王保蘭(綜述)，鄭玉龍(審校)

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬淮安第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇 淮安223002)

EMT、TGF-β、AngⅡ與器官纖維化發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

王保蘭△(綜述)，鄭玉龍※(審校)

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬淮安第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇 淮安223002)

摘要：纖維化是大多數(shù)慢性炎癥性疾病的病理轉(zhuǎn)歸，幾乎能發(fā)生在身體的每個(gè)組織器官。纖維化以過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)沉積為特征，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致器官功能衰竭乃至死亡。關(guān)于器官纖維化的研究很多，但其確切機(jī)制目前尚不明確。近年來(lái)，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在組織器官纖維化形成機(jī)制研究中備受關(guān)注。該文就EMT、TGF-β1、AngⅡ與各器官纖維化的相互關(guān)系及作用機(jī)制予以綜述，以更全面地認(rèn)識(shí)纖維化的發(fā)生機(jī)制。

關(guān)鍵詞：器官纖維化；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；血管緊張素Ⅱ

纖維化是一種難治的病變，且纖維化改變波及范圍很廣，可出現(xiàn)在多種血管性疾病以及所有重要的組織器官中[1]。纖維化是許多持續(xù)性炎癥性疾病產(chǎn)生后遺癥的常見(jiàn)病因，如特發(fā)性肺纖維化、進(jìn)展性腎病和肝硬化。目前纖維化疾病的治療仍是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)難題，近年來(lái)纖維化疾病已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal-transition，EMT)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)在組織器官纖維化領(lǐng)域的研究成果予以綜述，為綜合各學(xué)科纖維化領(lǐng)域研究成果，更好地認(rèn)識(shí)纖維化提供新思路。

1EMT

EMT是Greenburg和Hay[2]于1982年首次提出的概念，Stepen和Elisabeth等[3]在同一年指出，EMT是細(xì)胞的一種適應(yīng)形式、一種經(jīng)濟(jì)型轉(zhuǎn)變機(jī)制。Gabbiani[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肌成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)是所有纖維化疾病的發(fā)病機(jī)制。因此，目前關(guān)于纖維化的研究著重在闡明靜止性成纖維細(xì)胞分化成肌成纖維細(xì)胞過(guò)程的起始、維持和終止的分子和免疫學(xué)機(jī)制。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腎、肝、肺等器官的纖維化均有EMT的發(fā)生。

1.1EMT與腎臟纖維化Strutz等[5]最早報(bào)道了EMT存在于腎纖維化。近年有研究證實(shí)，暴露于血清蛋白的近端腎小管上皮細(xì)胞可以發(fā)生EMT，且補(bǔ)體片段3a在這一過(guò)程中起至關(guān)重要的作用[6]。腎小管的上皮細(xì)胞發(fā)生EMT轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)獲得間質(zhì)細(xì)胞的表型和遷移能力，使它們能穿過(guò)腎小管微環(huán)境到達(dá)間質(zhì)空間且逃避細(xì)胞凋亡。此外，EMT能引起肌成纖維細(xì)胞數(shù)量的大量增加導(dǎo)致腎小管萎縮，進(jìn)而引起腎臟損傷纖維化改變。還有研究結(jié)果表明，腎小管上皮的EMT是一個(gè)可逆的過(guò)程，可見(jiàn)EMT對(duì)腎臟的損傷修復(fù)和再生起重要作用[7]。

1.2EMT與肝臟纖維化肝纖維化是一種進(jìn)展性病理過(guò)程，由細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)一步發(fā)展成肝硬化。肝星狀細(xì)胞的活化是肝纖維化的起始反應(yīng)，白細(xì)胞介素17A通過(guò)上調(diào)和穩(wěn)定肝星狀細(xì)胞上TGF-β受體，活化Smad2/3信號(hào)通路促進(jìn)纖維化的發(fā)生[8]。Kaimori等[9]將離體小鼠肝細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，證實(shí)TGF-β1誘導(dǎo)體外成熟肝細(xì)胞發(fā)生EMT。Zeisberg和Kalluri[10]利用四氯化碳刺激轉(zhuǎn)基因的小鼠制作肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)在纖維化區(qū)域有大量成纖維細(xì)胞特異性蛋白1陽(yáng)性的細(xì)胞沉積，且這些細(xì)胞中有45%的細(xì)胞也表達(dá)β半乳糖苷酶，這一研究有力地說(shuō)明了EMT為肝纖維化的重要機(jī)制[11]。在肝細(xì)胞處于EMT狀態(tài)時(shí)，TGF-β1可誘導(dǎo)鋅指轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生和活化Smad2/3通路，進(jìn)而加快纖維化進(jìn)程[6]。諸多研究結(jié)果顯示，EMT在肝纖維化發(fā)展和進(jìn)展中起重要作用。

