陸　麗(綜述)，施懿凌(審校)

(大理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000)

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精神分裂癥發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀

陸麗※(綜述)，施懿凌(審校)

(大理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000)

摘要：精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,但確切的機(jī)制至今尚未研究透徹。近來(lái)，研究者們發(fā)現(xiàn)D1、D2受體的過(guò)度活化、多巴胺和環(huán)腺苷酸調(diào)節(jié)的磷蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制、受體磷酸化磷酸酶β/ζ的編碼基因PTPRZ1(蛋白酪氨酸磷酸酶，受體類型，Z多肽1)與精神分裂癥密切相關(guān)；γ氨基丁酸α受亞單位α5受體進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，能逆轉(zhuǎn)多巴胺功能異?？哼M(jìn)，進(jìn)而緩解精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀。

關(guān)鍵詞：精神分裂癥；發(fā)病機(jī)制；治療靶點(diǎn)

精神分裂癥是一種精神錯(cuò)亂的思維過(guò)程和情緒低落的反應(yīng)，它最常見(jiàn)的表現(xiàn)為聽(tīng)覺(jué)、幻覺(jué)、偏執(zhí)、怪異妄想、語(yǔ)無(wú)倫次，多于青壯年發(fā)病，進(jìn)而影響行為及情感。全球的終生患病率為0.3%～0.7%[1]。精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有研究清楚，最近幾年有關(guān)精神分裂癥和多巴胺受體(dopamine receptor,DAR)之間的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)，人們?cè)噲D從中找出治療該疾病的方法，現(xiàn)就近幾年的研究進(jìn)展予以綜述。

1精神分裂癥發(fā)病機(jī)制

1.1多巴胺假說(shuō)目前，對(duì)于精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制較為流行的就是多巴胺假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為內(nèi)皮質(zhì)的多巴胺系統(tǒng)活性增強(qiáng)與精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀相關(guān)，對(duì)多個(gè)精神分裂癥患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，他們腦內(nèi)的D2受體密度改變是一致的[2]。Zhan等[3]用酵母雙雜交法對(duì)精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)所有11個(gè)DAR相互作用的蛋白質(zhì)，5個(gè)DAR和多巴胺和環(huán)腺苷酸調(diào)節(jié)的磷蛋白(dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 kD,DARPP-32)基因表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的C14ORF28、GNB2L1、MLLT3、多巴胺D2受體和DARPP-32基因表達(dá)的改變與正常對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聚類分析顯示，這5個(gè)基因的表達(dá)和精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀密切相關(guān)；然而，在這5個(gè)基因中，多巴胺D2受體的表達(dá)相比其他4個(gè)似乎有更大的關(guān)聯(lián)度，表明多巴胺D2受體活性異常是精神分裂癥病理生理過(guò)程中的重要因素。成像研究表明，給予安非他明類興奮劑能顯著增加精神分裂癥患者紋狀體內(nèi)多巴胺的釋放[4]，增加多巴胺的釋放也會(huì)使精神分裂的陽(yáng)性癥狀加重[5]，這為多巴胺受體假說(shuō)也提供了進(jìn)一步的理論支持。對(duì)于阻斷D2受體的抗精神病藥物的研究已有20年之久，直到20世紀(jì)90年代中期，正電子放射型斷層顯像儀和單光子發(fā)射型斷層顯像儀成像研究才提供證據(jù)顯示：多巴胺假說(shuō)過(guò)于簡(jiǎn)單，因?yàn)樾碌目咕癫∷幬?非典型抗精神病藥物)和老藥(典型抗精神病藥物)一樣有效，而且還影響了5-羥色胺的功能，并可能有輕微的多巴胺阻斷作用[6]。

1.2DAR超敏精神分裂癥的原因很多，遺傳和非遺傳，全面、深入的研究非常重要。研究顯示，患者服用多巴胺樣藥物后出現(xiàn)大腦對(duì)內(nèi)源性多巴胺發(fā)生超敏反應(yīng)[7]。超敏反應(yīng)和多巴胺D2受體的數(shù)量[8]以及D2受體對(duì)內(nèi)源性多巴胺[7,9]的敏感性相關(guān)。這種D2受體對(duì)多巴胺的敏感性增加，會(huì)轉(zhuǎn)換到高靈敏度狀態(tài)，也就是所謂的D2高靈敏度狀態(tài)的D2受體，這種高敏感狀態(tài)是D2受體的功能狀態(tài)。研究還發(fā)現(xiàn)，各種各樣的精神分裂癥動(dòng)物模型，在大腦紋狀體中D2高靈敏度受體的比例均顯著增加[9-11]。D2高靈敏度受體比例增加也是精神分裂癥的一個(gè)潛在原因。

