的檢出頻率高達(dá)100%。他表示，“長(zhǎng)得又肥又大的魚(yú)，我是不吃的?！比欢?，目前畜牧業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)使用抗菌藥處于“都能管、都不管”的局面，他呼吁由更高層部門來(lái)破解“多頭管理”的難題。

王明貴教授認(rèn)為應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥已不單純是醫(yī)學(xué)問(wèn)題，需要在國(guó)家層面制定耐藥控制的跨領(lǐng)域整體策略，建立統(tǒng)一的耐藥控制協(xié)調(diào)機(jī)制，加強(qiáng)醫(yī)療、畜牧養(yǎng)殖業(yè)抗菌藥物應(yīng)用的監(jiān)督管理。

轉(zhuǎn)型中的感染科

1947年，戴自英教授赴英國(guó)留學(xué)，師從青霉素的發(fā)明者之一——弗洛里教授。學(xué)成歸國(guó)后，1963年他在華山醫(yī)院建立了全國(guó)第一個(gè)抗生素臨床研究室（抗生素研究所的前身）。從此，一家對(duì)中國(guó)抗感染領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的臨床研究機(jī)構(gòu)開(kāi)始了輝煌的征程。作為華山醫(yī)院的一個(gè)傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)學(xué)科，抗生素研究所堅(jiān)持以感染病診治為核心，與臨床藥理學(xué)、臨床微生物學(xué)及分子生物學(xué)交叉融合，成為研究所鮮明的學(xué)科特色。

“三十年河?xùn)|，三十年河西”用這句話來(lái)描述幾十年來(lái)我國(guó)感染病領(lǐng)域的變遷非常合適，一些經(jīng)典的危害嚴(yán)重的傳染病如肝炎等已基本通過(guò)預(yù)防免疫及/或藥物治療得到較好的控制。與此同時(shí)，原認(rèn)為容易處理的細(xì)菌感染卻因?yàn)榧?xì)菌耐藥而成為新的棘手的臨床問(wèn)題。我國(guó)的感染科與國(guó)際上的感染科有著本質(zhì)的區(qū)別，許多醫(yī)院的感染科僅看肝炎，也稱肝病科。為適應(yīng)感染病疾病譜的變化以及應(yīng)對(duì)感染病面臨的新的挑戰(zhàn)，許多醫(yī)院建立了以收治細(xì)菌、真菌感染為主的賦予新含義的感染科。但在我國(guó)具備細(xì)菌真菌感染診治能力的專業(yè)人員嚴(yán)重缺乏，也未能很好擔(dān)負(fù)起抗菌藥管理及醫(yī)院感染防控的使命。

2015年8月，抗生素研究所積極參與組織、籌備的“細(xì)菌真菌感染診治培訓(xùn)項(xiàng)目（培元計(jì)劃）”在上海拉開(kāi)序幕?！芭嘣?jì)劃”是國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局基于我國(guó)大多數(shù)醫(yī)院的感染科缺少專門從事細(xì)菌真菌感染診治的醫(yī)師的現(xiàn)狀，委托醫(yī)院管理研究所組織的專業(yè)人才培訓(xùn)項(xiàng)目。取義“固本培元”，旨在通過(guò)理論和臨床實(shí)踐培訓(xùn)，培養(yǎng)一批具細(xì)菌真菌感染診治能力的中青年骨干，建立專業(yè)隊(duì)伍，以促進(jìn)我國(guó)感染病診治及抗菌藥合理應(yīng)用水平的提高。除了理論學(xué)習(xí)，學(xué)員還將在抗生素研究所、北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽(yáng)醫(yī)院、浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)大附一院首批6家在國(guó)內(nèi)細(xì)菌真菌感染診治領(lǐng)域具領(lǐng)先地位的基地參加臨床實(shí)踐3個(gè)月到1年。

王明貴教授覺(jué)得感染病學(xué)科的發(fā)展，需要轉(zhuǎn)變觀念，改變對(duì)感染學(xué)科的認(rèn)識(shí)；更重要的是，要提高感染科醫(yī)師的臨床技能，夯實(shí)多專業(yè)理論基礎(chǔ)。一方面，對(duì)于新進(jìn)入感染科的醫(yī)師，可以借鑒美國(guó)、香港的培訓(xùn)模式，采用“住院醫(yī)師培訓(xùn)+?？漆t(yī)師培訓(xùn)”的模式等，進(jìn)行規(guī)范化培訓(xùn)；另一方面，對(duì)于已經(jīng)在感染科工作的醫(yī)師，除了通過(guò)參加學(xué)習(xí)班、加強(qiáng)理論培訓(xùn)外，還要從實(shí)踐中學(xué)習(xí)，在實(shí)踐中提高。所謂“看病”，主要強(qiáng)調(diào)在診治大量危重、復(fù)雜、難治的感染病病例中不斷提高硬功夫。

（2015-11-27）