1.3EMT與肺臟纖維化Chilosi等[12]指出，在特發(fā)性肺纖維化支氣管損傷中觀察到的β-連環(huán)蛋白異常核化與基底細(xì)胞發(fā)生EMT能動(dòng)性增加有關(guān),從而改善肺臟支氣管化和組織結(jié)構(gòu)重建。Chen等[13]應(yīng)用人肺上皮細(xì)胞系A(chǔ)549研究TGF-β/p-Smad2信號(hào)通路在EMT中的作用，研究結(jié)果證實(shí)，多壁納米碳管誘導(dǎo)的肺纖維化與TGF-β/Smad信號(hào)通路活化誘導(dǎo)上皮源性成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生密切相關(guān)。此外，有研究顯示叉頭盒轉(zhuǎn)錄基因M1可增強(qiáng)肺部炎癥和EMT的關(guān)鍵基因表達(dá)，是放射誘導(dǎo)肺纖維化過(guò)程不可或缺的，提示EMT在肺纖維化過(guò)程中是不可或缺的[14]。

2TGF-β1

在哺乳動(dòng)物中，TGF-β有3種同型體TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，組織纖維化中主要是TGF-β1同型體起作用。TGF-β1由循環(huán)中的單核細(xì)胞和組織中巨嗜細(xì)胞產(chǎn)生。TGF-β1通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增生、分化和存活來(lái)維持免疫耐受，以及通過(guò)調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的趨化性、活性和存活來(lái)控制炎癥反應(yīng)的識(shí)別和起始[14]。雖然許多細(xì)胞外配體可以誘導(dǎo)EMT，但是TGF-β1和TGF-β1相關(guān)蛋白是細(xì)胞分化生長(zhǎng)和癌癥發(fā)展轉(zhuǎn)化中最重要的誘導(dǎo)因子[15]。

2.1TGF-β1在各系統(tǒng)的作用TGF-β1信號(hào)通路是由 Smad蛋白或其他信號(hào)蛋白(如蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶等)介導(dǎo)的，TGF-β1信號(hào)通路對(duì)不同細(xì)胞和組織維持正常生理功能至關(guān)重要[16]。TGF-β1能促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和炎癥Th17兩者的分化，是免疫反應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。Rosen bloom等[17]研究表明，抑制TGF-β1信號(hào)通路可能為治療肺纖維化、腎小球硬化、肝硬化、系統(tǒng)性硬化病等纖維化疾病提供一個(gè)新方向。Berk等[18]報(bào)道，TGF-β1在高血壓性心臟病的細(xì)胞外基質(zhì)重建中起作用。此外，在腫瘤中TGF-β1誘導(dǎo)各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞代謝、促進(jìn)腫瘤基質(zhì)的形成、血管生成和免疫抑制。

2.2TGF-β1與纖維化的聯(lián)系腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β是強(qiáng)有力的促炎介質(zhì),通過(guò)TGF-β1調(diào)節(jié)機(jī)制誘導(dǎo)上皮間質(zhì)性轉(zhuǎn)化和肌成纖維細(xì)胞的活化加劇薄壁組織損傷是纖維化一個(gè)重要的上游驅(qū)動(dòng)程序。TGF-β1能直接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化成肌成纖維細(xì)胞，且在纖維細(xì)胞的募集和肌成纖維分化中起重要作用[19]。現(xiàn)普遍認(rèn)為，TGF-β1是一種具有重要調(diào)節(jié)活性的多功能細(xì)胞因子，可影響多種重要生物通路，如胚胎發(fā)生、免疫、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增生和遷移、創(chuàng)傷修復(fù)，炎癥和纖維化等。研究顯示，在腎臟、肝臟、皮膚和心臟的纖維化中均可見(jiàn)Wnt-β-catenin信號(hào)通路的活化[20]。小鼠體內(nèi)的Wnt-1-可誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白1表現(xiàn)出促肺泡Ⅱ型細(xì)胞的增生，促進(jìn)肺臟和腎臟的EMT及介導(dǎo)TGF-β1驅(qū)動(dòng)的腎臟纖維化。可見(jiàn)，TGF-β1不僅有抗炎和促纖維化的雙重活性，還與肝、肺、腎以及心臟的纖維化進(jìn)展相關(guān)。

