高　靜，段　暢(綜述)，李麗娟(審校)

(遵義醫(yī)學院病理生理教研室，貴州 遵義 563000)

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糖尿病

2型糖尿病發(fā)病機制的研究進展

高靜△，段暢△(綜述)，李麗娟※(審校)

(遵義醫(yī)學院病理生理教研室，貴州 遵義 563000)

摘要：2型糖尿病(T2DM)是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳性疾病，是一種復雜的異質(zhì)性的糖代謝性疾病，主要包括高血糖反應、胰島功能受損和(或)胰島素分泌障礙。T2DM可引起多器官或組織功能失調(diào)。目前T2DM的發(fā)病機制尚未完全明確，但近年來的研究進展已對T2DM的認識帶來了一些全新的面貌，特別是環(huán)境因素與遺傳因素在分子水平的認識已為T2DM的治療開辟了一些鼓舞人心的新領域。

關鍵詞:2型糖尿??；遺傳因素；環(huán)境因素；發(fā)病機制

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)又稱為非胰島素依賴性糖尿病，是一組從主要表現(xiàn)為胰島素抵抗伴胰島素相對不足到主要表現(xiàn)為胰島素不足伴胰島素抵抗的異質(zhì)性很大的一類疾病。目前全世界T2DM患者達5億以上，而中國占有大約1/3的患者[1]。T2DM是一種多基因遺傳性疾病，起病隱匿，發(fā)病機制尚未闡明。近年來的研究已對T2DM的認識帶來了一些全新的面貌?，F(xiàn)就近年來T2DM發(fā)病機制的相關進展予以綜述。

1人類白細胞抗原相關的遺傳易患性

人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)是第一個被發(fā)現(xiàn)與疾病有明確聯(lián)系的遺傳系統(tǒng)，這些疾病多屬于病因不明與環(huán)境或遺傳因素有關。目前已知1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)與HLA有關[2]，而近年來一些學者發(fā)現(xiàn)T2DM與HLA也存在著關聯(lián)。

鄧春穎等[3]發(fā)現(xiàn)，HLA-A*0205和HLA-A*30相互作用，共同增加了T2DM發(fā)病的危險性。Ma等[4]研究證實，HLA-DQA1*0301和HLA- DQA1 *0501等位基因為T2DM的易患基因，而HLA-DQB1*0501等位基因與糖尿病腎病的保護作用有關。Al-Daghri等[5]發(fā)現(xiàn)，維生素D受體基因多態(tài)性和HLA DRB1*04相互調(diào)節(jié)可導致T2DM發(fā)病。

胰島素受體(insulin receptor，IR)與HLA抗原具有高度的相關性。IR是含2個α和2個β亞單位的四聚體，有趣的是Ⅰ類主要組織相容性復合體重鏈(HLA-A、HLA-B、HLA-C)可成為IR的一個亞單位。Kittur等[6]研究顯示，HLA抗原可與人類B淋巴細胞表面的胰島素結(jié)合位點相結(jié)合。可見，T2DM的發(fā)病與HLA存在一定的關聯(lián)，也就是說，T2DM的遺傳易患性是HLA相關性的。

2IR

已發(fā)現(xiàn)大量的IR突變與T2DM的發(fā)病有關。Taylor等[7]曾將IR基因的突變分為5個類型：①IR合成受損；②IR向胞膜的轉(zhuǎn)運受損；③IR親和力下降；④酪氨酸激酶活性下降；⑤IR降解加速。

T2DM患者除胰島素分泌不足外，常伴有顯著的胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與IR的數(shù)目及和胰島素的親和力有關，即IR數(shù)目越多或親和力增強，組織對胰島素越敏感；反之，IR數(shù)目越少或親和力減弱，組織對胰島素越不敏感，即組織對胰島素產(chǎn)生了抵抗。臨床上多見于超重或肥胖的患者，由于患者細胞膜上的IR數(shù)目減少或存在缺陷，以致胰島素不能充分發(fā)揮其正常的生理效應，產(chǎn)生胰島素抵抗，最終引起T2DM。

3葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運

T2DM患者通常呈現(xiàn)出明顯的葡萄糖清除能力下降。葡萄糖清除包含依賴胰島素和不依賴胰島素兩條途徑。葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運經(jīng)由細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporters，GLUTs)執(zhí)行。GLUTs是含13個成員的大家族，促進葡萄糖按熱力學平衡行易化擴散(從高濃度向低濃度擴散)。Martin等[8]在一項長達25年追蹤觀察中證實，葡萄糖清除能力的下降與胰島素敏感性下降呈正相關。GLUT1表達于各類細胞，滿足細胞的基礎糖需求，GLUT2表達于胰島β細胞，GLUT3表達于神經(jīng)細胞，這些GLUTs均不依賴胰島素。GLUT4廣泛表達于各類細胞，包括肌肉、脂肪組織，與其他GLUTs不同的是，GLUT4依賴胰島素。人類GLUT1、2、3的功能障礙或表達不足與T2DM的關聯(lián)尚未見報道，GLUT4的基因突變或多態(tài)性與T2DM的關聯(lián)目前亦無明確的定論。Kusari等[9]曾報道，GLUT4基因在383位突變(纈氨酸→異亮氨酸)可能與T2DM的發(fā)病有關，但也有許多學者未能證實此突變與T2DM的關聯(lián)。GLUT4合成后，90%以上儲存在胞內(nèi)小泡，并不表達于胞膜上。受胰島素刺激后,GLUT4始轉(zhuǎn)運至胞膜發(fā)揮葡萄糖轉(zhuǎn)運功能。Weijers[10]提出，胞膜的脂質(zhì)構(gòu)成可以嚴重影響GLUT4的功能，當胞膜的不飽和脂肪酸被飽和脂肪酸替代后，其空間構(gòu)型的變化會嚴重干擾胰島素刺激的GLUT4對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，形成胰島素的敏感性下降(胰島素抵抗)。肥胖、缺乏運動、高脂血癥等T2DM的主要發(fā)病因素均能導致胞膜的脂質(zhì)構(gòu)成異常，Weijers[10]認為，這可能是上述因素導致胰島素抵抗的主要機制，而且胞膜的不飽和脂肪酸被飽和脂肪酸替代后,可引起胞膜僵硬及流動性下降,當紅細胞胞膜出現(xiàn)僵硬和變形能力降低后即可導致組織缺氧和微循環(huán)功能障礙，后者可能是T2DM微血管病的重要基礎。

4葡萄糖受體

葡萄糖受體存在于胰島β細胞膜上，通過接受血糖的刺激而調(diào)控胰島素的分泌功能,即當胰島β細胞攝入葡萄糖后，就會刺激葡萄糖受體通過環(huán)磷酸腺苷并在Ca2+作用下引起胰島素的釋放，而當葡萄糖受體功能異常時，胰島β細胞對血糖刺激的反應能力降低，胰島素分泌量減少，導致T2DM的發(fā)病。

臨床資料表明[11]，T2DM患者在糖尿病傾向期，β細胞對葡萄糖刺激的反應降低，胰島素分泌量減少；在隱性糖尿病期，妊娠或其他應激下可出現(xiàn)糖耐量降低；在化學性糖尿病期，胰島β細胞對血糖的刺激不敏感；而在臨床糖尿病期，葡萄糖刺激胰島素的分泌進一步減少,可見，T2DM胰島素相對不足，不僅與IR的數(shù)目及和胰島素的親和力相關，還可能與胰島β細胞對血糖刺激的反應能力下降有關。

5雙激素異常

20世紀80年代，Unger和Orci[12]提出了T2DM“雙激素異?！睂W說，認為T2DM不僅與β細胞分泌的胰島素絕對或相對不足有關，還與α細胞分泌的胰高血糖素絕對或相對增高密切相關。研究表明[13]，T2DM患者出現(xiàn)的高血糖反應均伴有胰高血糖素絕對或相對升高，尤其在T2DM中晚期，胰高血糖素比正常值高2～4倍。

胰島中α細胞分泌的胰高血糖素在保持血糖穩(wěn)定中起重要作用。正常情況下，進餐后血糖增高刺激早時相胰島素分泌，抑制α細胞分泌的胰高血糖素，從而使肝糖輸出減少，防止出現(xiàn)餐后高血糖。T2DM患者由于胰島β細胞數(shù)量明顯減少，α/β細胞比例顯著增加，另外α細胞對葡萄糖敏感性降低，從而使胰高血糖素水平升高，肝糖輸出增加，最終導致T2DM發(fā)病。

6胃腸道與T2DM

近年來國外學者通過分析接受減肥手術后的糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，胃轉(zhuǎn)流手術對重度肥胖T2DM的控制具有意想不到的效果[14]。此后，越來越多的研究證明，胃轉(zhuǎn)流手術可以作為一種糖尿病治療的新方法。2010年11月中華醫(yī)學會糖尿病分會首次將胃轉(zhuǎn)流手術列入中國版糖尿病治療指南[15]。胃轉(zhuǎn)流手術的獨特之處在于改變了食物與胃腸道接觸的區(qū)域，重新建立了胃腸道激素的動態(tài)平衡，最終使胰島功能得到改善、病情緩解。