1.3DARPP-32的調(diào)節(jié)機(jī)制除了上述的DAR假說(shuō)以外，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥還有其他可能的機(jī)制。涉及多巴胺調(diào)節(jié)的DARPP-32的信號(hào)通路在精神分裂癥中占據(jù)了重要的位置。當(dāng)發(fā)生磷酸化作用時(shí)，DARPP-32蛋白調(diào)控著D1受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體的活性[12-13]。對(duì)精神分裂癥患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，大腦背外側(cè)的前額葉皮質(zhì)中DARPP-32表達(dá)降低[14]。除了前額葉皮質(zhì)以外，顳上回和精神分裂癥也存在密切的聯(lián)系[15]。Kunii等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者顳上回中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中DARPP-32以及Thr34磷酸化的DARPP-32表達(dá)下調(diào)，下調(diào)的程度比在前額葉皮質(zhì)嚴(yán)重得多。

1.4D1、D2受體的過(guò)度活化對(duì)精神分裂癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)大腦的前額葉皮質(zhì)、海馬、丘腦中軸突、樹突以及神經(jīng)元的減少[17]。并且，在皮質(zhì)中，抑制細(xì)胞凋亡的因子B淋巴細(xì)胞瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)基因表達(dá)水平也特別低[18]。Zhang等[19]用多巴胺以及D1、D2受體激動(dòng)劑SKF83959長(zhǎng)時(shí)間處理體外培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)兩種物質(zhì)通過(guò)D1、D2受體介導(dǎo)的鈣離子干擾以及線粒體障礙而引起了神經(jīng)元的凋亡；兩種物質(zhì)短時(shí)間作用于皮質(zhì)神經(jīng)元時(shí)盡管沒(méi)有引起神經(jīng)元的凋亡，但是改變了蛋白激酶B、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶以及Bcl-2的表達(dá)量，同時(shí)還使得神經(jīng)元的樹突明顯縮短。由此可以推測(cè)，D1、D2受體的過(guò)度活化通過(guò)磷脂酶C-Ca2+途徑而引起神經(jīng)元凋亡，也可能是精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制。

1.5膠質(zhì)細(xì)胞的功能大腦中膠質(zhì)細(xì)胞所占比例很大，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞又是一個(gè)很大的組成部分。研究者對(duì)正常人的大腦前額葉皮質(zhì)的三個(gè)區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了D2、D3、D4受體表達(dá)的檢測(cè)，結(jié)果顯示，D2受體基因在白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和原漿型星形膠質(zhì)細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，而D3、D4受體卻沒(méi)有[20]。在第三層和第五層原漿星形膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)中也觀察到D2受體的弱表達(dá)，這些結(jié)果表明，表達(dá)受體的星形膠質(zhì)細(xì)胞直接參與人類的前額葉皮質(zhì)多巴胺傳輸大腦內(nèi)的另一類膠質(zhì)細(xì)胞——少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞，Niu等[21]采用抗精神病藥物氟哌啶醇對(duì)體外培養(yǎng)的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇能促進(jìn)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的增殖，并且能減少髓鞘堿性蛋白陽(yáng)性少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的終末分化收到抑制。并且還檢測(cè)了少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞中的多巴胺水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的D3受體信使RNA(mRNA)下調(diào)。這些結(jié)果表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞的異?？赡苌婕傲司穹至寻Y的發(fā)病機(jī)制。

1.6D4受體的多態(tài)性D2、D3、D4受體都屬于D2樣DAR，研究發(fā)現(xiàn)，D4受體中uVNTR(30-bp tandem repeat)多態(tài)性的長(zhǎng)形變異的方式和精神分裂癥有一定聯(lián)系，由于遺傳效應(yīng)，腫瘤抑制蛋白(TP53或p53)基因第72密碼子多態(tài)性的子代患上精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)非常小，這種多態(tài)性不太可能與精神分裂癥有關(guān)。除了這個(gè)密碼子以外，其他的TP53基因的單核苷酸多態(tài)性在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮怎樣的作用應(yīng)展開(kāi)深入研究[22]。

1.7外周淋巴細(xì)胞D3和D4受體近年來(lái)，D3、D4和D5受體已被證明在人體外周血淋巴細(xì)胞中表達(dá)。Urhan-Kucuk等[23]研究了精神分裂癥患者外周血淋巴細(xì)胞的D3受體基因水平，以探討其是否可以作為精神分裂癥的外圍標(biāo)志，他們認(rèn)為D3受體基因在外周血淋巴細(xì)胞中的表達(dá)水平有助于評(píng)價(jià)精神分裂癥患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。此外， Kawano等[24]采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)所得到的結(jié)果顯示，雖然精神分裂癥患者D3和D4受體基因在外周血淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞中的表達(dá)與正常人相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)D3受體基因的表達(dá)與工作記憶呈負(fù)相關(guān)；而D4受體的表達(dá)與工作記憶則呈正相關(guān)。這些結(jié)果意味著，淋巴細(xì)胞D3和D4受體參與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制可作為精神分裂癥的治療靶點(diǎn)進(jìn)一步研究。