2.3TGF-β1相關(guān)信號(hào)通路阻斷TGF-β1誘導(dǎo)編碼膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ的基因表達(dá)，以及活化肌成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白，抑制TGF-β1的活性可能對(duì)治療纖維化有作用。抑制TGF-β1活性的方法很多，包括中和抗體、溶解受體、受體激酶拮抗藥物、反轉(zhuǎn)錄試劑和多種非特異性藥物。研究顯示，抑制SMAD3通路可降低TGF-β1水平以及減少間質(zhì)膠原蛋白沉積，對(duì)纖維化有一定的治療效應(yīng)[21]。吡非尼酮抑制TGF-β1誘導(dǎo)的人纖維母細(xì)胞的增殖和膠原合成，在臨床前的特發(fā)性肺纖維化[22]、肝纖維化、腎纖維化、肥厚性心肌病和放射誘導(dǎo)的纖維實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂兄委熜?yīng)，表現(xiàn)出很廣的抗纖維化活性。吡非尼酮是首個(gè)已經(jīng)在歐洲和日本獲許使用的抗纖維化靶向藥物[23]。

硼替佐米是經(jīng)美國(guó)注射用藥協(xié)會(huì)批準(zhǔn)使用的一種蛋白酶體抑制劑，可抑制體外TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，且對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠皮膚和肺臟纖維化具有保護(hù)作用。吉利德科學(xué)公司開(kāi)發(fā)了一種人源化單克隆抗體，該抗體以賴(lài)氨酸氧化酶2為作用靶點(diǎn)，可用于治療心臟纖維化、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和肝纖維化等[24]。同一藥物對(duì)多種器官纖維化起作用，提示各器官纖維化中的作用機(jī)制可能類(lèi)似。

3AngⅡ

AngⅡ通過(guò)直接刺激TGF-β1產(chǎn)生以及促發(fā)成纖維細(xì)胞增生和分化成肌成纖維細(xì)胞而發(fā)揮促纖維化作用。AngⅡ除對(duì)TGF-β1分泌和活化起作用外，還可直接增強(qiáng)TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如增加SMAD2水平和磷酸化SMAD3的核轉(zhuǎn)錄，從而進(jìn)一步促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞合成膠原、纖維連接蛋白和糖蛋白加重纖維化。

3.1AngⅡ和心臟纖維化Berk等[18]指出，活化的巨噬細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞可局部產(chǎn)生AngⅡ，上調(diào)TGF-β1的表達(dá)，促使血管周?chē)w維化和心臟的瘢痕形成，說(shuō)明AngⅡ在高血壓型心臟病所致心肌纖維化中起重要作用。Yamamoto等[25]用缺乏血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)小鼠研究ACE2缺乏與壓力負(fù)荷誘導(dǎo)心功能下降的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ACE2抑制體內(nèi)AngⅡ的活化，可抑制壓力過(guò)負(fù)荷所致的心臟肥大和充血性心力衰竭。用坎地沙坦干預(yù)缺乏ACE2小鼠，小鼠心臟肥大程度減輕，絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的活性受抑制，表明ACE2在抑制AngⅡ介導(dǎo)的壓力過(guò)負(fù)荷所致心肌肥大反應(yīng)中起重要作用。反之，干擾這種調(diào)節(jié)功能可加速心臟肥大和縮短肥大代償期到心力衰竭間的過(guò)度期。

3.2AngⅡ與腎纖維化ACE2是一種羧肽酶,可分解AngⅡ成Ang-(1-7)。在腎素-血管緊張系統(tǒng)中，ACE2能直接和間接產(chǎn)生Ang1-7，后者能舒張血管，降低血壓，抑制心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞的增殖。Bernardi等[26]報(bào)道，ACE2可抵消AngⅡ?qū)δI臟的影響，阻止腎小管損傷的進(jìn)一步發(fā)展，以ACE2為靶點(diǎn)可能為治療腎臟疾病的一種很有前景的方法。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACE2 缺乏可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，發(fā)生促炎和促纖維化改變，這與ACE2分解AngⅡ生成Ang-(1-7)， Ang-(1-7)直接調(diào)節(jié)腎臟心房鈉利尿肽基因和蛋白表達(dá)相關(guān)。Ye等[27]復(fù)制多發(fā)性硬化癥大鼠模型，觀察發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥組大鼠心、腎組織中ACE2 mRNA表達(dá)均顯著下調(diào)；血漿和心、腎組織中AngⅡ的水平均增加，進(jìn)一步證實(shí)了ACE2對(duì)心、腎器官的保護(hù)作用。在代謝綜合征中心、腎組織ACE2表達(dá)減少使其水解產(chǎn)生的Ang1-7減少，血漿和局部AngⅡ的水平升高，從而引起一系列生理學(xué)反應(yīng)致使心、腎等靶器官損害，提示代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展與腎素-血管緊張素系統(tǒng)中AngⅡ的代謝通路密切相關(guān)。