在生理狀態(tài)下，胃腸道激素包括腸促胰島素分泌肽和抗腸促胰島素分泌肽,兩者保持動態(tài)平衡，并通過腸道-胰島軸作用于胰島細胞，調(diào)節(jié)胰島素的分泌功能。正常情況下，進食后營養(yǎng)物質(zhì)到達小腸引起腸促胰島素分泌肽增加，從而使胰島素分泌增多，同時機體通過負反饋作用產(chǎn)生抗腸促胰島素分泌肽調(diào)節(jié)胰島素分泌功能，保持餐后血糖穩(wěn)定。而在病理狀態(tài)下，腸促胰島素分泌肽和抗腸促胰島素分泌肽的失衡將會引起胰島素抵抗，從而導致T2DM的發(fā)生。另外，研究發(fā)現(xiàn)腸道L細胞也具有調(diào)節(jié)胰島功能，當致病因素作用于機體時，L細胞分泌激素包括胰高血糖素樣肽1、胰高血糖素樣肽2、多肽YY等,可以調(diào)控胰島β細胞增生、增殖和再生，保持胰島β細胞功能正常；如果腸道L細胞功能異常，即L細胞分泌激素不能調(diào)控胰島β細胞增生、增殖和再生，則胰島β細胞功能減退或凋亡[15]。因此，T2DM也可能是一種腸道L細胞功能缺陷性疾病，即腸道L細胞調(diào)節(jié)胰島功能障礙也可能是T2DM主要發(fā)病機制之一。

T2DM患者多存在胰島素抵抗和胰島素分泌不足兩方面異常，在發(fā)病中晚期往往出現(xiàn)胰島β細胞凋亡。臨床上T2DM患者口服降糖藥的作用機制多為增強胰島β細胞的敏感性或促進胰島素分泌以穩(wěn)定血糖，均無法解決胰島β細胞凋亡這一難題。然而，以胰高血糖素樣肽1為代表的胃腸激素多肽類藥物的應用使T2DM的治療獲得突破性進展[16]，有望為T2DM患者提供全新的治療方案。

7其他

T2DM發(fā)病涉及的因素還有許多，現(xiàn)簡述如下。

7.1炎癥與T2DM1999年首次提出炎性細胞因子可預測T2DM的發(fā)生[17]；2003年Schmidt和Duncan[18]研究證明升高的唾液酸、血清黏液蛋白、白細胞介素(interleukin,IL)6、C反應蛋白水平也可預測T2DM的發(fā)生；此外，臨床研究亦表明，炎癥反應在糖尿病心肌病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19],因此提出,T2DM可能是細胞因子介導的炎癥反應，炎性因子在T2DM的發(fā)病機制中起媒介作用,此觀點被稱之為T2DM的“炎癥學說”。

炎性因子在T2DM發(fā)病中的機制尚未完全闡明，可能機制如下：①胰島β細胞結(jié)構(gòu)與功能障礙，如炎性因子IL-6受血糖調(diào)節(jié)，血糖升高時,IL-6分泌增加，導致B淋巴細胞產(chǎn)生大量IgG,進而促進殺傷性T淋巴細胞激活，與其他細胞因子共同作用產(chǎn)生細胞毒性，致使胰島β細胞凋亡；胰島素分泌不足時，IL-1β既可促進炎癥反應，又可誘發(fā)抗原的釋放，兩者共同作用導致胰島β細胞的壞死，從而使胰島素的分泌進一步降低。②炎性因子可引起內(nèi)皮結(jié)構(gòu)損傷，使胰島素在組織細胞中轉(zhuǎn)運障礙從而引起胰島素抵抗的發(fā)生。③許多炎性因子，如腫瘤壞死因子α、IL-6、單核細胞趨化蛋白1還可能通過干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導而誘發(fā)胰島素抵抗IR[20]，其機制較為復雜，涉及多個環(huán)節(jié)，有待進一步明確。

7.2乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)與T2DM的相關性HBV與T2DM的發(fā)生密切相關。Custro等[21]發(fā)現(xiàn)，成人慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)中T2DM的發(fā)病率為25.0%，是普通人群的4倍。一項594例糖尿病及HBV感染率的調(diào)查比較顯示，HBV感染者中糖尿病的陽性率為21.0%，而抗-HBV糖尿病的發(fā)生率為4.2%[22]。Soverini等[23]研究亦顯示，HBV感染可增加T2DM的易患性。以上研究均提示HBV感染是T2DM的重要危險因素[24-25]。