2治療靶點(diǎn)

2.1受體磷酸化磷酸酶β/ζ(receptor protein tyrosine phosphatase β/ζ，RPTPβ/ζ)RPTPβ/ζ是通過(guò)membrane-associated guanylate kinase inverted(MAGI)支架蛋白和人表皮生長(zhǎng)因子受體4相連的復(fù)合物，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性磷酸酶。在體外實(shí)驗(yàn)中，RPTPβ/ζ對(duì)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/人表皮生長(zhǎng)因子受體4的信號(hào)產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)。RPTPβ/ζ的編碼基因PTPRZ1(蛋白酪氨酸磷酸酶，受體類型，Z多肽1)與精神分裂癥密切相關(guān)[25]。Takahashi等[26]發(fā)現(xiàn)，在PTPRZ1轉(zhuǎn)基因小鼠中RPTPβ/ζ過(guò)度表達(dá)，暗示著神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1信號(hào)減少，牽涉到了精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的分子和細(xì)胞的變化，其中包括改變谷氨酸、γ氨基丁酸能和多巴胺的活動(dòng)，以及少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟延遲。行為學(xué)分析還表明，PTPRZ1轉(zhuǎn)基因小鼠精神分裂癥狀的變化包括：感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控降低、多動(dòng)和工作記憶障礙。如果增強(qiáng)RPTPβ/ζ信號(hào)可以增加多巴胺的釋放，凸顯精神分裂癥表型，說(shuō)明RPTPβ/ζ可能是精神分裂癥的治療靶點(diǎn)。未來(lái)的研究重點(diǎn)應(yīng)著手于RPTPβ/ζ和D2受體之間的關(guān)系。

2.2RNA干擾技術(shù)過(guò)高的多巴胺能活性已被證明能引起精神分裂癥，而使用DAR拮抗劑有嚴(yán)重的錐體外系不良反應(yīng)， Noori-Daloii 等[27]使用RNA干擾技術(shù)分別使D1~D5基因沉默，研究發(fā)現(xiàn)D2基因沉默后能預(yù)防阿撲嗎啡引起的多巴胺能活性增高，并且發(fā)現(xiàn)小鼠自發(fā)活動(dòng)正常。RNA干擾技術(shù)還需要進(jìn)一步研究及驗(yàn)證，如果能用于臨床將會(huì)是患者的福音。

2.3少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的應(yīng)用大量的臨床前研究以及人體影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者多巴胺功能亢進(jìn)的影響下，會(huì)使海馬的中間神經(jīng)元大量缺失，造成海馬功能障礙。Lodge和Grace[28]發(fā)現(xiàn)，對(duì)γ氨基丁酸α受亞單位α5受體進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，能逆轉(zhuǎn)多巴胺功能異常亢進(jìn)，進(jìn)而緩解精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀。少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞是一種多功能的祖細(xì)胞，學(xué)者們長(zhǎng)期以來(lái)只研究了其治療脫髓鞘的作用[29-31]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，它不僅能生成成熟的髓鞘細(xì)胞，還能從皮質(zhì)遷徙到海馬等區(qū)域產(chǎn)生神經(jīng)元[32]。將少突膠質(zhì)祖細(xì)胞在體內(nèi)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，也許能為精神分裂癥的治療開(kāi)辟一條新路。

3結(jié)語(yǔ)

在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的探討中，圍繞多巴胺和其受體的理論討論最為激烈，即使病因最后不是落在DAR上，人們也可以通過(guò)尋找合適的亞受體或調(diào)節(jié)DAR的生物分子來(lái)精確地操縱多巴胺系統(tǒng)，從而調(diào)控精神分裂癥的癥狀。為了能最大限度地避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生和達(dá)到更好的治療效果，近來(lái)，研究者們經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了一些新的治療靶點(diǎn)，這也許能為精神分裂癥的治療開(kāi)辟一條新路。

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Research Status on Pathogenesis and Therapeutic Targets of SchizophreniaLULi,SHIYi-ling.(CollegeofBasicMedicine,DaliUniversity,Dali671000,China)

Abstract:Schizophrenia is a serious mental disease.However, its exact pathogenesis has not yet been well studied.Recently,researchers have found that the excessive activation of D1,D2receptors,regulation mechanism of DARPP-32,and encoding genes PTPRZ1 of RPTPβ/ζ are factors that closely related to schizophrenia;allosteric regulation of α5GABAA receptor can reverse dopamine dysfunction disease,thereby alleviate the positive symptoms of schizophrenia.

Key words:Schizophrenia; Pathogenesis; Therapeutic target

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-08-26編輯：孫洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.019

中圖分類號(hào):R964

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)09-1586-03