3.3AngⅡ與肺臟損傷及肝纖維化急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病率和病死率目前仍很高，然而對(duì)于急性呼吸窘迫綜合征/急性肺損傷尚無(wú)有效的治療方案。有研究證實(shí)[28]，腎素-血管緊張素系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)ACE生成AngⅡ?qū)е路螕p傷，ACE2是一種近期發(fā)現(xiàn)的ACE同系物，可負(fù)向調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)平衡ACE的損傷作用。Rey-Parra等[29]用ACE基因敲除雄性小鼠和野生型雄性小鼠，氣管內(nèi)注入博來(lái)霉素造肺纖維化模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，雄性ACE基因敲除雄性小鼠比野生型小鼠的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷量和肺功能下降更顯著，膠原沉積量及肺纖維化程度也更嚴(yán)重，表明ACE2基因缺失使博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺損傷更嚴(yán)重，ACE2可抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺損傷，ACE有保護(hù)博來(lái)霉素誘導(dǎo)纖維化的作用。研究證實(shí)，上調(diào)Ang-ACE/AngⅡ/AngⅡ Ⅰ型受體軸可加重肺纖維化，Meng等[30]研究證實(shí)上調(diào) ACE2/Ang-(1-7)/G蛋白偶聯(lián)受體軸能通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶/核因子κB信號(hào)通路可改善肺纖維化，這與Ang-(1-7)對(duì)促炎反應(yīng)的影響效應(yīng)密切相關(guān)。黃謙等[31]研究大鼠四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型研究ACE2的表達(dá)與致病性的相關(guān)性，結(jié)果顯示，四氯化碳處理后大鼠的ACE2 mRNA水平顯著上調(diào)，肝臟的ACE2基因表達(dá)與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平以及Ishak纖維化得分有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，證實(shí)ACE2基因表達(dá)與肝纖維化程度存在明顯的關(guān)系，從而可知ACE2在肝纖維化生成中起重要作用。

4小結(jié)

器官纖維化是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率和高病死率的疾病。目前對(duì)纖維化疾病的治療，以炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)為治療靶點(diǎn)，但是普遍效果不佳，很大程度上是因?yàn)槔w維化的具體機(jī)制尚不清楚。越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí)，EMT、TGF-β1和AngⅡ在各個(gè)器官纖維化中均起重要作用，表明各個(gè)器官纖維化發(fā)生機(jī)制存在很大的共性。結(jié)合各學(xué)科纖維化研究成果，必將有利于認(rèn)識(shí)并最終治愈纖維化疾病。

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Advances in Studies on the Mechanism of EMT,TGF-β1,AngⅡ and Organ FibrosisWANGBao-lan,ZHENGYu-long.(DepartmentofRespiratoryDiseases，theAffiliatedHuai′anSecondPeople′sHospitalofXuzhouMedicalCollege，Huai′an223002，China)

Abstract:Fibrosis is a pathological feature of most chronic inflammatory diseases,which affects nearly every tissue/organ in the body.It is defined by the accumulation of excess extracellular matrix components.If highly progressive,the fibrotic process eventually leads to organ malfunction or even death.There are many studies on organ fibrosis,but its exact mechanism is still unclear.In recent years,studies on the mechanism of organ fibrosis are more and more,especially on epithelial-mesenchymal-transition(EMT),transforming growth factor-β1(TGF-β1) and angiotensin Ⅱ(AngⅡ).Here is to make a review of the role of EMT,TGF-β1,AngⅡ in organ fibrosis,so as to comprehensively understand the pathogenesis of fibrosis.

Key words:Organ fibrosis； Epithelial-mesenchymal-transition; Transforming growth factor-β1; Angiotensin Ⅱ

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-04-28編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.015

中圖分類(lèi)號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)22-4072-03