HBV致T2DM的發(fā)病機制尚未完全清楚，其可能機制如下：HBV感染可啟動自身免疫反應，對胰島β細胞造成損傷，影響胰島素的分泌[26]；HBV-DNA可導致胰島β細胞功能障礙，使β細胞分泌更多的胰島素前體，而成熟胰島素缺乏[27]；HBV核心抗原結(jié)合蛋白C-12與IR在同一位點存在，受體構(gòu)象可能改變[28]；此外，HBV感染引起肝細胞損傷后可能會影響糖代謝的相關酶和激素，誘發(fā)糖代謝綜合征[29-30]?？梢?，HBV病毒感染在T2DM的發(fā)病過程中起重要作用。

7.3T2DM發(fā)病與胚胎發(fā)育Barker[31]提出了一個假說，即健康和疾病的(胎兒)發(fā)育根源。該觀點認為，胚胎期宮內(nèi)發(fā)育的不良因素將會影響胚胎的發(fā)育，并維持影響至成年，造成成年后易患某些疾病。Barker[31]的學說激起了人們對胎兒發(fā)育因素影響出生后健康和疾病發(fā)展的研究興趣。此后大量的研究資料顯示，胚胎時期的營養(yǎng)狀況與糖尿病的發(fā)病有非常密切的關系，并且已經(jīng)證實，胚胎期的營養(yǎng)不良可增加T2DM的易患性和發(fā)病率[32]。Hales和Barker[33]用“節(jié)儉表型假說”進一步揭示了胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良會改變個體表型擾亂代謝，導致T2DM的發(fā)病。

那么在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中，個體的表型如何改變呢？Simmons[34]發(fā)現(xiàn)，孕鼠的飲食中缺乏蛋白質(zhì)會造成糖皮質(zhì)激素受體和過氧化物酶體增殖激活物受體低甲基化， 而過氧化物酶體增殖激活物受體輔激活因子1α作為線粒體基因轉(zhuǎn)錄的關鍵輔激活因子，已被證實是T2DM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。Ng等[35]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，長期高脂飲食的雄性大鼠雌性后代在早期就出現(xiàn)胰島分泌功能和糖耐量受損的現(xiàn)象。動物模型研究也表明[36],胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩損害胰島分泌功能，是由于不利于胎兒發(fā)育的宮內(nèi)環(huán)境會使胰島相關的基因表達發(fā)生改變，導致胰島β細胞的數(shù)量降低、胰島素分泌量不足，繼而增加在成年期的T2DM患病風險。此外，對孕鼠行雙側(cè)子宮動脈結(jié)扎術后，發(fā)現(xiàn)其胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩子鼠胰島β細胞甲基化CpG結(jié)合蛋白2與十二指腸同源盒因子1基因的啟動子區(qū)結(jié)合，從而抑制了胰腺十二指腸同源盒1的表達，導致胰腺發(fā)育不全，增加了胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩子鼠T2DM的易患者性[37-38]。由此可見，胚胎期環(huán)境改變造成子代大鼠表型的變化，即表觀遺傳學改變可能是導致T2DM易患性增加的重要原因。

8展望

T2DM是常見病、多發(fā)病，并已成為發(fā)達國家中繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，更值得重視的是T2DM的發(fā)病正趨向于低齡化。T2DM的發(fā)病機制極為復雜，至今尚未完全闡明。胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷、細胞膜脂質(zhì)成分的改變、炎癥、胃腸道效應、病毒感染等多因素的作用在T2DM發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。胚胎期宮內(nèi)環(huán)境的改變與T2DM的發(fā)生亦有一定的關系，但其機制有待進一步研究。相信在不久的將來，會有更清晰的理論形成，為T2DM的診斷、預防和治療提供新的思路。

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The Pathogenesis Mechanisms of Type 2 Diabetes MellitusGAOJing,DUANChang,LILi-juan.(DepartmentofPathophysiology,ZunyiMedicalCollege,Zunyi563000,China)

Abstract:Type 2 diabetes mellitus(T2DM) is a polygenes heredity disease caused by both the genetic and environmental factors.T2DM is a complex heterogeneous disease of the glucose metabolic disorder,including the reaction of hyperglycemia and the impairment of pancreatic islets function and/or insulin secretion.T2DM is accompanied with the dysfunctions of multiple organs or tissues.Although the pathogenesis of T2DM remains unclear,the recent researches about it has presented some new views.These researches pioneer some inspiring new areas for T2DM treatment,especially in the molecular mechanisms of environmental and genetic factors.

Key words:Type 2 diabetes; Genetic factors; Environmental factors; Pathogenesis

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-04-30編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學基金(81260131)；貴州省優(yōu)秀科技教育人才省長專項資金項目(黔省專合字[2011]58)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.033

中圖分類號：R690

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3935-04